促胃肠动力药物的研究现状

⊙文献综述⊙ 促胃肠动力药物的研究现状 朱金照 中国人民解放军南京军区福州总医院消化内科 福建省福州市 350025 项目负责人 朱金照.解放军南京军区福州总医院消化内科 收稿日期 2001-08-24 接受日期 2001-09-16 摘 要 胃肠运动功能障碍性疾病在世界范围内发病率较高，促胃肠动力药物是其治疗的主 要措施，开发新型促胃肠动力药物一直是医 学研究的重点课题.目前，这方面研究主要包括 合成类化学药物及中药，尤其在促胃肠动力中药研究方面，国内有长足的发展. 本文主要介 绍近年来促胃肠动力合成类药物的基础与临床研究以及促胃肠动力中药的研究现状. 主题词 胃肠病用药/药理学；胃肠活动/药物作用 朱金照.促胃肠动力药物的研究现状.世界华人消化杂志,2001;9(12):1439-1444 0 引言 胃肠道运动功能是消化系统最主要的生理功能之一［ 1-6］.胃肠运动功能障碍性疾 病，如胃食管反流病（GERD）、功能性消化 不良（FD）、胃轻瘫（gastroparesis）、假性 肠梗阻（IPO）、肠易激综合征（IBS）及慢性便秘（chronic constipation）等临 床上非常 多见［ 7-36］.虽然这些疾病有功能性或器质性的原因，但应用促胃肠动力药物来恢 复或增强已减弱的胃肠运动功能是 这类疾病治疗的主要措施.因此促胃肠动力药物的研究一 直是医学研究的重点课题之一.现就近年来促胃肠动力药物的研究现状 作一综述. 1 促胃肠动力合成类药物 1.1 多巴胺受体拮抗剂（dopamine recptor antagonist） 1.1.1 胃复安（metoclopramide） 胃复安是脂溶性普鲁卡因胺 的衍生物，但他不具有普鲁卡因胺的药理作用特点. 胃复安能 拮抗中枢及外周多巴胺受体， 促进肠壁内肠神经系统节前神经元释放乙酰胆碱，并具较强的5-HT3受体拮抗效应 ［ 37］.因而他 能增加下食管括约肌压力（LESP），协调胃窦、十二指肠运动及幽门肌功能 ，促进胃排空及肠蠕动，缩短小肠传输时间，并对 离体结肠平滑肌有明显兴奋效应. 研究表 明胃复安对胃食管反流性疾病、胃轻瘫及术后肠梗阻等有一定治疗效果.一项前瞻性对 照试 验研究显示，胃复安治疗GERD的疗效明显优于安慰剂.有人观察了胃复安对非糖尿病性隐性 胃轻瘫的效果，发现胃复安能 明显缩短其胃排空时间，并有利于患者营养状况的改善［ 38］；Patterson et al［39］给45例糖尿病胃轻瘫应用胃复安治疗4wk， 结果 显示胃复安可显著减轻糖尿病胃轻瘫患者的症状.Davidson对腹部术后肠梗阻使用胃复安治 疗，发现胃复安能减轻患者的 恶心、呕吐及腹痛症状，同时肠鸣音明显恢复. 胃复安口服吸 收较好，口服60min；皮下及肌肉注射30min；静脉注射3min达血 药浓度高峰.在人体20%的药 物经去乙基化代谢，80%以原形由尿排泄，其余部分从胆汁排泄，其血浆半衰期为2.5h～5h ，口 服生物利用度为32%～97%. 临床应用胃复安的副作用发生率较高，达10%～20%，有的报 道达30%.常见的副作用主要表现为 震颤、迟发性运动障碍、斜颈、面肌痉挛等，重者可出现 牙关紧闭、角弓反张等.此外，尚有轻度焦虑、压抑、疲劳及腹泻症 状，男性因其可引起高 泌乳素血症，会出现乳房发育，泌乳及乳头触痛等症状.胃复安的剂量越大，使用时间越长 ，其副作用 发生率也越高，尤以儿童及老年人多见. 1.1.2 多潘立酮（domperidone） 多潘立酮是苯并咪唑类的衍 生物，因其分子质量大，脂溶性低，较难透过血脑屏障，所以 与胃复安比较，无明显中枢抗 多巴胺效应. 