碘化钾蜡质骨架缓释片的包衣工艺优化及稳定性考察

Central South Pharmacy．January 2010，Vo1．8 No．1 中南药学 2010年 1月第 8卷第 1期 碘化钾蜡质骨架缓释片的包衣工艺优化及稳定性考察 方平飞 ，吴治均 ，赵绪元 ，李焕德 ，刘艺平 (1．中南大学湘雅二医院，长沙 410011；2．中南大学药学院， 长沙 410011) 摘要：目的 优化碘化钾蜡质骨架缓释片的包衣工艺并考察其稳定性。方法 采用正交设计优化包衣工艺，以片剂 外观性状、释放度、吸湿增重和含量为评价指标 ，采用多指标正交试验综合评分法评价正交试验结果，并用加速试 验考察包衣后片剂的稳定性。结果 正交试验优化的最佳 包衣工艺条件为：遮光剂加入量为 4 、包衣增重比例 6 。通过优化包衣工艺包衣的碘化钾缓释片对光、湿和热稳定。结论 包薄膜遮光衣能有效的解决碘化钾蜡质骨 架型缓释片光 、湿、热不稳定性问题 。 关键词：碘化钾 ；缓释片；稳定性；薄膜衣 中图分类号：R944．9，R927．2 文献标识码 ：A 文章编号：1672—2981(2010)01—0024—04 Optimization of coating technique for potassium iodine wax matrix sustained—release tablets and its stability FANG Ping—fei ，WU Zhi—jun。，ZHAO Xu—yuan ，Id Huan de ，LIU Yi—ping (1． Second Xiangya Hospital， Central South University，Changsha 410011；2．School of Pharmaceutical Sciences，Central South University， Changsha 410011) Abstract：0bjective To optimize the coating process for potassium iodine wax matrix sustained—release tablets and its stability． Methods The optimization of coating WaS performed by orthogonal design and multi index composi— tive score method．The appearance，release，moisture absorption rate and content of tablets were the index of eval— uation． Acceleration test was used to study the stability of the film coated tablets． Results The optimized coating conditions were 4 of opaquer content， and 6 of coating weight ratio． The potassium iodine wax matrix SUS— tained—release tablets by coating film were stable under light，heat and wet condition．Conclusion Coating film with opaquer can effectively improve the instability of potassium iodine wax matrix sustained—release tablets under light， wet and heat condition． Key words：potassium iodine；sustained release tablet；stability；film coated 碘化钾在临床上主要用做补碘剂，祛痰药，防治单纯性 甲状腺肿，甲状腺危象及甲亢的术前准备。近年来，有研究 认为碘化钾有驱除体内蓄积铅的作用 ，可治疗慢性铅中毒 导致的铅性。肾病，成人 日剂量在 0．5～1 g时有明显的驱铅 效果[2]。目前，临床上应用的碘化钾剂型主要有普通片剂和 溶液剂。