非小细胞肺癌化疗进展

非小细胞肺癌化疗进展 非小细胞肺癌（ nSCLC）中仅有15％～20％的早期（Ⅰ、Ⅱ期）病人可经手术治疗，而占其中80％的晚期（Ⅲ、Ⅳ期）病人往往伴有胸外的播散、局限性晚期不能切除的肿瘤或术后局部复发与远处转移。这些晚期病人均为全身化疗的适应征，需要有效的化疗药物进行治疗。现将近10年来化学药物治疗 nSCLC的进展综述如下。一、传统的单一化学药物 　　从80年代初至90年代初，临床上治疗 nSCLC有效的药物只有铂类（顺铂和卡铂）、长春花属生物碱（长春碱、长春新碱和长春花碱酰胺）、鬼臼毒素（足叶乙甙）和烷化剂丝裂霉素（ mMC）及异环磷酰胺（ iFO）等［1］。其中有效率＞15％的药物有：顺铂、异环磷酰胺、丝裂霉素、长春碱、长春花碱酰胺。 二、传统的联合化疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 　　80年代初， gralla等首次报告顺铂（ pDD）加长春花碱酰胺（ vDS）的联合化疗方案，在其研究中选择381例进展期或转移的 nSCLC病人，获得了43％的客观有效率和10个月的中数存活期。 longeve等发表了欧洲癌症研究和治疗组的结果，使用顺铂和鬼臼乙叉甙（ vP-16）方案，采用多中心协作研究，治疗了84例进展期或转移的 nSCLC，取得了40％的客观缓解率和9个月的中数生存期。随后15年内，两种药物联合在临床上进行了广泛的应用，得出了以下3种结论。 　　随机临床试验证明，第3种或第4种药物加入铂类、植物碱类两种药物联合方案中，并未显示出 nSCLC的缓解率或生存期明显提高的结果［7］。 　　三、新药 90年代以来，出现了数种新的化疗药物，如紫杉醇、紫杉特尔、去甲长春花碱（ nVB）、吉西他滨（ gEM，一种脱氧胞苷类似物）、喜树碱类如依林特肯（ cPT-11）与拓扑特肯（ tPT）。上述药物在 nSCLC的治疗中已显示出引人注目的前景（表1）［8］。 　　（一）紫杉醇 　　紫杉醇的作用机制有别于其它抗微管药物，能特异地结合到小管的β位上，导致微管蛋白聚合成团块和成束并使其稳定，从而抑制微管网的正常重组。 　　　　紫杉醇与顺铂或卡铂联合应用引起了人们的极大兴趣。数个Ⅱ期试验评价了紫杉醇与卡铂联用在未曾治疗过的 nSCLC病人的作用。 paul［9］报告采用135mg／ m2紫杉醇24小时连续静脉滴注，接着给予卡铂300mg／ m2，治疗24例病人，5例部分缓解（21％），毒性反应轻微。 foxChase癌症中心［10］采用紫杉醇175mg／ m2～215mg／ m2，联用卡铂持续24小时滴注，同时给予 g-CSF，治疗16例患者，2例 cR，7例 pR，缓解率56％。 langer［11］报告了该中心采用以上药物剂量，治疗53例晚期 nSCLC病人（其中Ⅲ期3例，Ⅳ期50例），客观缓解率63％，中位存活期12．5个月。一项连续3小时滴注紫杉醇联合卡铂化疗、配合不同 g-CSF剂量支持治疗的研究，报告缓解率在33％～47％之间，平均41％，紫杉醇剂量为135mg／ m2和150mg／ m2时，缓解率为17％，剂量为170mg／ m2或大于此量时，缓解率为41％［20］。 　　eCOG首先将铂类与紫杉醇联合方案与 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 的顺铂＋ vP-16方案相比较。将Ⅲ b或Ⅳ期的 nSCLC病人随机分为3组， a组顺铂75mg／ m2＋ vP-16100mg／ m2，第1、2、3天； b组顺铂75mg／ m2＋紫杉醇250mg／ m2（连续24小时滴注）＋ g-CSF； c组顺铂75mg／ m2＋紫杉醇135mg／ m2（连续24小时滴注）。各组可评价病例近200例， vP-16缓解率（ a组）为13％， b组34％， c组29．6％； b、 c组较 a组的中位存活期也有明显提高（分别为10个月和7．7个月），1年存活率分别为38％与31％［12］。 一个多中心的研究评价了各种剂量的紫杉醇加卡铂方案，总的缓解率范围为27％～63％，平均48％，并由此提出了剂量-疗效的关系，紫杉醇剂量为135mg／ m2时，其缓解率为24％；剂量为175mg／ m2时，缓解率为42％；紫杉醇剂量为200mg／ m2～215mg／ m2时，其缓解率为63％。随着紫杉醇剂量的增加，其生存期也有提高，在绝大多数研究中，中数生存期超过52周［20，21］。目前，多个试验组观察紫杉醇、卡铂治疗早期 nSCLC疗效的研究，正在进行中。 　　（二）紫杉特尔 　　紫杉特尔（泰索帝）是一个半合成的新型抗癌药物，化学上属于紫杉类。其作用机制是促进微管蛋白聚合和阻止微管蛋白解聚，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。在5个研究组的265例病人中，其缓解率为18％～38％，平均25％［20］。一项研究报告缓解率为33％，1年生存率为45％。