由于多潘立酮不能通过血脑屏障，因此，他主要通过结合外周DA 2受体，对 抗多 100023 北京市2345信箱 世界华人消化杂志 2001年12月15日;9(12):1439-1444 Email: wcjd@public.bta.net.cn 世界华人消化杂志 ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R http:// www.wjgnet.com 版权归世界胃肠病学杂志社 Page 1 of 9P 2010-4-6http://www.wjgnet.com/1009-3079/9/1439.asp PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 www.fineprint.cn 巴胺的抑制作用，而发挥促动力作用［ 40］.此外，多潘立酮还可作用于血脑屏 障外的CTZ的多巴胺受体，产生抗呕吐效应.核素 标记实验显示，高浓度的多潘立酮主要分布 于食管、胃及近端小肠.他和胃复安相似，主要对近端胃肠道起促动力效应. 临床应 用：① 胃食管反流性疾病：有人对多潘立酮用于治疗胃肠动力疾病的临床资料进行回顾分析显示， 多潘立酮能影响食管的运动 功能，并能缓解胃食管反流症状［ 40］；②功能性消化 不良：研究显示多潘立酮对FD的总有效率可达60%～85%. Finney et al ［41］及 Veldhuyzen et al［42］也证实多潘立酮对FD有较好的疗效，且尤其适用于伴恶 心、呕吐的FD患者；③胃轻瘫：对胃轻 瘫患者长期口服多潘立酮治疗的效果进行评估显示，多潘立酮可明显改善患者的胃排空、胃肠道症状及生活质量.另有研究也显 示，多潘立酮对 糖尿病胃轻瘫有较好疗效，应用多潘立酮治疗后，患者不仅症状减轻，且对此药有良好的耐 受性［ 43,44］；④ 其他：多潘立酮因其外周抗多巴胺效应，而常与治疗帕金森氏病 的多巴胺激动剂（左旋多巴，溴隐亭等）合用，以减少这些药 物抑制胃肠运动所致的腹胀、 恶心、呕吐等症状. 口服后30min～120min达血药高峰，直肠给药1h～2h达血药高峰，由于 静注 给药有发生心脏 骤停的报道，目前已不主张静脉给药.多潘立酮口服生物利用度为12%～18%，与H2受体拮 抗剂或碱性药物合 用，可降低其生物利用率.药物主要在肝脏内经羟化及N-脱烷基作用被代 谢，其代谢产物大部分（66%）从粪便排泄，33%从尿 液排泄，血浆半衰期为7h～16h.临床报道多潘立酮的副作用发生率小于7%.主要症状有头痛、口干、腹泻等，锥体外系症状罕 见.因 可提高血浆泌乳素水平［45］，因此，女性可出现闭经、溢乳，但男性乳房发育少见 . 1.2 5-HT4受体激动剂（5-HT4 receptor agonists） 1.2.1 西沙必利（cisapride，CIS） CIS是一种从氟 呱啶醇（haloperidol）中衍生的新型苯甲酰胺类药物.同类的药物还有 renzapride、Iacopr ide和prucalopride等. 研究认为西沙必利是通过激动肠肌间神经丛的节前神经元上的5-HT 4受体，促进节后 神经末梢释放内源性乙酰脂碱，发挥促动力效应.另有研究显示，西沙必利具有5-HT4受体激动及5-HT3受体拮抗作用 ［46］.西沙 必利对胃肠内源性化 学递质的影响也有一些报道.Tari发现西沙必利可增加肠组织β-内啡肽的浓度并降低直肠 、乙状结肠肌层P 物质的浓度.Koop也发现西沙必利能使进食后血浆胃动素及胰多肽（PP）浓 度升高，而胆囊收缩素（CCK）浓度下降.但 patankar［47］报道西沙必利不影响正常 人及迷走神经切断术患者的血浆CCK浓度. 此外，西沙必利对非肾上腺素能非胆碱能 （NANC ）神经的调节也可能在其促动力效应中发挥一定作用［48］. 西沙必利的促动力效应 主要有：提高LESP，促进胃窦、小 肠、结肠和胆囊收缩，协调胃、十二指肠功能，促进胃排 空及小肠、结肠传输以及胆囊排空. 