2006 Vol. 27 No. 5世·界·临·床·药·物
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绝经后骨质疏松症的药物预防与治疗指南
编者按:人体维持足够的钙和维生素D摄入,以降低骨质疏松症危险。目前,多种药物可以用于绝经后
骨质疏松症的治疗,但临床有不少问题尚待解决。特推荐Med Lett公布的有关诊断标准以及临床预防和治
疗
方案
气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载
。
鞠月迎 编译
骨
质疏松症的诊断通常依据骨密度(BMD)测定值,
一般以与年轻人平均值相差几个标准差(即T值)来
表
关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf
示。世界卫生组织(WHO)对女性正常骨密度的定义
为年轻成人平均值的1个标准差以内;而低于平均值2.5
个标准差(即T值≦-2.5)则定义为骨质疏松症。BMD降
低提示骨折危险性增加。
钙和维生素D
长期补钙能否降低骨质疏松症危险尚不明确。儿
童及青少年补钙可提高BMD。有资料显示,65岁以上
女性大剂量补钙(一日500~1200mg)联合维生素D(一日
700~800IU)治疗,可降低非椎骨骨折的发生率。一项
在60岁及以上患者中进行的meta分析显示,一日摄入
700IU以上维生素D3加或不加钙剂,可预防非椎骨骨折
的发生。
推荐
美国国家科学院医学研究所推荐,所有19~50岁成
年人,包括妊娠和哺乳期妇女,每日摄入1000mg钙;
所有50岁以上成人每日摄入1200mg钙。但单剂量不应
超过600mg元素钙。目前市场上有各种钙盐,其元素钙
含量各不相同。柠檬酸钙可与或不与食物同服,但碳酸
钙需与食物同服以增加吸收。
钙的吸收通常不完全,平均为10%~12%,同服
维生素D有利于充分吸收。推荐的维生素D最小日需要
量,50岁以下成人为200 IU;51~70岁者为400 IU;70
岁以上者为600 IU。但是,未接受足够日光照射者,可
[中国分类号] R339.34 [文献标识码] B [文章编号] 1672-9188(2006)05-262-04
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能每日需摄入维生素D 800~1000 mg。
不良反应
钙补充一般耐受良好,可能发生的不良反应有便
秘、肠胀气和排气过多。
雌激素
雌激素可能是目前应用最广的骨质疏松症预防用
药。建议子宫完整的妇女在服用雌激素时加用孕激素,
以减少罹患子宫内膜癌的危险。
疗效
一些妇女在绝经后可因雌激素缺乏,随之出现骨
吸收增加,导致快速骨丢失。在全球妇女健康倡议
(WHI)的一项随机安慰剂对照临床研究中,给予健康绝
经后妇女口服结合雌激素加甲羟孕酮(一日0.625mg/
2.5mg,商品名Prempro),平均随访5.6年。结果显
示,治疗组髋骨骨折发生率(52例/8506例,0.6%)低
于安慰剂组(71例/8102例,0.9%);治疗组椎骨骨折
发生率也低于安慰剂组(41例对60例)。这些差别具
有统计学显著性。子宫切除妇女单用雌激素的有关
研究,也可观察到类似结果。
低剂量雌激素贴剂Menostar,可有效增加BMD,
已获FDA批准用于骨质疏松症的预防。低剂量Prempro
制剂也已获FDA批准。这2种低剂量产品能否有效预防
骨折,还有待研究证实。
不良反应
WHI的雌激素加孕激素治疗研究,由于发现Prempro
可增加冠状动脉事件(心性猝死或心肌梗死)、中风、肺
栓塞和乳腺癌危险,在平均随访5.2年后提前终止。单
用雌激素研究显示,使用雌激素可增加中风危险,但心
血管或乳腺癌危险未见显著增加。长期应用雌激素也可
能增加卵巢癌危险。
长期应用低剂量或不同剂型雌激素的安全性尚不明
确。在一项为期2年纳入200例患者的临床研究中,低
剂量雌激素贴剂(雌二醇一日14μg)引起子宫内膜增生1
例。生产厂商推荐,每6~12个月加用孕激素2周。
雷洛昔芬
雷洛昔芬 (Ev is ta)为选择性雌激素受体调节剂
(SERM),对骨骼有雌激素样作用,而对子宫和乳腺有
