心房颤动抗凝治疗中国专家共识

心房颤动抗凝治疗中国专家共识主要内容前言分类房颤的并发症房颤的抗凝治疗前言普通人群的发生率0.77%(30-85岁)男性多于女性房颤的发生与年龄相关40-50岁：0.5%＞80岁：7.5%致死致残主要原因：血栓栓塞性并发症-脑卒中房颤分类初发AF首次发现，不论其有无症状和能否自行复律。阵发性AF持续<7d，常<48h，多为自限性。持续性AF持续>7d，一般不能自行复律，药物复律的成功率较低，常需电复律。永久性AF复律失败或复律后24h内又复发的房颤；对于持续性房颤其持续>1年。心房颤动的并发症房颤与栓塞房颤与心衰房颤与心肌缺血房颤与心动过速性心肌病 房颤与栓塞卒中占80％，外周血栓栓塞占20％ 卒中：Framingham研究：年卒中率平均5%，50-59岁为1.5%,80-89岁为23.5%非瓣膜病房颤卒中率普通人群的2-7倍瓣膜病房颤卒中率普通人群的17倍,非瓣膜病房颤的5倍孤立性房颤：卒中率为1.3％， 外周栓塞：约70%外周栓塞在下肢血管，上肢占15％肾动脉加内脏血管占15％房颤与心衰心衰与房颤存在共同的危险因素，常同时存在，互相促进，互为因果。 随心功能恶化房颤的发生率增加，心功能4级患者半数存在房颤，住院的房颤患者中1/3存在心力衰竭房颤与心肌缺血 房颤合并冠心病的比例不高（0.6%），但房颤可使冠心病患者缺血加重 ACS患者中新发生房颤4.4-7.5%，且明显增加近期和远期死亡率 房颤与心动过速性心肌病多发生在心功能障碍和室率持续增快的患者具有可逆性抗凝治疗 房颤抗凝治疗：CHADS2评分 房颤转复抗凝：升级（＜48h肝素化）危险分层-CHADS2评分新拓展老新≥2分口服抗凝治疗抗凝药的选择CHADS2评分＜1分：ASA81-325mgCHADS2评分≥1分：ASA81-325mg或华法林CHADS2评分≥2分:华法林华法林通过减少凝血因子II、VII、IX与X的合成等环节发挥抗凝作用。只有所有依赖于维生素K的凝血因子全部被抑制后才能发挥充分的抗凝作用，因此华法林的最大疗效多于连续服药4-5天后达到，停药5-7天后其抗凝作用才完全消失。开始治疗给予1.5-3.0mg/d，使INR2.0-3.0INR值持续稳定，每4周监测1次INR即时检测技术（point-of-caretest,POCT）凝血过程内源性途径：12因子与带负电荷的异物表面接触后激活，12因子激活11因子，同时12因子还能激活前激肽释放酶为激肽释放酶，后者可反过来激活12因子，形成一个正反馈效应。11因子在有Ca+作用下可激活9因子，9因子在钙离子作用与8因子在活化的血小板膜磷脂表面结合成复合物，可进一步激活10因子外源性途径：当血管损坏时，组织细胞释放组织因子，与钙离子和7因子形成复合物，迅速激活10因子，同时还可激活9因子，使外源性途径与内源性途径相互联系，相互促进。激活的10因子与5因子形成凝血酶原酶复合物，进一步是凝血酶原激活为凝血酶，凝血酶又可使使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，最后纤维单位聚集就形成凝块，华法林禁忌围手术期或外伤明显肝肾功能损害中重度高血压（血压≥160/100mmHg）凝血功能障碍伴有出血倾向活动性消化性溃疡妊娠其他出血性疾病影响INR的因素INR增高或发生出血性并发症的处理HAS-BLED出血风险积分积分≥3分，提示出血高风险！须警惕，并定期复查积分0-2分，出血低风险 字母 临床特点 计分 H 高血压 1 A 肝、肾功能异常（各1分） 1或2 S 卒中史 1 B 出血史 1 L INR值波动 1 E 老年（如年龄＞65岁） 1 D 药物或嗜酒（各1分） 1或2 最高值9分积分≥3分时提示“高危”，出血高危患者无论接受华法林还是阿司匹林治疗，均应谨慎，并在开始抗栓治疗之后定期复查aHypertension’isdefinedassystolicbloodpressure.160mmHg.‘Abnormalkidneyfunction’isdefinedasthepresenceofchronicdialysisorrenaltransplantationorserumcreatinine≥200mmol/L.‘Abnormalliverfunction’isdefinedaschronichepaticdisease(e.g.cirrhosis)orbiochemicalevidenceofsignificanthepaticderangement(e.g.bilirubin胆红素.2xupperlimitofnormal,inassociationwith转氨酶aspartateaminotransferase/alanineaminotransferase/alkalinephosphatase.3xupperlimitnormal,etc.).‘Bleeding’referstopreviousbleedinghistoryand/orpredispositiontobleeding,e.g.bleedingdiathesis,anaemia,etc.