临床应用：由于西沙必利具有全 胃肠道促动力作用，因此被广泛用于治疗各种胃肠运动功能 障碍性疾病. ①胃食管反流病：有人使用CIS治疗GERD 4wk，结果 表明GERD患者症状明显减 轻，并明显优于安慰剂.Wilcox推荐西沙必利与制酸剂合用对老年人GERD有较好疗效［ 49］.此外， 还有人报道西沙必利可减轻早产儿的胃食管反流［ 50］.②功能性消化 不良：FD临床上非常多见，我国尚无FD发病率的确切资 料，据欧美统计显示，FD人群发病率 达19%～41%，平均约32%，其中30%～80%有消化道运动功能障碍［51］.研究显示CIS 可通过改善FD患者的胃电节律异常使症状减轻［52］.少数FD患者CIS治疗后的胃排空改善，而症状不一定缓解，可能与FD患者 的症状还有其他因素参与有关，如内脏感觉异常等 ；③胃轻瘫：胃轻瘫主要由于糖尿病、术后、药物及系统性硬化症等原因所 致的胃排空障碍 .CIS不仅能促进各种原因胃轻瘫的胃排空，而且能很快减轻其症状［53］；④术后肠 梗阻：术后肠梗阻 （postoperation ileus）属于非机械性肠梗阻中的一种类型，多继发于 腹部术后，具体机制不十分清楚. Lander et al［54］观察 了CIS对术后肠梗阻 的疗效，并设安慰剂进行随机双盲对照，结果显示CIS组肠鸣音恢复及肛门排气均明显早于 安慰剂；⑤假 性肠梗阻：假性肠梗阻（intestinal pseudo-obstruction，IPO）可发生于 小肠或结肠，多由于神经肌肉源性病变所致. Sinha报道 CIS能改善IPO患者的症状［55 ］；Camilleri et al［56］应用CIS治疗37例IPO患者(其中7例为特发性，11 例为糖尿病植物神经病 变，其余为精神因素等所致)，结果显示坚持用药6mo以上者，症状均 持续减轻，最终缓解.⑥肠易激综合征：肠易激综合征 （irritable bowel syndrome，IBS） 可出现食管、小肠及大肠动力改变，部分患者还可出现胆道、膀胱等平滑肌器官的功能异 常 ，IBS临床表现可分腹泻型、便秘型、腹泻便秘交替型及粘液便型.研究显示由于CIS可协调 胃肠道运动及改善结肠收缩的推 进性质，能减轻或缓解IBS患者的症状［57］；⑦慢 性便秘：慢性便秘是常见的结肠动力疾病，主要原因是结肠推进运动下降而 使肠内容物功能 性排出障碍.CIS能缩短结肠通过时间，降低肛门内外括约肌抑制性松驰阈值和清醒状态下直 肠敏感性阈值，故 对结肠通过迟缓型及排出阻滞型便秘均有效. 另有报道CIS对儿童慢性便 秘同样有效［58,59］；⑧其他：研究显示CIS可改善急性 肝衰的胃肠动力，能有效防 止肠道细菌的过度繁殖和移位［ 60］，减少毒血症及菌血症，从而可防止多脏器功能 衰竭的发生. Xynos报道CIS能促进空腹及进食后胆囊的收缩［61］，另报道CIS还能 改善胆石症动物模型的胆囊收缩，减少胆固醇沉积并促进 胆盐分泌，因而，可能有利于胆结 石的治疗. CIS主要以口服给药，口服后1h～2h达血药高峰，进入血液中的CIS 98%与血浆蛋 白结合，在肝脏内经氧化脱烃基及芳香羟化代谢，代谢产物分别由粪、尿排泄（约各占50% ）.口服CIS的生物利用度为40%～ 50%，进食及西米替丁、雷尼替丁可增加CIS的生物利用度 ，可能与抑制CIS的氧化代谢有关，酒精也可提高CIS的血药浓度.CIS 的血浆半衰期为7h～1 0h.老年肝硬化患者CIS的代谢减低，清除率下降，半衰期也延长. 临床应用CIS的副作用发 生率约2%～ 3%，所观察到的副作用较轻微，多能耐受.见副反应有腹泻、腹痛、头痛、头晕 及恶心等.