溶液剂不便携带，普通片剂由于药物溶出快，黏膜 刺激性大，且需频繁给药，因此研制碘化钾缓释片有重要临 床意义。碘化钾是极易溶于水的无机盐，具有引湿性，在空 气中易氧化，有光敏性及湿不稳定性 。本课题组成员筛选蜡 质骨架材料单硬脂酸甘油酯，利用其化学性质相对惰性的特 点，采用熔融法制备碘化钾缓释片，有效地解决了碘化钾对 湿、热不稳定而不能采用湿法制粒的工艺问题，并制备出在 8 h内稳定释药的碘化钾缓释片，其工艺研究及质量控制方 法将另文发表。该工艺生产所得碘化钾缓释片经初步稳定性 试验，发现其外观、释药特性、含量等方面均有所改变。为 此，本文采用包薄膜遮光衣方法，经正交实验优化包衣工 艺，制得其薄膜包衣片，并采用加速试验考察其稳定性。 1 材料 zP一19旋转式压片机 (长沙市中南制药机械厂)；Yl<一6O 摇摆式制粒机 (上海三利制药装备技术公司)；RC一3O药物 溶出仪 (天津大学无线 电厂)；T盯 一4型台式荸荠型糖衣 机 (长沙医用设备厂)；YB一2型澄明度检测仪 (天津大学 精密仪器厂)；1OlA一2型干燥箱 (上海市实验仪器总厂)； sB一3200型超声仪 (Jh海必能信超声有限公司)。 碘化钾原药 (台山新宁制药厂，批号：20060821)；碘 化钾对照品 (中国药品生物制品检定所，含量>99．5 ，批 作者简介：方平飞，男，主管药师，在读博士研究生，主要从事药物新剂型和体内药物相互作用研究，Tel：(0731)85292095，E— mail：fangpingfei@126．corn *通讯作者：赵绪元，男，教授，主仟药师，主要从事药物新剂型的开发与研究 ，Tel：(0731) 85292129，E-mail：zhaoxuyuanhn@sina．conl 中南药学 2010年 1月第 8卷第 1期 Central South Pharmacy．January 2009，Vo1．8 No．1 号：10019~200502)；单硬脂酸甘油酯 (山东聊城阿华制药 有限公司，药用级 ，批号 ：20061218)；硬脂酸镁 (湖南尔 康制药有限公 司，药用级 ，批号 ：20061106)；微粉硅胶 (山东聊城阿华制药有限公司，药用级 ，批号：2006O1O8)； 薄膜包衣剂 (天津市爱勒易医药材料科技有限公司，药用级 代码：GAIXY23A)；二氧化钛 (Ti02，上海化学试剂厂， 分析纯，批号：20061027)；盐酸 (湖南省长沙市化玻有限 公司，分析纯 ，批号：20060102)；三氯甲烷 (广东汕头市 西陇化工厂，分析纯，批号：20060222)。 2 方法 与结 果 2．1 缓释片的制各 称取处方量单硬脂酸甘油酯 335 mg加热熔融 (90。C)， 加入过 8O日筛的碘化钾 250 mg，充分搅拌后将熔融液冷却， 所得固体进行摇摆法制粒，过 2O目筛，整粒后，加硬脂酸 镁 3 mg，微粉硅胶 12 mg，混匀 ，压片，含 KI 250 mg· 片一，片重约 600 mg。 2．2 含量测定方法 按中国药典 2005版二部碘化钾 片剂的含量测定方法， 取 1O片，研碎后精密称取适量 (约相当于 K1 0．25 g)，加 蒸馏 10 mI 溶解后，加盐酸 35 m1 ，搅拌 ，用碘酸钾滴定液 (O．05 mol·L )滴定至黄色，加氯仿 5 mL，继续滴定 ， 同时强烈振摇 ，直至氯仿层颜色消失 。每 1 mL碘酸钾滴定 液相当于 l6．6O mg的 KI。 2．3 释放度测定方法 按中国药典 2005版二部附录 XC溶 出度测定第三法即 小杯桨法 。 ]，以 100 mI 蒸馏水为释放介质，转速 100 r· rain ，温度 (37．04-_0．5)℃，依法操作 ，于第 1、3、5 h 分别取溶液 5 mI ，补加等量介质，释放液经微孔滤膜过滤， 加盐酸 1O mI ，用碘酸钾滴定液 (0 05 tool·L )滴至黄 色，加氯仿 5 mL，继续滴定，同时强烈振摇 ，直至氯仿层 的颜色消失，计算不同时间点药物累积释放量。 2．4 稳定性试验 按上述缓释片制备工艺试制碘化钾缓释片素片 3批 (批 号：20070612、20070614、20070616)，每批 2．5 kg，取部 分素 片进 行 稳 定 性试 验。将 片剂 分 别 置 于 高 温 (6O、 4O℃)，高湿 (92．