‘LabileINRs’referstounstable/highINRsorpoortimeintherapeuticrange(e.g.,60%).Drugs/alcoholusereferstoconcomitantuseofdrugs,suchasantiplateletagents,non-steroidalanti-inflammatorydrugs,oralcoholabuse,etc.*研究中的新型抗凝剂TFPI(tifacogin)IdraparinuxRivaroxaban（利伐沙班）Apixaban（阿哌沙班）LY517717YM150DU-176bBetrixabanTAK42Dabigatran（达比加群酯）口服胃肠外DX-9065aOtamixabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII(thrombin)FibrinFibrinogenATAPC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)AdaptedfromWeitzJI.ThrombHaemost2007;5Suppl1:65-7.TTP889APC活化蛋白CAT抗凝血酶sTM可溶性血栓调节素TF组织因子TFPI组织因子途径抑制物**Source:TurpieStateoftheartpresentationEFORT-08(rivaroxaban,apixabananddabigatranhighlightedandalltheothersgreyedout)ReferenceWeitzJI,BatesSM.Newanticoagulants.JThrombHaemost2005;3:1843–1853AllofthedrugsintheabovefigurearetobefoundinWeitzandBates(2005)inFigure2,apartfrom:Apixaban–thiswascalledBMS-562247intheoriginalfigureBetrixabanandYM150–seeGrahamTurpie’sreviewpaper:TurpieAGG.Neworalanticoagulantsinatrialfibrillation.EurHeartJ2008;29:155–165Otamixaban–GuertinKR,ChoiYM.ThediscoveryoftheFactorXainhibitorotamixaban:fromleadidentificationtoclinicaldevelopment.CurrMedChem2007;14:2471–2481抗凝药种类 凝血酶间接抑制剂：肝素、低分子量肝素 凝血酶直接抑制剂：Dabigatran（达比加群酯）、比伐卢定 维生素K拮抗剂：华法林 X因子抑制剂：Rivaroxaban（利伐沙班）、Apixaban（阿哌沙班）凝血瀑布IXaVaII新抗凝药AdaptedwithpermissionfromWeitzJ,HirshJ.Chest2001;119:95S.口服前体药物，转化为达比加群起效强效、可逆性、直接凝血酶抑制剂(DTI)半衰期为14-17h,85%经由肾脏排泄生物利用度为6.5%起效迅速可预测的稳定的抗凝效果 较少发生药物相互作用，无药物食物相互作用 无需进行常规凝血监测 通过特异性阻断凝血酶（游离型或血栓结合型）活性发挥强效抗血栓疗效，凝血酶是血栓形成过程中的关键因素 2010ESC指南推荐： 当需要口服抗凝治疗时，达比加群可考虑作为华法林的替代治疗 2012中国共识： 在现阶段，新型口服抗凝剂主要适用于非瓣膜性房颤患者新型口服抗凝剂：达比加群酯Dabigatranetexilateisinclinicaldevelopmentandnotlicensedforclinicaluseinstrokepreventionforpatientswithatrialfibrillation达比加群酯与华法林的比较Dabigatranetexilateisinclinicaldevelopmentandnotlicensedforclinicaluseinstrokepreventionforpatientswithatrialfibrillation 达比加群酯 华法林 类型 直接凝血酶抑制剂 维生素K拮抗剂 起效 快(2小时内达峰) 较慢(达峰时间个体差异大) INR监测 不需要 需要，治疗窗窄(INR2-3) 药物-药物相互作用 很少 常见 药物-食物相互作用 无 常见 剂量调整 不需要 需要(遗传代谢变异性)达比加群酯与华法林的比较-RELY研究**RE-LY®:研究 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 EzekowitzMDetal.AmHeartJ2009;157:805–10;ConnollySJetal.NEnglJMed2009;361:1139–51 主要目的:证实达比加群非劣效于华法林 