糖尿病并发症研究进展

糖尿病并发症研究进展 ! 病理学研究肾小球系膜的变化是 !"发病机制研究的重点，最近研究表明肾小球内皮细胞或足突状细胞的破坏可能是 !"进展的重要因素。#$%&’等研究提示足突细胞缺失是 !"进展的早期变化。()’’%*)$等检测发现，+,!小鼠肾肥大期的磷脂酰肌醇-（./-）激酶、蛋白激酶 #（.0#）和 1$23,435型丝裂原活化蛋白（67.）激酶活性增强，从而刺激蛋白质合成，与肾肥大有关。 " 临床研究在临床工作中，常见到 897,: 与血清蛋白糖基化指标 ———果糖胺等血糖控制指标结果不一致（不平行相关...

! 病理学研究肾小球系膜的变化是 !"发病机制研究的重点，最近研究表明肾小球内皮细胞或足突状细胞的破坏可能是 !"进展的重要因素。#$%&’等研究提示足突细胞缺失是 !"进展的早期变化。()’’%*)$等检测发现，+,!小鼠肾肥大期的磷脂酰肌醇-（./-）激酶、蛋白激酶 #（.0#）和 1$23,435型丝裂原活化蛋白（67.）激酶活性增强，从而刺激蛋白质合成，与肾肥大有关。 " 临床研究在临床工作中，常见到 897,: 与血清蛋白糖基化指标 ———果糖胺等血糖控制指标结果不一致（不平行相关），对此，美国罗伯特·可恩分别测定 ,;<例糖尿病患者 897,:和果糖胺，并计算同一患者中两者的差值，命名为“糖基化差”，单位同于 897,:，其数值分布范围较大（ = -> 5? @ A B> B?，平均 <><-? C <>,,?）。结果提示“糖基化差”不依赖于血红蛋白和血清蛋白的非酶糖基化转换率，有较好的稳定性和重复性。而与 897,:或果糖胺相比，“糖基化差”与 !"相关性更明显，可作为反映 !"进展的简便实用的临床评估指标。另外，晚昼血压比值（"4! #.）增高与肾小球滤过率增加、肾内 7’D!反应性相关，血管紧张素转换酶抑制剂（7E1/）利于改善 "4! #.比值、降低肾小球滤过率。早期无并发症糖尿病患者 "4! #.比值升高预示肾小球高滤过和 F7G反应性增强，!"危险性增加。糖尿病慢性控制和并发症试验（!EE+）研究证明，胰岛素强化治疗虽对高血压和肾小球滤过率无影响，但明显延迟肾病发病和延缓病程进展。继 !EE+之后的糖尿病并发症干预治疗流行病学跟踪研究（1!/E）显示，强化组与常规组相比 897,:降低 ,> H?，微量白蛋白尿减少 -H?，强化组进展为早期肾病比例 I>5?，常规组为 ,5> J?。!EE+显示，强化胰岛素治疗使临床白蛋白尿发生率降低 B;?；1!/E结果进一步表明，强化组仅 <> ;?发展成临床白蛋白尿期，而常规组为 B>I?，校正后强化治疗可使临床期肾病危险性减少 KJ?。1!/E终点，强化组与常规组相比高血压病发率、肌酐清除率、需透析或移植率均无显著性差异。糖尿病患者强化胰岛素治疗对减少尿白蛋白、延缓 !"进展有持续益处。越来越多的研究提示糖尿病两大主要并发症———动脉粥样硬化和 !"存在共同的病理基础，氧化低密度脂蛋白（LM3 N!N）在其发病机制中起了重要作用，N!N免疫复合物（N!N3 /E）刺激单核巨噬细胞向泡沫细胞转化，而后者是动脉粥样硬化和肾小球动脉硬化的关键。!&’%)O等观察结果显示 LMN!N 抗体与尿白蛋白排泄率（P71F）无相关性，而 N!N与抗体形成高亲和力复合物可能加速了 !"的病理进程。（收稿日期：5<<, = 5 文献标识码：7 文章编号：,<<- = BI-B（5<<5）<, = < 内容作一简述。 # 血脂异常 7QO)$等对英国前瞻性糖尿病研究（P0.!G）的数据进行分析发现，在 5型糖尿病（+5!6）患者，结合总胆固醇（+E）与高密度脂蛋白3胆固醇（8!N3:）预测心肌梗塞效果更好，但没有明显的切点。