7细胞信号转导异常与疾病

nullnull第七章 细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病 cell signal transduction and disease细胞信号转导异常与疾病 cell signal transduction and disease第一节 细胞信号转导系统概述第一节 细胞信号转导系统概述细胞通讯（cell communication）：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。 细胞通讯主要有三种方式： 细胞间隙连接 膜表面分子接触通讯 化学通讯 null细胞间隙连接膜表面分子接触通讯化学通讯null信号转导（signal transduction）： 指受体或能接受信号的其他成分（离子通道和细胞粘附分子）与信号作用，影响细胞内信使的变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。 不同信号转导通路之间存在交互通话(cross talk)一、细胞信号转导的基本过程和机制一、细胞信号转导的基本过程和机制㈠信号的接受和转导 细胞信号： 物理信号（光、热、电流） 化学信号（内分泌激素、气味分子、细胞代谢产物、药物毒物）。 受体：核受体 膜受体null控制信号转导蛋白活性的方式： 1.通过配体调节 2.通过G蛋白调节 G蛋白分子开关 3.通过可逆磷酸化调节null㈡信号对靶蛋白的调节可逆性的磷酸化调节㈢膜受体介导的信号转导通路举例以GPCR介导的信号转导通路为例Gs 激活AC Gi 抑制AC Gq 激活PLCβ G12 激活小G 蛋白RhoGEF 而激活小G 蛋白调节靶蛋白的基因表达G蛋白活性的调节 G蛋白活性的调节 null靶蛋白 磷酸化磷酸化 CREB靶基因 转录CRE 腺苷酸环化酶信号转导通路+-null通过Gq蛋白，激活PLCβ靶基因 转录靶蛋白 磷酸化null4.G蛋白-其他磷脂酶途径 5.激活MAPK家族成员的信号通路 6.PI-3K-PKB通路 7.离子通道途径 二、细胞信号转导系统的调节二、细胞信号转导系统的调节主要介绍受体调节 1.受体数量的调节 向下调节：受体数量减少 向上调节：受体数量增多 机制：◆ 受体合成速度和/或分解速度变化 ◆ 膜受体介导的内吞与受体的再循环 ◆ 受体的位移或活性部位的暴露 配体与受体之间还存在异源性调节null2.受体亲和力调节 受体磷酸化与脱磷酸化null 脱敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能减退， 对特定配体的反应性减弱。  高敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能增强， 对特定配体的反应性增强。第二节 信号转导异常的原因和机制第二节 信号转导异常的原因和机制null㈠ 生物学因素 通过Toll样受体介导 在病原体感染和炎症反应中起重要作用 干扰细胞内信号转导通路 如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病一、信号转导异常的原因null果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白 TLR4(1998)，哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白跨膜受体 胞外部分：富含亮氨酸重复序列 胞内部分：与IL-1受体相似TLR (Toll-like Receptor)nullGs 201Arg核糖化霍乱 (Cholera)生物因素干扰细胞内信号转导通路举例㈡ 理化因素㈡ 理化因素体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点 机械刺激 电离辐射null㈢ 遗传因素染色体异常 信号转导蛋白基因突变信号转导蛋白数量改变 信号转导蛋白功能改变 失活性突变 如TSHR的失活性突变→TSH抵抗征 功能获得性突变 如TSHR的失活性突变 →甲亢 ㈣免疫学因素㈣免疫学因素受体抗体产生的原因和机制 自身免疫性疾病：体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。 ◇重症肌无力 ◇自身免疫性甲状腺病 抗受体抗体的产生机制尚不清楚 受体抗体null重症肌无力发病机制null表现(manifestations) 受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。null刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。 如Graves病 阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。 如桥本病 自身免疫性甲状腺病nullTSHnullEffect site of anti-TSH antibody on TSH receptornull弥漫性甲状腺肿 (Graves’disease)刺激性抗体模拟TSH 的作用 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长 女性>男性 甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼表现 (manifestations)null桥本病 (Hashimoto’s thyroditis)阻断性抗体与TSH受体结合 减弱或消除了TSH的作用 抑制甲状腺素分泌 甲状腺功能减退、黏液性水肿黏液性水肿(myxedema)二、信号转导异常的发生环节二、信号转导异常的发生环节配体、受体或受体后信号转导通路的任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致疾病。 