5 、75 )，光 照 (4 500、2 500 Lx) 的环境，按稳定性试验 原则 组织架构调整原则组织架构设计原则组织架构设置原则财政预算编制原则问卷调查设计原则 L5]，考察 5、10 d时片剂的外观 性状、释放度、含量和吸湿增重。结果发现 6O C考察至第 5 日，出现片芯软化现象，判为不稳定，故只考察 40。C条件； 相对 92．5 考察至第 5日，样品吸湿增重超过 3O ，判为 不稳定 ，只考察 75 条件；为后续验证薄膜遮光衣的遮光 效果，光照条件选择考察 4 500 Lx条件。素片稳定性考察 结果见表 1。 表 1 碘化钾缓释片素片稳定性试验结果 b 1 Stabin~test ofbare oota~lRniodine sustained-rde~etable~ 结果表明，碘化钾缓释片素片在光照 (4 500 I x)条件 下不稳定，性状发生改变，颜色变黄，产生花斑 ，含量和释 放度则无明显改变；高湿 (75 )条件下不稳定，性状发生 改变，颜色变黄，片剂表面潮湿，片剂吸湿增重 2O 以上 ， 体外释放度 明显加快；在高温 (40℃)条件下较为稳定 ， 各项指标均无明显改变。说明碘化钾蜡质骨架缓释片需密封 避光包装保存，或进一步包薄膜遮光衣处理。 2．5 包薄膜衣 选用天津市爱勒易医药材料科技有限公司生产的薄膜包 衣剂 (含有成膜剂、增塑剂、着色剂等多种药用辅料)作为 膜材，参照文献 拟定包衣工艺 ，溶剂选用 7O 乙醇，加 钛白粉 作为遮光剂。在包衣实验过程发现遮光剂的加入量 (占包衣材料干重 比)和包衣增重 比例均对片剂的稳定性有 显著影响。因此，以遮光剂加入量 (A)和包衣增重 (B) 为因素，采用 2因素 3水平的正交试验设计法来优化包衣工 艺 (见表 2)。按 “2．4”项下方法考察 10 d对各组实验进行 综合评价，以片剂外观性状、释放度、吸湿增重和含量为评 价指标。采用多指标正交试验综合评分法，即将多指标转化 为以实验总得分为指标的单指标分析E8-91。其 中外观性状 (7"1)评分标准为正常得 0分 (合格)、改变为 100分 (不合 格)；释放度 ( )评分标准为各实验组在 1、3、5 h的累积 释放度与释放度最佳值 (x 、 、 依次为 35％、55 、 75 )之差的绝对值，即 T2一 I M．一X 1+ I 一X：l + l 一x。l，其中M为各实验组在各时间点的释放度； 含量 ( )评分标准为各试验片剂含量 (10 d)与对照片剂 (O d)含量之差的绝对值乘 lOO，即 一 I C— I×100； 吸湿增重 ( )评分标准为各试验片剂重量 (10 d)与对照 片剂 (o d)重量之差的绝对值 ，即 一 f ～ f。总分 T总一T1+T2+7"3+7"4，高温、高湿、光照 3项试验总分 均值 ( )越低 ，表明所选定的条件越好。例如 1号实验 总分均值 (丁均1)：丁均1一 (T光 总十丁高湿 + 总)／3一 [( 照l+，r光照2+ 照3+ 照4)+ (丁高湿l+丁高湿2+ + 丁盲湿4)+ ( 温1+丁高温2+丁高温。+rr高 4)]／3一 [(100+ 16．4十2．1+ 12．5)+ (100+55．3+ 2．2+28．7) + (0+ 4．8+1．2+0．2)]／3—107．8。 Central South PharmacN January 2010，Vo1．8 No．1 中南药学 2010年 1月第 8卷第 1期 表 2 正交试验设计因素及水平表 卫出 2 Factorml[1level 正交实验结果见表 3，9组实验以第 6号实验的平均得 分 11．5为最低 ，综合 比较得出最优的水平组合应为 A B ， A、B 2个因素的极差分别为 30．2和 58．3，由此可见对药物 稳定性的影响 B>A，即包衣增 重比例大于遮光剂的加入 量。从而确定包衣工艺条件为：遮光剂的加入量为 4 、包 衣增重比例 6 。 2．6 包衣工艺验证 按优化包衣工艺分别将 3批缓释片包衣，按上述素片稳 定性试验方法进行稳定性考察。其中外观性状评价片芯，其 他指标同素片考察指标，结果见表 4。 结果表明，采用优化包衣工艺制备的碘化钾缓释薄膜衣 片，在光照 (4 500 Lx)、高温 (40℃)和高湿 (75 )条 件下均较稳定。 