但近年来有发生严重不良反应的报 Page 2 of 9P 2010-4-6http://www.wjgnet.com/1009-3079/9/1439.asp PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 www.fineprint.cn 道，Hill et al［62］最近报道CIS 用于治疗儿童GERD时诱发室性早，并认为与具有通过细胞素P450-3A4系统抑制CIS在肝脏代 谢 的药物合用时更易发生，发生室性早的机制可能与CIS抑制心室复极化有关. CIS可导致Q -T延长及诱发室性心律失常，进一步证 实可能与CIS高亲和性的阻断心脏K+HERG通道有关 ［63，64］. 最近有人报道CIS用于低出生早产儿也有较高的Q-T间期延长及心 律失 常的发生［ 65］. 另外，极少数患者使用CIS后可出现癫痫发作及随意运动异常，但 是否与CIS的有关尚待证实. 1.2.2 其他 5-HT4受体激动剂 ［38，66］ r enzapride、zacopride和prucaopride是新开发的5-HT4受体激动剂.这些药物的作用机 制 及促动力效应与CIS相似，其中prucaopride是Janssen公司最新开发出的一种促动力剂，他 不仅对上消化道有较强的促动力 效应，而且能选择性促进结肠转输［ 67，68］. 由于 他对结肠的促动力效应较CIS更强，可能是今后治疗便秘的重要药物. 1.3 大环内酯类（macrolides） 1.3.1 红霉素（erythromycin，EM） EM是一种从红色 链丝菌中提取的大环内酯类抗生素，1984年Itoh和Pilot相继证实红霉 素有促胃肠动力作用. 目前认为EM主要是胃动素受体激动剂. 进一步研究表明，EM结合于胃动素受体后，可阻断 细胞外钙离子 内流，同时细胞内钙离子外流增加，因而可能钙离子介导了EM结合胃动素受体 后所产生的促动力效应［69］. 研究 证明 住所证明下载场所使用证明下载诊断证明下载住所证明下载爱问住所证明下载爱问 ，胃动 素主要作用于胃及十二指肠，而EM 则表现为全胃肠道促动力效应，而且EM所诱导的胃窦收缩及对LES的作用可被阿托品阻断.因 此，EM的促动力作用还可能涉及胆碱能神经通路的参与［70，71］. EM的促动力效应 主要有以下几方面：促进食管收缩及增加 LESP；促进胃窦、十二指肠功能的协调性；诱导胃 肠道移行复合运动（MMC）；促进结肠运动及胆囊收缩等. 临床应用：① 胃食管反流病：EM可增加空腹及进食后LESP，Lock et al［72］研 究发现EM对系统性硬化所致的早期GERD可能有效；②胃轻 瘫：研究表明EM能促进糖尿病胃病 患者的胃底及胃窦的收缩或去除胃节律紊乱，有利于糖尿病胃病的治疗［73］. 有人 给20例 糖尿病胃轻瘫患者餐前30min口服EM（250mg，每日3次），2wk后患者胃排空及症状均明显改善. Sturn et al［74］对514例胃轻 瘫应用促动力药治疗效果进行分析发 现，EM在改善胃排空及其症状方面，均优于多潘立酮、胃复安或西沙必利；③假性肠梗 阻： 研究发现EM（40mg，每日3次口服）可改善IPO患者的症状.另有研究也显示EM与octreotide （奥曲肽）合用对系统性硬化 及慢性特发性假性肠梗阻疗效较好［ 75,76］；④胆囊 疾病：研究表明EM可刺激胆囊收缩及促进胆囊排空，对胆囊动力障碍性疾 病有治疗效果. 给 胆石症患者口服EM500mg，并在口服EM前后2h分别用B型超声波测定胆囊体积，结果发现增大 的胆囊明显 缩小；⑤其他：Cucchiara et al［77］报道EM对儿童FD有效，他们 给患者用EM3.0mg.kg-1.h-1静脉滴注，5min后即出现胃十二 指肠肌电活动及 胃窦收缩，且明显优于对照组.