抗雌激素作用。本品已获FDA批准用于骨质疏松症的预
防与治疗。在一项7705例绝经后骨质疏松症妇女参与
的为期3年的安慰剂对照临床研究中,雷洛昔芬治疗组
患者的腰椎和股骨颈BMD较安慰剂组高2.1%~2.7%。
在服用本品60和120mg者中,分别有6.6%和5.4%发生
新的椎骨骨折,而安慰剂组为10.1%。这些差别具有统
计学显著性。但是随访8年后,本品组发生非椎骨骨折
的危险与安慰剂组相同。
其他益处
有研究显示,绝经后骨质疏松症妇女服用雷洛昔芬
8年,浸润性乳腺癌的发生率明显降低。一项1035例有
冠状动脉疾病危险因素的绝经后妇女参与的安慰剂对照
临床研究显示,本品可降低血清低密度脂蛋白胆固醇
(LDL-C)水平,从而降低心血管事件危险性。
不良反应
雷洛昔芬可引起面部潮红和腿部痉挛。与雌激素
相同,本品可增加血栓栓塞的危险。一项为期8年的
安慰剂对照临床研究显示,本品组患者肺栓塞的危险
(0.62%)高于安慰剂组(0.16%)。在短期研究中,未显示
本品可增加子宫内膜增生和卵巢癌的危险。
双膦酸盐
本类非激素制剂通过与骨重建的活性部位结合来减少骨
吸收,抑制骨破坏。食物、钙剂、抗酸剂和其他含有二价阳
离子的药物,如铁剂,均可干扰口服双膦酸盐的吸收。
阿仑膦酸钠(alendronate, Fosamax)
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本品为口服双膦酸盐,最初获FDA批准的为每日用
制剂。现在阿仑膦酸钠每周1次用的制剂也已获准用于
预防和治疗骨质疏松症。每周1次用与每日用制剂的疗
效相当,患者更易耐受。最近,Fosamax加维生素D的
新剂型含70mg阿仑膦酸钠和2800 IU 维生素D3,每周
使用1次,可提供相当于每日400 IU 的维生素D。
在一项为期4年,有4000多例BMD降低的54~81岁
绝经后妇女参与的多中心安慰剂对照临床研究中,治疗
组在前2年每日服用阿仑膦酸钠5mg,后2年剂量改为每
日10mg。结果显示,各中心治疗组患者BMD均增高;
与安慰剂组312例次相比,治疗组症状性骨折的总例次
(272例次)显著降低。服用本品5年后停药,在随后的3年
里,患者椎骨骨质丢失仍然非常少。
在一项247例绝经后骨质疏松症妇女参与的研究
中,患者接受阿仑膦酸钠治疗最长达10年,结果显
示,在整个治疗期间,患者的椎骨BMD持续增加;在
10年中一直坚持服用本品的妇女,临床椎骨骨折的发
生率最低。
一项2000例BMD降低,且至少有一处椎骨骨折
的绝经后妇女参与的安慰剂对照研究显示,在36个月
中,每日服用阿仑膦酸钠组有139例出现新发症状性骨
折,而安慰剂组为183例;治疗组发生髋骨骨折11例,
安慰剂组为22例。这些差异均具有统计学显著性。
利塞膦酸钠(risedronate, Actonel)
利塞膦酸钠是第2个上市的口服双膦酸盐类药物,
用于预防和治疗绝经后妇女骨质疏松症,有每周1次和
每日使用的制剂,其在提高BMD方面疗效相当。最近
又开发了一种新的复合剂型(Actonel with Calcium),每
周使用1次,含利塞膦酸钠35mg和碳酸钙,每片含元素
钙500mg。
一项为期2年在BMD降低的绝经后妇女中进行的安
慰剂对照研究显示,接受一日5mg利塞膦酸钠的患者椎
骨BMD平均增加4.1%,股骨颈BMD平均增加1.3%,而
安慰剂组患者这2个部位的BMD或者无变化,或者有所
降低。一项在630例BMD非常低,但尚无椎骨骨折的绝
经后妇女中进行的分析发现,接受利塞膦酸钠一日5mg
达3年的患者,首次骨折的发生率为2.6%,而安慰剂组
为9.4%,差异具统计学显著性。
一项为期3年,在9000多例老年妇女中进行的安慰
剂对照研究显示,骨质疏松症患者服用利塞膦酸钠一日
2.5或5mg可使髋骨骨折发生率明显降低,从3.2%降至
1.9%;而无骨质疏松症者,髋骨骨折发生率无明显降
低(5.1%对4.2%)。绝经后骨质疏松症妇女,接受利塞
膦酸钠一日5mg达7年者,在整个治疗期间BMD持续增
加,骨转换指标持续降低。与安慰剂组相比,治疗组椎
骨骨折的危险显著降低。
一项为期3年,在约1000例BMD降低、至少有1处