随访期至少为1年，最长为3年，中位随访期为2年AF，伴有1项高危因素无禁忌症*达比加群110mgBIDn=6000华法林1mg,3mg,5mg(INR2.0–3.0)n=6000达比加群150mgBIDn=6000*严重心脏瓣膜疾病，筛选之前14天内发生卒中，筛选之前6个月内发生严重卒中，出血风险增高，肌酐清除率<30mL/min，活动性肝病，妊娠；BID=每日两次;INR=国际标准化比率**达比加群150mg显著降低卒中或全身性栓塞发生率RR0.65(95%CI:0.52–0.81)1.541.111.71P<0.001(Sup)P<0.001(NI)RR0.90(95%CI:0.74–1.10)RRR35%ConnollySJetal.NEnglJMed2010;363:1875–6BID=每日两次;NI=非劣效性;RR=相对危险度;RRR=相对危险降幅;Sup=优效性**达比加群110和150mg显著降低总体出血事件14.7416.5618.37RR0.78(95%CI:0.73–0.83)P<0.001(Sup)RR0.91(95%CI:0.85–0.96)P=0.002(Sup)RRR22%RRR9%ConnollySJetal.NEnglJMed2010;363:1875–6BID=每日两次;RR=相对危险度;RRR=相对危险降幅;Sup=优效性*RELY研究提示： 在房颤患者中应用达比加群酯（150mgbidpo）的疗效优于华法林，其出血并发症发生率与华法林治疗组相似； 达比加群酯剂量为110mgbidpo时出血并发症有所减少，而其疗效与华法林治疗组相似。凝血瀑布IXaVaII新抗凝药AdaptedwithpermissionfromWeitzJ,HirshJ.Chest2001;119:95S.利伐沙班全球第一个直接Xa因子抑制剂商品名：拜瑞妥直接、特异性、Xa因子抑制剂半衰期：7-11小时消除:1/3肾脏排泄2/3经细胞色素P450途径代谢口服、每日一次、无需监测临床研究在全球纳入超过75,000例受试者利伐沙班XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原AdaptedfromWeitzetal,2005;2008G02-536w_script.ppt**2009年6月，拜耳中国与全球同步上市。拜瑞妥成为在国内上市的唯一的新型口服抗凝药物利伐沙班华法林主要疗效终点：卒中或非中枢神经系统性的栓塞目标INR-2.5(范围2.0-3.0)20mgo.dCrCl30-49ml/min：15mg房颤病人随机双盲/双模拟(n~14,000)每月监测危险因素 心衰 高血压病 年龄75岁 糖尿病或 既往卒中，短暂性脑缺血发作或系统性栓塞病史至少具有2*项风险因素CrCL,肌酐清除率INR,国际标准化比值*当有10％的入选病例达到了2个风险因素后，该项指标增加为3项研究设计G02-536w_script.ppt**对房颤患者卒中预防，利伐沙班：有效性利伐沙班疗效显著优于华法林，使卒中和非中枢神经系统全身栓塞事件的发生率降低21％安全性 出血事件和不良事件发生率与华法林相当 利伐沙班较华法林显著降低颅内出血和致死性出血的发生率结论在具有中、重度卒中风险的房颤患者中，利伐沙班已被证实可替代华法林研究结果AVERROEStrial不适合或不愿意服用华法林的卒中高危AF患者http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT004967692010ESC随机、双盲阿哌沙班5mgpobid阿司匹林81-324mgqd研究目的：比较Apixaban与阿司匹林预防房颤患者卒中的疗效与安全性主要终点：首次出现的缺血性卒中、出血性卒中或全身性栓塞/36月预计入选：5600例；研究启动：2007年9月；预计完成：2010年8月由于阿哌沙班明显优于阿司匹林，试验提前终止初步结果已于2010年8月30日在ESC年会上公布Bristol-MyersSquibb/PfizerAPhaseIIIStudyofApixabaninPatientsWithAFThepurposeofthisclinicalresearchstudyistolearnifapixabanismoreeffectivethanAcetylsalicylicAcid(ASA)inpreventingstrokesassociatedwithsubjectswhohaveatrialfibrillation.Thesafetyofthistreatmentwillalsobestudied.*ARISTOTLEtrial合并卒中高危因素的AF患者http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00412984随机、双盲阿哌沙班5mgpobid华法林目标INR2-3研究目的：比较Apixaban与华法林预防高危房颤卒中的疗效与安全性主要终点：明确的卒中或全身性栓塞预计入选：18183例研究启动：2006年12月；预计完成：2011年4月APhase3,Active(Warfarin)Controlled,Randomized,Double-Blind,ParallelArmStudytoEvaluateEfficacyandSafetyofApixabaninPreventingStrokeandSystemicEmbolisminSubjectsWithNonvalvularAtrialFibrillation* AVERROES研究证实：不能耐受或不适宜华法林的患者，阿哌沙班5mg，bid,减少脑卒中和体循环栓塞风险的效力优于阿司匹林81-325mg/d ARISTOTLE研究证实：阿哌沙班预防脑卒中和体循环栓塞疗效显著优于华法林阿哌沙班特殊人群的抗凝治疗围手术期抗凝治疗：若非急诊手术，术前5天左右停用华法林，使INR≤1.5；若INR>1.5，但患者需要及早手术，口服1-2mg维生素K1，使INR正常。