此外，EM用于治疗儿童周期性呕吐综合征显示，其有效率达7 5%［78］. 口服 EM250mg后2h可达血药峰浓度，静脉注射乳酸红霉素200mg，约1h后达 血药峰浓度.EM的血浆蛋白结合率为18%～44%，主要 在肝脏内通过肝细胞微粒体、细胞色素P 450的作用，脱甲基灭活，代谢产物主要由胆汁排泄，小部分（2.5%～15%）由尿液排 泄. EM 的血浆半衰期为1h～2h，肝病患者约2h～4h. EM常见的不良反应主要有恶心、呕吐、腹痛、 腹泻及肠道菌群改变或二 重感染. 另有报道EM对心肌动作电位可产生影响，并诱发多形性快 速室性心律失常，推测与EM影响心肌细胞钠通道有关［72］. 1.3.2 红霉素衍生物（motilides） 红霉素衍生物EM5 23、EM536及EM574等，由于他们的分子结构与EM基本相似，其内酯环 也是由13个碳原子和一 个氧原子构成，只是内酯环上C6、C8、C9位碳原子的电荷分布有所改变，从而使得这些化合 物既无抗 菌活性，又同样具有胃动素受体激动作用，而且促动力效应更强,最近研究还发现E M574促进胃动力可能也与胆碱能神经兴奋性 增加有关［ 79］. 红霉素衍生物目前仍处 于实验研究阶段，虽然对这类药物的研究尚未取得显著进展，但这方面研究有着一定的 潜力 . 1.4 胆囊收缩素受体拮抗剂（cholecystokinin receptor antagonist） 胆囊收缩素（CCK）是由近端小肠CCK细胞产生并通过 内分泌、旁分泌途 径，作用于中枢神经系统及胃肠道，可促进胆囊收缩、抑制胃排空［ 80］及调节结肠 运动.CCK拮抗剂有作用 于CCK-A受体的药物：氯戊米特（lorglumide）、氯谷胺（loxiglumide）等；作用于CCK-B受体的药物有L-365260.目前进入临床 试验阶段的CCK拮抗剂有氯谷 胺. 氯谷胺为丙谷胺衍生物.研究显示氯谷胺可增加LESP，减少瞬间性LESP松驰，促进胃排空，减 轻饱感、恶心及腹胀［ 81，82］. Feinle et al［83］研究发现氯 谷胺能减轻健康受试者十二指肠注入脂肪后所致的饱胀感及有上腹 饱胀、恶心的患者症状. 另外，氯谷胺还能促进结肠传输，增加慢性便秘患者的排便次数，可用于慢性便秘的治疗［84］. CCK-A 受体拮抗剂氯谷胺有口服生物利用度好，作用时间长及高选择性的优点 ，而CCK-B拮抗剂虽口服生物利用度好，但对CCK-B及胃 泌素受体之间缺乏选择性.目前CCK 受体拮抗剂仅处于临床试验阶段，其临床应用价值尚需深入探讨. 1.5 鸦片肽受体激动剂（opiate receptor agonist） 已经发现鸦片肽存在于肠肌间神经丛，且Mu和Kappa鸦片肽受体在胃肠 运动调节中起一定 作用. fedotozine是一种新型鸦片受体激动剂，可使受抑制的移行复合运动恢复正常并促进 餐后胃排空 ［84］. fedotozine还能调节内脏感觉，提高胃扩张的感受阈，抑制结肠 扩张的疼痛反射及调节患者的精神状态，对IBS有肯定的 疗效［ 85，86］. 有人观察 了fedotozine对146例FD的疗效，结果证明fedotozine能较好的减轻或缓解患者症状. 但另 有人报道 fedotozine可增加IBS患者的结肠感觉阈，逆转患者内脏感觉的过度敏感性，但不 改变结肠的顺应性，因而能减轻IBS患者的症 状. 1.6 促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin-releasing h ormone analogue） 亮丙瑞林（leuprolide）是促性腺激素释 Page 3 of 9P 2010-4-6http://www.wjgnet.com/1009-3079/9/1439.asp PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 www.fineprint.cn 放激素的9肽类似物. 