因此，在进行降脂治疗减小心肌梗塞的发病风险时，应全面考虑风险因素，而不应只考虑血脂检测结果。长期处于高脂肪酸条件下，可减少胰岛 #细胞数量，这与激活 :&RS&R)参与启动（:&RS&R)3,）和执行（:&RS&R)3-）凋亡有关，可能导致 #细胞耗竭从而造成 !6。7TL$U&RT&T%’可通过增加 !潍坊医学院作者简介：李利（,HJ5 =），女，内蒙古人，在读硕士。研究方向：肥胖与 5型糖尿病的分子遗传学研究。脂蛋白脂酶（N.N）活性改善 !6血脂异常，且 7TL$U&RT&T%’ 能够比 G%VU&RT&T%’更有效地降低低密度脂蛋白3胆固醇（N!N3:）和甘油三酯（+W）。吡格列酮通过刺激过氧化物酶体增殖物激活受体3"（..7F3"）而增加 N.N生成，可部分解释用噻唑烷二酮类药物治疗使脂肪组织增加的现象。格列吡嗪和二甲双胍可降低 +5!6患者的脂蛋白（#）抗原［NS（#）］这可能是血糖改善的结果，也不排除二者对 NS（#）代谢的直接作用。 $ %&大血管并发症荷兰的 !%&V&’T等研究显示，在新近发病且无并发症的 +5!6患者，即已存在心肌舒张功能异常及心肌代谢改变，其对预后及治疗的影响需进一步阐明。即使在控制较好的 +5!6患者，急性高血糖和中度高胰岛素血症（与餐后状态相似）也可能通过活化血小板而增加血管闭塞的危险；但另有体外实验显示，在人主动脉平滑肌和人颈动脉内皮细胞中，胰岛素［而非胰岛素样生长因子（/WX）3,］能够［通过磷脂酰肌醇 -激酶（./-0）依赖途径）产生抗动脉硬化作用，推测血 5B 国外医学内分泌学分册 5<<5年 ,月第 55卷第 ,期管缺乏胰岛素信号途径可能是胰岛素抵抗引起心血管疾病的分子机制。转录激活因子 !（"#$!）是血管内皮细胞受动脉硬化刺激后的早期反应基因，在动脉硬化相关的内皮细胞死亡中可能发挥重要作用。对 %&大鼠的研究表明，高血糖诱导内脏脂肪血浆纤溶酶原激活物抑制物’(（)"*’(）基因的表达增加，因而腹部肥胖与 #+&,的动脉血栓形成可能有关。蛋白激酶 -（).-）!+刺激平滑肌细胞（%,-）生长，抑制 %,-的细胞外基质生成，因而可能导致脆弱斑块形成，这也许是 &,患者急性冠状动脉综合征发病的原因之一。高血糖通过激活核转录因子’"/（0$’"/）促进中性粒细胞粘附于内皮细胞，还可使转化生长因子’!（#1$’!）介导的基因’2! （!34’2!）在内皮细胞过表达，而!34’2! 可能通过促进细胞粘附而在 &,血管病变中发挥重要作用。 &,颈动脉硬化的特征为中、内膜厚度增加；腔径下降；同心性损伤多于偏心性损伤。这些特点与硬化动脉的代偿性舒张功能受损一致。在 #+&,患者，对无症状的冠状动脉疾病行非侵入性的诊断中，潘生丁负荷超声心动图较运动负荷试验更为有效且简单易行，还能够对这类患者的危险度进行分级。在 &,患者，降糖药物如吡格列酮和格列吡嗪可直接作用于内皮细胞，抑制高胰岛素血症介导的中性粒细胞粘附和细胞间粘附分子（*-",）’(表达，且与一氧化氮（05）生成无关，这对于冠状动脉事件可能具有保护作用。醛糖还原酶抑制剂和他汀类药物都可直接作用于内皮细胞，刺激 05 生成，从而抑制高血糖介导的粘附分子表达和中性粒细胞粘附。在伴有急性冠状动脉综合征的 &,患者，应用他汀类降脂药可降低心肌梗塞和死亡的危险性。吉非罗齐对平滑肌细胞迁移无影响，但可抑制其增殖和合成蛋白多糖，使脂质结合和固定减少，可能具有抗动脉硬化的作用。 ! "#视网膜病变（"$）没有 &6的 #(&,和 #+&,患者，在 + 7和 8 7后进展为危及视力的眼病（%#9&）的比例分别为 (:和 8:，因此，&6 筛查间期可以为 + ; 8 7。