椎骨骨折的绝经后妇女(平均69岁)中进行的安慰剂对照
研究显示,发生新的椎骨骨折者,每日服用利塞膦酸钠
组为61例(11%),而安慰剂组为93例(16%),差异具统
计学显著性。与安慰剂组相比,治疗组非椎骨骨折发生
率也显著降低。
伊班膦酸(ibandronic acid, Boniva)
伊班膦酸获准用于绝经后妇女骨质疏松症的预防
和治疗,推荐剂量为一日2.5mg或每月1次150mg。每
日服用伊班膦酸可降低骨质疏松症妇女椎骨骨折的发生
率,以及高危患者的非椎骨骨折发生率。每月1次口服
伊班膦酸似乎至少与每日服用剂型同样有效,且耐受性
更好。一种新的每2或3个月静脉使用1次的剂型也已向
FDA递交了申请。(编者按:每3月注射1次的新制剂现
已获美国和欧洲批准)
依替膦酸钠(etidronate, Didronel)
虽然尚未获FDA批准用于绝经后妇女骨质疏松症
的治疗,但有资料显示,依替膦酸钠可降低椎骨骨折发
生率,但不能降低非椎骨骨折的发生率。如持续使用,
其可抑制骨矿化。
静脉用唑来膦酸(zoledronic acid, Zometa)
唑来膦酸是一种静脉用双膦酸盐,用于恶性肿瘤
引起的高钙血症,目前尚未获FDA批准用于绝经后妇女
骨质疏松症的治疗,对于BMD降低的绝经后妇女,单
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剂使用唑来膦酸可增加椎骨和髋骨BMD,降低骨转化
指标达1年之久。其对于骨折的影响尚未明确。
不良反应
口服阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠或伊班膦酸可引起
胃灼热、食管刺激、食管炎、腹痛、腹泻和其他胃肠道
不良反应。为保证充分吸收,避免食管损伤,这些药
物需晨起空腹服用,保持直立姿势,用8盎司纯净水(非
矿泉水)送服。服药后30分钟(服伊班膦酸者为60分钟)
内,除纯净水外,患者不能吃任何食物或药物,而且不
能平躺。在临床上,患者即使严格执行这些提示,仍有
可能发生胃肠道不良反应。而依替膦酸钠则未见其他口
服双膦酸盐类药物引起的食管不良反应。
有报道,阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠均可引起严重
的骨、关节和(或)肌肉疼痛。也有引起眼部炎症的报
道。特别是在第1次使用伊班膦酸时,可出现发热、关
节痛和(或)肌痛等短暂的急性期反应。在静脉使用大剂
量双膦酸治疗恶性肿瘤时,可出现牙齿脱落、颌骨坏
死,也偶有口服阿仑膦酸钠引起类似不良反应的报道,
但非常少见。
对骨强度的长期影响
阿仑膦酸钠在骨内的半衰期(t1/2)长达10年。长期骨
矿化的增加到底能增加还是减弱骨强度,目前尚不清
楚。有报道,9例有非椎骨骨折的患者,服用阿仑膦酸
钠3~8年后,骨活检显示其骨形成严重受抑。
降钙素(calcitonin)
鲑降钙素是一种肽类激素,已获FDA批准用于骨
质疏松症的治疗,其通过抑制破骨细胞功能来减少骨
吸收。皮下或鼻内给药,还可有止痛作用。一项为期5
年在约1200例骨质疏松症女性患者中进行的安慰剂对
照研究显示,接受一日1次200 IU降钙素鼻内吸入的患
者新发椎骨骨折者为18%(51例/287例),安慰剂组为
26%(70例/270例),差异具统计学显著性。然而与安慰
剂组相比,接受更高剂量一日400 IU降钙素组的骨折发
生率(61例/278例,22%)并无显著降低。
不良反应
皮下注射降钙素一般不引起严重不良反应,但恶
心和面部潮红常见。鼻内吸入制剂可引起鼻炎,偶可引
起鼻衄。
甲状旁腺素(PTH)
与其他通过降低骨转换来治疗骨质疏松症的药
物不同,PTH通过刺激骨形成来增加BMD。大部分
合成代谢发生在用药后的最初6个月内。特立帕肽
(teriparatide,Forteo)为重组人PTH 1-34,已获FDA批
准用于有高度骨折危险的男性和绝经后妇女骨质疏松症
的治疗,疗程可达2年。另一种重组人PTH 1-84目前尚
在研究中。
一项为期21个月的前瞻性安慰剂对照研究,在
1637例至少有1处椎骨骨折的绝经后骨质疏松症妇女
(平均70岁)中进行,研究显示,与安慰剂组相比,接受
一日20或40μg特立帕肽注射的患者椎骨骨折(4%~5%