对植入机械心脏瓣膜及存在其他血栓高危因素的房颤患者，停用华法林，使用低分子肝素及肝素过渡治疗。特殊人群的抗凝治疗稳定型心绞痛与外周动脉疾病：建议此类患者仅应用华法林治疗，最佳策略尚有待探讨。特殊人群的抗凝治疗急性冠状动脉综合症和/或经皮冠状动脉介入术不稳定型心绞痛与冠状动脉支架置入术后合并房颤：置入金属裸支架的房颤患者可短期（4周）进行三联抗栓治疗，随后应用华法林与一种抗血小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）治疗。12个月后若患者病情稳定，则参照稳定性冠心病患者的治疗原则仅使用华法林抗凝治疗。置入药物洗脱支架后需要进行更长时间的三联抗栓治疗（西罗莫司、依维莫司和他克莫司洗脱支架应治疗≥3个月，紫杉醇洗脱支架应治疗至少6个月），之后给予华法林加氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林（75-100mg/日）治疗，必要时可联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂。12个月后若病情稳定，可单独应用华法林抗凝治疗。特殊人群的抗凝治疗急性冠状动脉综合症和/或经皮冠状动脉介入术 非ST抬高心肌梗死伴有房颤且具有中至高度脑卒中风险，还需同时进行抗凝治疗。急性期患者可选用阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素或低分子肝素、或比伐卢定和/或糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，随后应用三联抗栓治疗（华法林、阿司匹林和氯吡格雷）至少3-6个月。 若患者出血风险较低而血栓栓塞风险较高，可应用华法林与氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林（75-100mg/日加胃粘膜保护剂）治疗12个月。 此后单独应用华法林长期治疗。特殊人群的抗凝治疗急性冠状动脉综合症和/或经皮冠状动脉介入术 急性ST段抬高心肌梗死需应用阿司匹林、氯吡格雷和肝素联合治疗。当患者具有高血栓负荷时，可临时给予比伐卢定或糖蛋白IIb/IIIa抑制剂。由于这种联合抗栓疗法可显著增加出血风险，在INR>2时不应常规使用糖蛋白IIb/IIIa抑制剂或比伐卢定。 此类患者的中长期抗栓治疗原则与非ST抬高心肌梗死相同。特殊人群的抗凝治疗急性缺血性卒中在卒中急性期进行抗凝治疗将会增加颅内出血或梗死后出血的风险，因此不推荐为发病2周以内的缺血性卒中患者进行抗栓治疗。发病2周以后若无禁忌证应开始抗栓治疗，其治疗原则与一般房颤患者相同。特殊人群的抗凝治疗心房扑动回顾性研究显示，心房扑动患者发生血栓栓塞并发症的风险与房颤患者相同，因此应遵循房颤患者的抗栓治疗原则对此类患者进行处理。特殊人群的抗凝治疗房颤复律房颤发作<48小时的患者可直接进行心脏复律，但须同时应用普通肝素预防血栓。在房颤持续时间>48小时或持续时间不明的患者中，拟行择期心脏复律前建议行经食道超声检查以了解是否存在左心房或心耳血栓。无条件进行经食道超声检查时应使用剂量调整的华法林（INR2.0-3.0）进行至少3周的抗栓治疗。复律后应继续进行约4周的抗凝治疗。房颤发生>48小时且伴血流动力学不稳定（心绞痛、心肌梗死、休克或肺水肿）时应立即进行心脏复律，且在复律前应用肝素治疗，复律后继续口服抗凝药物治疗。遵循指南，给每一个病人最好的保护！中国及其它国家房颤的发生率5.5%5.4%中国的房颤患者达8百万TheprevalenceofdiagnosedAFinChinesepopulationiscomparablewithratesfoundinotherprimarycarestudiesandemphasesthatthepreviouslyobservedsteadyriseintheprevalenceofdiagnosedAFiscontinuing.食物影响药效的因素　　　富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每100g干燥食物中维生素k的含量为，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、马铃薯0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg。内源性途径：12因子与带负电荷的异物表面接触后激活，12因子激活11因子，同时12因子还能激活前激肽释放酶为激肽释放酶，后者可反过来激活12因子，形成一个正反馈效应。11因子在有Ca+作用下可激活9因子，9因子在钙离子作用与8因子在活化的血小板膜磷脂表面结合成复合物，可进一步激活10因子外源性途径：当血管损坏时，组织细胞释放组织因子，与钙离子和7因子形成复合物，迅速激活10因子，同时还可激活9因子，使外源性途径与内源性途径相互联系，相互促进。