视网膜 <7=>7=?’! 活化可能与 &, 视网膜内皮细胞和周细胞凋亡有关，抗氧化治疗可抑制 &, 介导的 <7=>7=?’!活化，因而可能通过减少视网膜微血管细胞死亡而防止 &6的发生、发展。在胰岛素生长因子（*1$）’( 促进牛视网膜内皮细胞葡萄糖转运过程中，丝裂原活化蛋白激酶（,").）、)*!.、).- 都是必须的，但是在 *1$’( 刺激的 ,").活化中，).- 活化并不是必须的，提示 )*!.@).- 和 ,").通过各自独立的途径活化 *1$’(受体下游。在脂肪酸存在的情况下，高血糖通过减少糖和脂肪酸的氧化及升高神经酰胺水平促进视网膜周细胞凋亡，并且脂肪酸代谢和周细胞凋亡都可被活化腺苷酸激酶（",).）抑制。与对照组相比，合并增殖性视网膜病变（)&6）的 &,患者，玻璃体内游离 *1$’(相对较低，且在生理条件下，游离 *1$’( 具有重要作用，这与 *1$’( 促进 &6 进展的观点不一致。在 &6 中， ).-!((激活的糖基化酶———!’(，A’半乳糖基转移酶的磷酸化（活化）使白细胞’内皮细胞粘附、毛细血管阻塞增加，是一种新的调节机制。微动脉瘤计数是评价 &6进展的简单、敏感的方法，应用此法对 B.)&%的研究结果进行评估表明，严格控制血压可延缓 &6的发生和进展。在 &,大鼠视网膜，即使存在持续高血糖和体重减轻，应用 &9%（(’!）*1$’(治疗也可以防止 *1$’(、*1$’(受体 *和血管内皮生长因子（C91$）免疫活性升高。在 &,视网膜微血管病变，钠氢交换子（0D9’(）可能参与一些引起功能改变的肽类的调节，0D9’(阻滞剂可能是一种新的辅助治疗用药。选择性的腺苷受体（"+/"EF6）拮抗剂可抑制腺苷类似物（09-"）刺激的增殖、细胞外信号相关激酶（96.）活化、迁移和毛细血管形成，可能是阻断视网膜血管生成的新途径，从而为与新生血管相关的疾病如 &6和早发的 &6的治疗提供一种新方法。 % "#神经病变日本 *GF等研究表明，在体外实验中，外周胰岛素抵抗因素肿瘤坏死因子（#0$）’#和游离脂肪酸（$$"）可直接抑制感觉神经合成@释放伤害感觉的神经肽，提示 #0$#和 $$"可能对神经系统具有直接的细胞毒性作用，可能是 &,外周神经病变的病因之一。在神经退行性病变中，兴奋毒素作用近来认为是诱导程序化死亡（)-&）的机制之一，在雪旺氏细胞中抑制 0’乙酰’#酸性二肽酶（0""H"&酶），通过特异性促代谢谷氨酸受体（I1JK6）上调 0’乙酰’天冬氨酰’谷氨酸（0""1），可缓解（减轻）背根神经节（&61）神经元的 )-&。美国 13JJ?=>3?等研究显示，伴有痛性神经病变和心血管自主神经病变的 #+&,患者的总抗氧化参数（#6")）（血浆氧化应激缓冲能力指数）降低，提示其抗氧化防护能力受损。对链脲佐菌素诱导 &,大鼠的研究显示，每种抗氧化治疗均可显著改善 &,诱导的神经内膜血流（9/$）、乙酰胆碱介导的血管舒张及运动神经的传导速度（,0-C），也可降低小动脉过氧化物的生成，但未改变山梨醇水平升高的状况。提示 &,诱导的血管性过氧化物生成是 &,血管神经并发症的部分原因。对 + (LM例 &,患者的研究显示，使用 6%#$（6NE?J’%?3OO?P 音叉）或 0#（0?KPFG2?=3FI?G?P）试验检测出震动感觉阈（C)#）异常的比例相当，提示在临床上使用 6%#$检测 C)#是方便、价廉且可靠的方法，可应用于 &,足部溃疡风险患者的早期筛查。