表 3 正交试验结果 3 0 I】删 d 衄mI 注： 1、 2、＆3为各因素 1、2、3水平的平均分值 ，R为各因 素的平均分值的极差 note：／el， 2 and 3 represent the mean value of l，2 and 3 lev— els of each factor，respectively；R is extreme difference of the mean score of each factor． 表4 碘化钾薄膜衣片稳定性试验结果 Tab 4 Stabilitytest of potassimniodinefilm-cc,atedtablets 2．7 加速试验 将 3批碘化钾骨架缓释薄膜衣片分别置于聚丙烯塑料瓶 中密封 ，在温度 (40-+-2)℃ 、相对湿度 (75±5) 条件下放 置，分别于第 1、2、3、6个月末取样 ，考察性状、含量和 释放度，结果见表 5。 表5 碘化钾薄膜衣片加速试验结果 5 Amelerafiontest ofpotationiodinefihT卜蜘ntedtalflets 结果表明，在试验条件下，包薄膜遮光衣的碘化钾蜡质 骨架缓释片的各项考察指标均无显著变化 ，但体外累积释放 度有随储存时间增加而减缓的趋势。 3 讨论 蜡质类骨架材料具有化学性质相对惰性，能较好的阻滞 水溶性药物的突释 。。 ，并且生产工艺简单，条件易于控 制。但多数蜡质材料具有一定透光性 ，并不能解决碘化钾的 光敏性问题 ，而片剂表面的碘化钾仍具有较强的引湿性。碘 中南药学 2010年 1月第 8卷第 1期 Central South Pharmacy．January 2009，Vo1．8 No．1 化钾蜡质骨架缓释片的素片表现为对温度相对稳定 ，但对光 和湿很不稳定，需要包薄膜衣并加遮光剂，以提高其稳定 性 。 本文采用多指标正交试验综合评分法优化包衣工艺，其 中外观性状为定性指标 ，将其转化为量化指标时只设置了 2 种分值，即0分 (合格)和 100分 (不合格)；其他 3个指 标均为量化指标，其中吸湿增重本来只用于高湿试验，实验 过程发现光照试验也有一定吸湿现象 ，故将该指标纳入三项 试验；由于三项稳定性试验对碘化钾含量影响均不大，实际 含量指标在综合得分指标所占权重较小 ；通过计算各组正交 实验综合得分发现各项指标所占权重大／／,j顺序为：外观性状 >释放度>吸湿增重>含量 ，能较好体现片剂的实际稳定 性。因此，未将各指标另设权重。 对于遮光剂 TiO：的用量，文献值多为 1 ～4 ，正 交试验发现其用量增加，片剂稳定性会降低，其原因可能是 ，ri0。降低了成膜材料的塑性。对于衣膜增重，一般薄膜衣 片推荐在 1．5 43 l7]，本实验需要增重至 6 左右才能达 到稳定性要求，可能也是与加入了遮光剂影响了衣膜的致密 性有关。 加速稳定性考察结果说明，包薄膜遮光衣能有效的解决 碘化钾蜡质骨架缓释片的稳定性问题 ，但发现片剂释放度有 随时问变缓的趋势，这可能与蜡质材料的固有属性有关，在 考察制备工艺时已发现蜡质材料存在固化过程，时间因素对 制备工艺有一定影 响 。因此 ，要确定此缓 释片有效期， 需经长期稳定性试验结果最后确定。 参 考 文 献 Ill 蒋云生，罗季安．碘化钾治疗铅性肾病 的临床及实验研究 _J]．湖南医科大学学报，1994，19(2)：99—101． [2] 蒋云生，夏运成．碘化钾抗铅性。肾细胞损害的机制探讨 [J]． 中华劳动卫生职业病杂志，1997，15(3)：169—17O． [3] 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2．076~20．76 g与峰面积线性关系良好，r一0．999 7，平均加样回收率为 99．92 ，人参皂苷 Rb1在 2．056～ 2O．56魑 与峰面积线性关系良好，r一0．999 8，平均加样 回收率为 96．91 。结论 本法准确可靠、灵敏度高、重 现性好，可作为该产品质量控制的方法。 关键词 ：三七血伤宁散 ；高效液相色谱法；三七皂苷 R1；人参皂苷 Rgl；人参皂苷 Rb] 中图分类号 ：R927．2 文献标识码：A 文章编号：1672—2981(2010)01—0027—04 作者简介：丘明明，女，副主任药师，主要从事中药质量标准研究工作，Tel：13877173593，E-mail：mingming．@885@163．com