激活的10因子与5因子形成凝血酶原酶复合物，进一步是凝血酶原激活为凝血酶，凝血酶又可使使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，最后纤维单位聚集就形成凝块，积分≥3分时提示“高危”，出血高危患者无论接受华法林还是阿司匹林治疗，均应谨慎，并在开始抗栓治疗之后定期复查aHypertension’isdefinedassystolicbloodpressure.160mmHg.‘Abnormalkidneyfunction’isdefinedasthepresenceofchronicdialysisorrenaltransplantationorserumcreatinine≥200mmol/L.‘Abnormalliverfunction’isdefinedaschronichepaticdisease(e.g.cirrhosis)orbiochemicalevidenceofsignificanthepaticderangement(e.g.bilirubin胆红素.2xupperlimitofnormal,inassociationwith转氨酶aspartateaminotransferase/alanineaminotransferase/alkalinephosphatase.3xupperlimitnormal,etc.).‘Bleeding’referstopreviousbleedinghistoryand/orpredispositiontobleeding,e.g.bleedingdiathesis,anaemia,etc.‘LabileINRs’referstounstable/highINRsorpoortimeintherapeuticrange(e.g.,60%).Drugs/alcoholusereferstoconcomitantuseofdrugs,suchasantiplateletagents,non-steroidalanti-inflammatorydrugs,oralcoholabuse,etc.***Source:TurpieStateoftheartpresentationEFORT-08(rivaroxaban,apixabananddabigatranhighlightedandalltheothersgreyedout)ReferenceWeitzJI,BatesSM.Newanticoagulants.JThrombHaemost2005;3:1843–1853AllofthedrugsintheabovefigurearetobefoundinWeitzandBates(2005)inFigure2,apartfrom:Apixaban–thiswascalledBMS-562247intheoriginalfigureBetrixabanandYM150–seeGrahamTurpie’sreviewpaper:TurpieAGG.Neworalanticoagulantsinatrialfibrillation.EurHeartJ2008;29:155–165Otamixaban–GuertinKR,ChoiYM.ThediscoveryoftheFactorXainhibitorotamixaban:fromleadidentificationtoclinicaldevelopment.CurrMedChem2007;14:2471–2481****G02-536w_script.ppt**G02-536w_script.ppt**Bristol-MyersSquibb/PfizerAPhaseIIIStudyofApixabaninPatientsWithAFThepurposeofthisclinicalresearchstudyistolearnifapixabanismoreeffectivethanAcetylsalicylicAcid(ASA)inpreventingstrokesassociatedwithsubjectswhohaveatrialfibrillation.Thesafetyofthistreatmentwillalsobestudied.*APhase3,Active(Warfarin)Controlled,Randomized,Double-Blind,ParallelArmStudytoEvaluateEfficacyandSafetyofApixabaninPreventingStrokeandSystemicEmbolisminSubjectsWithNonvalvularAtrialFibrillation*TheprevalenceofdiagnosedAFinChinesepopulationiscomparablewithratesfoundinotherprimarycarestudiesandemphasesthatthepreviouslyobservedsteadyriseintheprevalenceofdiagnosedAFiscontinuing.