对进入意大利 9B65&*"/)-% 研究的 ( Q!8 例 #(&, 患者研究证实，%?II?R=’S?3R=G?3R 单纤维丝（%?II?R=’S?3R’ =G?3R ,$）是可以广泛用于筛查 &,神经病变的一次性、价廉的工具。((个临床中心研究显示，&,多神经病变的患者最可靠的神经传导速度测试（诊断的敏感性及可重复性）是腓神经和胫神经。 8’羟色胺 +（8’D#+）拮抗剂 "#(T(8，可纠正实验性 &,大鼠的神经血流和运动、感觉传导速度缺陷。在 &,大鼠，新的羟甲戊二酰单酰辅酶 "（D,1’-F"）还原酶抑制剂，6F=KU’ 7=G7G3R，具有广泛的改善神经血管功能的作用，可增加感觉、运动神经传导速度，改善神经介导的血管舒张障碍，且可能不依赖于其降低血脂作用。英国 -FGG?P研究显示，羟自由基 !8国外医学内分泌学分册 +TT+年 (月第 ++卷第 (期清除剂二甲基硫脲（!"#$）效果显著优于亲脂性自由基清除剂 %&’(或亲水性自由基清除剂 %&’)，提示了羟自由基在实验性 !"大鼠神经血管功能缺陷发生中的重要性，开发有效的羟自由基清除剂可能是 !"神经病变和血管病变的潜在治疗途径。临床研究表明，对于 !"神经病变患者，应用 *+,-./ 0.1&2 344 5-67可减缓疼痛，减少疼痛对睡眠的影响，且安全有效。 ! "#肾病（"$）详见《糖尿病肾病研究进展》一文。 % "#足&"#下肢病变 8 .的跟踪研究表明，足部溃疡的预测因素是体重、体重指数、糖化血红蛋白 9:;、足部溃疡史、自主神经功能异常、压力感受阈、震动感受阈、运动神经传导速度和温度感受阈，截肢的预测因素是足部溃疡史、压力感受阈、震动感受阈和运动神经传导速度以及单独具有温度感受阈的改变。因此，大、小神经纤维功能检测都是足部溃疡和截肢的有效预测因子。足部压力增高可以预测 !"神经性的足部溃疡，由足底厚度预测足底压力，敏感性为 <3= > ?3=，特异性为 @A= > BC=。普遍认为爪形足是足内部肌肉萎缩所造成的，而运用磁共振成像技术研究表明，足内肌肉萎缩与外周神经病变高度一致，但和爪形足无明显相关，认为可能有其他的机制造成这种畸形。另有研究显示，运动神经病变与足部畸形的严重程度强烈相关，但与足部溃疡史无明显相关，肌肉强度（萎缩）和足部畸形无明显相关，说明去神经状态是 !"患者足部畸形的内在原因。足底压力增高的糖尿病足高危患者，足部注射液体硅可减轻足部压力。应用一种自体血小板凝胶（包括血小板膜、活化的因子和纤维基质结构）治疗难治性糖尿病足底表面损伤，可明显缩小伤口面积，提高治愈率。一项多中心、随机对照的临床研究表明，在糖尿病足部溃疡治疗中，以透明质酸为基础的皮肤和表皮自体移植效果较好。 ’ 低血糖在 !"大鼠，肾上腺素对于反复发生的低血糖的反向调节能力下降是由交感神经/肾上腺髓质系统改变引起的，而与下丘脑/垂体/肾上腺轴无关。与清醒时相比，睡眠时发生低血糖反向调节的血糖阈值降低，这可能增加 !"患者睡眠时发生严重低血糖的危险。小剂量的乙醇可通过减少葡萄糖生成，延迟儿茶酚胺反应，降低释放儿茶酚胺的血糖阈值，选择性地延缓 #A!"患者从低血糖状态恢复，说明非中毒剂量的乙醇对于 #A!"患者可能有独特的代谢影响，从而引起严重的低血糖。与可溶性人胰岛素相比，在应用胰岛素强化治疗的 #:!"患者，快速作用的胰岛素类似物可使严重夜间低血糖发生风险下降 A8日在美国宾夕法尼亚州首府费城召开了美国糖尿病协会第 8:届年会，围绕瘦素及瘦素抵抗进行了一系列的讨论。 ( 关于瘦素合成与分泌的新发现瘦素也称 G0蛋白，是由 G0基因（位于人染色体

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