对14%)和非椎骨骨折(3%对6%)发生率均显著降低。特
立帕肽的不良反应有恶心、头痛、头晕和严重的肌痉
挛。尚有引起高钙血症的报道,为避免其发生,有医生
建议用药者限制元素钙的摄入(一日≤1000mg)。大鼠试
验发现,大剂量长期使用重组PTH可引起骨硬化和骨肉
瘤。但近3年的上市后评价,并未见临床上引起骨肉瘤
的报道。
联合治疗
阿仑膦酸钠与雌激素或雷洛昔芬联合治疗,可增
加其对BMD和骨转换生化指标的改善作用。这一联合
疗法是否能进一步降低骨折的危险尚有待研究证实。但
至少有一种假说认为,2种不同的抗骨吸收制剂联合治
疗,会过度抑制骨转换而增加骨折危险。
2项男性和女性患者均参与的随机研究,未能证明
(下转第269页)
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出本研究。两组患者的肝肾功能也均未见明显改变。
讨论
CAP的常规治疗方法是连续静脉滴注抗生素,直至
体温恢复正常、全身症状明显改善、呼吸道症状部分改
善后3~5天,总疗程往往需7~10天。虽然疗效好,但需
较长时间静脉滴注,住院时间长,费用高,且易发生院
内感染及局部感染等。1987年提出了抗生素序贯疗法
(SAT)的概念[2],近年来的文献表明,CAP的序贯治疗不
影响疾病的预后,同时能明显地减少医疗费用[1,3~5]。头
孢克洛为第二代头孢菌素,对副流感嗜血杆菌、流感嗜
血杆菌、肺炎克雷白杆菌和肺炎链球菌的敏感性和细菌
学疗效几乎等同于头孢曲松钠;资料显示[6]:头孢类抗
生素的杀菌作用主要与体内药物浓度维持在MIC以上时
间的长短有关,时间越长,杀菌效果越好。头孢克洛缓
释胶囊体内有效血药浓度的维持时间较长[7],符合CAP
序贯疗法第二阶段的选药原则[8]。笔者采用头孢曲松钠
/头孢克洛缓释胶囊序贯治疗CAP 79例,与头孢曲松持
续静脉滴注疗法相比较,结果两组临床总有效率及细菌
清除率均无显著性差异。说明头孢曲松钠/头孢克洛缓释
胶囊序贯疗法治疗社区获得性肺炎是一种疗效确切、安
全的方法,值得临床进一步推广使用。
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(6):2~4
[收稿日期:2006-03-23]
fffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffff
(上接第265页)
PTH加一种双膦酸盐可增加疗效。然而,119例患者接
受PTH治疗1年后,一组转为阿仑膦酸钠治疗1年,另
一组转为安慰剂治疗。结果显示,与安慰剂组相比,阿
仑膦酸钠组患者BMD增加。在另一项研究中,126例患
者持续使用阿仑膦酸钠,其中一组加用特立帕肽每日1
次注射15个月,或特立帕肽连用3个月,停3个月。与
单用阿仑膦酸钠组相比,加用特立帕肽组患者BMD增
加。这2种药物联合治疗,虽然增加BMD的效果不如单
用PTH,但联合治疗其降低骨折危险性的作用有可能叠
加,不过这一结论尚有待证实。
结论
为降低骨质疏松症危险,任何年龄和性别的患者
均应维持足够的钙和维生素D摄入。雌激素对预防女
性患者的骨折有效,但与孕激素长期联合治疗,可增
加患心血管疾病和癌症的危险。选择性雌激素受体调
节剂雷洛昔芬,可有效预防椎骨骨折,明显降低乳腺
癌危险,但与雌激素相同,有引起血栓栓塞的危险。
口服双膦酸盐类药物可有效预防绝经后骨质疏松
症妇女发生椎骨(阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和伊班膦酸)
和非椎骨骨折(阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠),而且均相对
较安全;每周或每月1次使用与每日使用的制剂疗效相
当。静脉用双膦酸盐类药物,如伊班膦酸或唑来膦酸,
即使间隔1年使用1次,仍是有效的选择。每日注射特
立帕肽,可明显增加BMD,减少骨折发生率。某种双
膦酸盐类药物和PTH联用,或先后顺序使用,对骨折的
作用尚有待进一步研究。
[编译自:Medical Letter, 2006, 4(42):7-9]
[收稿日期:2006-03-10]
269
论 著