［20，21］。Ⅱ期临床研究在美国、加拿大、欧洲和日本进行，共有40个临床研究单位近1700例病人入组。例如在 eORTCECTG的多中心研究中， cerny等［13］采用紫杉特尔治疗了43例进展期 nSCLC病人，门诊给予紫杉特尔100mg／ m2，1小时静脉滴注，每3周1次。在37例可评价病例中，10例曾放疗过，18例为术后复发。1例 cR，7例 pR，16例 sD，缓解率达23％，缓解持续时间为36周，中位存活期为11个月。 lavelle等［14］报告了用紫杉特尔100mg／ m2，1小时内滴注，每3周1次，治疗初治 nSCLC病人，客观反应率大约为30％。结果表明，紫杉特尔在几种实体肿瘤中有较高的有效率，似乎是治疗晚期 nSCLC最有效的药物之一，一线治疗有效率为31％，顺铂耐药者为19％，初步的生存期资料结果令人鼓舞。 　　在晚期 nSCLC的治疗中，采用紫杉特尔与卡铂联合应用的Ⅱ期研究显示［20］，在一组255例病人中，其缓解率为35％，平均中位生存期为39周。以上结果与紫杉醇加卡铂方案治疗的结果基本相似。 eCOG提出了4种方案，正在随机研究比较紫杉特尔＋卡铂与紫杉醇＋卡铂、紫杉特尔＋卡铂和吉西他滨＋卡铂方案［20］。 紫杉特尔与紫杉醇不同，在紫杉特尔联合应用研究中未观察到剂量依赖效应，紫杉特尔1小时输注法为最佳。目前已进行了多个紫杉特尔与其它细胞毒药联合研究，初期的结果显示紫杉特尔可与这些药物安全联用。数个其它研究正在进行中，以确定肺癌、乳腺癌、卵巢癌和胃癌的新方案。 　　（三）去甲长春花碱 　　近几年， nVB在治疗 nSCLC方面报道也较多。为了比较 nVB治疗 nSCLC的疗效，分别在法国3个中心进行了 nVB的Ⅱ期临床使用。 johnson等［15］报告了使用剂量为 nVB每周30mg／ m2，治疗69例初治病人，23例获得 pR，客观有效率为33．3％。其中鳞癌有效率最高（34．7％），Ⅳ期病人的反应率为26．3％，中位缓解持续时间为34周。从而， nVB获得了单药治疗 nSCLC的最佳疗效。 leChevalier等［16］将单独应用 nVB与 dDP＋ nVB或 vDS＋ dDP方案治疗 nSCLC病人进行了比较，全部612例对 nVB＋ dDP联合应用化疗表现了显著的高反应率，并且观察到接受联合化疗的患者生存期延长，用 nVB＋ dDP方案病人中位生存期为40周，而用 vDS＋ dDP者中位生存期则为32周（ p＜0．04），且 nVB与 vDS二者相比，其神经毒性较轻。 　　联用 nVB和 dDP现已被 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 用于辅助和非辅助治疗［17］。尽管 nVB＋ dDP化疗后再放疗的初步资料还不能得出明确的结论，却显示较好的疗效。此外， nVB联合其它化疗药物的应用评价，包括与卡铂标准剂量的方案、在粒细胞集落刺激因子（ g-CSF）支持下增加 nVB剂量的方案、 nVB＋ dDP＋ iFO化疗方案辅助 g-CSF的使用，在Ⅱ期的临床研究中均获得了高反应率。 uSCNorris癌症中心和 sWOG比较紫杉醇、卡铂方案与去甲长春花碱、顺铂方案的Ⅲ期临床随机试验［21］目前正在进行中。 　　（四）吉西他滨 　　吉西他滨和顺铂联合是一个合理的、可较好耐受的联合化疗方案。剂量限制毒性主要有骨髓抑制，大约25％的病人发生4度中性粒细胞减少，约有2％～21％的患者发生4度血小板减少。中性粒细胞下降引起的发热少见，未发现因血小板减少而导致的出血。象顺铂为主的方案一样，恶心和呕吐常见。根据以上的资料为基础，目前 eliLilly等进行了一项吉西他滨联合顺铂与单独应用顺铂的随机试验，结果还未报告。 （五）拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂包括： cPT、羟基喜树碱（ hCPT）及半合成的 cPT衍生物 cPT-11。 cPT-11Ⅱ期研究，治疗肺癌和结直肠癌疗效较为明显。一组经 cPT-11治疗的72例 nSCLC病人，23例 pR，缓解率为31．9％［19］。有报道［22］采用 cPT-1130mg／ m2～70mg／ m2，第1、8、15天；顺铂80mg／ m2，第1天；每4周为1周期的方案治疗初治 nSCLC，26例病人中14例有效，缓解率为54％。进一步的大规模研究显示有效率为48％。有报道 cPT-11加卡铂的Ⅱ期研究，120例病人中，平均生存率为50％［21，22］。 　　　近年来，数种新的药物的应用似乎提高了治疗 nSCLC的疗效，使人们看到了希望。如紫杉醇、 nVB、紫杉特尔、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 cPT-11和 tPT、新的脱氧胞苷类似物吉西他滨，无论是单独应用还是与铂类联用，已显示出较好的疗效。目前，紫杉醇、卡铂和 gEM三药联合方案的Ⅰ、Ⅱ期试验，正在美国多个中心进行。