尿崩症null中枢性尿崩症： ADH分泌减少肾性尿崩症： 肾小管对ADH反应性降低家族性肾性尿崩症null 因遗传性ADH 受体 (V2型)及受体后信号转导 异常引起的多尿。 家族性肾性尿崩 Familial nephrogenic diabetes insipidusnullADH 的信号转导 (signal transduction of ADH)ADHV2受体激活GsAC活性 cAMP  PKA激活 水通道蛋白移向胞膜水重吸收AQP2编码V2受体的基因突变使合成的ADH受体异常编码V2受体的基因突变使合成的ADH受体异常(2)发病机制 (mechanism)(3)表现 (manifestations) 性连锁隐性遗传 男性儿童发病 多尿，烦渴，多饮 血浆ADH水平无降低第三节 细胞信号转导异常与疾病第三节 细胞信号转导异常与疾病一、受体、信号转导障碍与疾病 受体数量减少 受体亲和力降低 受体阻断型抗体的作用 受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷 受体功能缺陷 受体后信号转导蛋白的缺陷 特定信号转导过程减弱或中断激素抵抗征㈠ 雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征㈠ 雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征原因和机制： AR减少和失活性突变AIS可分为：◇男性假两性畸形 ◇特发性无精症和少精症 ◇延髓脊髓性肌萎缩 ㈡胰岛素抵抗性糖尿病 ㈡胰岛素抵抗性糖尿病null(Non-Insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM) 非胰岛素依赖型糖尿病 糖尿病是由于胰岛素缺乏以及胰岛素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征。I型糖尿病 由于胰岛B细胞破坏，胰岛素绝对不足。I型糖尿病 由于胰岛B细胞破坏，胰岛素绝对不足。 II型糖尿病 由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细 胞对胰岛素反应性降低。胰岛素→受体TPK磷酸化→在IRS-1及IRS-2参与下→与Grb2和PI3K 结合→启动下游信号转导胰岛素→受体TPK磷酸化→在IRS-1及IRS-2参与下→与Grb2和PI3K 结合→启动下游信号转导胰岛素作用信号转导 (signal transduction of insulin)nullInsulin pathway(1)胰岛素受体异常(1)胰岛素受体异常 受体数量减少 受体与胰岛素的亲和力降 受体TPK活性降低机制 (mechanism)(insulin receptor disorder) (disorders of postreceptor signaltransduction) (disorders of postreceptor signaltransduction) IRS-1/2下调 编码PI3K的基因突变(2)受体后信号转导异常二、受体、信号转导过度激活与疾病二、受体、信号转导过度激活与疾病某些信号转导蛋白过度表达 某些信号转导蛋白组成型激活突变 刺激型抗受体抗体信号转导通 路过度激活如肢端肥大症和巨人症生长激素(GH)分泌的调节生长激素(GH)分泌的调节GH释放激素(regulation of growth hormone secretion)null编码Gs α的基因(GNAS1)突变机制 (mechanism)30％～40％垂体腺瘤null肢端肥大 身材高大表现 (manifestations) 三、多个环节的信号转导异常与疾病三、多个环节的信号转导异常与疾病 表达生长因子样物质 表达生长因子受体类 表达蛋白激酶类 表达信息传递分子类 表达核内蛋白类肿瘤 (Tumour) null抑制细胞增殖的信号转导过弱生长抑制因子受体减少、丧失 受体后信号转导通路异常细胞的生长负调控机制减弱或丧失nullSmad2 SARASmad2Smad2Smad4Smad4P300Fast2P300Smad4Smad2Fast2-P-P-PP15、P21Smad6,7细胞膜胞浆核膜ⅡⅠⅡⅠGS（TGF-β）2TGF-β途径（—）高血压左心肌肥厚高血压左心肌肥厚促增殖信号增多： 牵张刺激 激素信号：NE、AngII、ET-1 局部体液因子：TGF，FGF 参与的信号途径： 细胞内Na+、Ca2+等阳离子浓度增高 PKC激活 激活MAPK家族的信号通路 激活PI-3K通路 nullGPCR胞膜 Ca2+离子通道Ca2+↑IP3DAGGqPIPLCPKCBiologic responsesCA, AngⅡ等GRR基因表达增加，心肌和血管平滑肌增生细胞内 Ca2+库nullnull㈢炎症炎症细胞活化及炎症介质泛滥的机制示意图 null（四）其他疾病（四）其他疾病信号转导治疗 (signal transduction therapy) 以信号转导蛋白为靶分子对疾病进行防治信号转导治疗 (signal transduction therapy) 以信号转导蛋白为靶分子对疾病进行防治nullThanks