有人报道亮丙瑞林（0.6mg，每日1次皮下注射）治疗一组严重胃肠功能障碍的女性患者，15 mo后症状均 获改善.亮丙瑞林也可改善糖尿病植物神经病变所致的胃肠功能失调，尤其对女 性胃轻瘫患者以及胃肠功能紊乱症状呈周期性出 现的患者尤其适用［ 36］.但长期应 用亮丙瑞林可引起骨质疏松，头痛等副反应. 1.7 前列腺素E1类似物（prostaglandin E，analogue） 米索前列醇（misoprostol）是一种合成的前列腺素E1类似物，可用 于预防有溃疡病史者因使用非甾体类抗炎药导致的溃疡复发.1969年，Misiewcz给4例健康受试者使用2mg前列腺 素E1口服后， 观察到小肠及结肠传输加快.后来一项研究也表明，予米索前列醇400mg口服， 可明显缩短健康受试者的口盲肠通过时间. Roarty et al[87］对18例慢性顽固 性便秘患者应用米索前列醇治疗，结果显示，长期服用中等剂量米索前列醇对顽固性便秘有 效，其作用可能与促进结肠动力有关. 米索前列醇口服吸收快，吸收后迅速分解为其活性部 分米索前列酸，口服后30min～ 60min达血药峰值，血液中85%与血清蛋白结合，8h后从体内 清除90%，大部分由尿液排泄［88］. 1.8 生长抑素类似物（somatostatin analogue） 奥 曲肽（octreotide）是一种合成的八肽生长抑素类似物.有关奥曲肽促动 力机制还不清楚， 可能是通过对紊乱的神经内分泌功能进行调节而起作用.近年来研究证实奥曲肽可诱发肠道 复合肌电活动， 刺激肠道推进运动［ 38］，有人研究显示奥曲肽治疗假性肠梗阻有 效［ 76，89］. 奥曲肽可皮下或静脉注射给药，血药浓度与剂 量呈正相关，皮下注射 的生物利用度为80%左右，半衰期为1.5h.常见副反应主要有恶心、呕吐、腹痛等胃肠道反应 ，长期应 用可能会产生胆汁淤积.少数患者皮下给药会出现皮肤红肿、疼痛等. 1.9 其他 1.9.1 H2受体拮抗剂 H2受体拮抗剂是临床治疗消 化性溃疡的一类常用抑酸药物，包括西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等. Horikoshi观察了 西米替丁及法莫替丁对41例系统性硬化症患者的LESP和胃运动的影响，结果显示，西米替丁 和法莫替丁可明 显增加患者的LESP，但对胃运动无明显影响，其机制可能与抑制乙酰胆碱酯 酶活性及胃酸分泌有关.另有报道雷尼替丁也能促进 胃动力，其机制可能与抑制乙酰胆碱酯 酶活性及促进乙酰胆碱释放有关. 研究发现雷尼替丁的衍生物KW-5092能增强胃窦、十 二指 肠、回肠及结肠的运动活性，作用呈剂量相关且无明显副作用，其促动力机制与雷尼替丁相 似.近来研究证实KW-5092不 仅能增强胃窦、小肠、结肠动力，而且还能协调胃、十二指肠 功能，并证实KW-5092无乙酰胆碱酯酶抑制作用，但能促进乙酰 胆碱释放及刺激胆碱能神经 元，使近端结肠5-HT腔内分泌增多［90，91］.这类药物目前仅处于实验探索阶段，今后是否可作为 一类促动力药物用于临床，尚须深入研究. 1.9.2 5-HT3受体拮抗剂 5-HT是中枢神经系统及 肠神经系统的重要神经递质，对胃肠运动功能有重要影响，5-HT3受体广泛分 布于中枢及 外周神经系统.研究显示5-HT3受体拮抗剂可以增强胃肠动力，其促动力机制尚不十分清 楚，可能与拮抗NANC能神 经对胃肠运动的抑制作用有关［ 5］. 目前，5-HT3受体拮 抗剂主要用于化疗、麻醉及术后恶心、呕吐的治疗 ［92］. 2 促胃肠动力中药 近年来，越来越多中医理论认为具有降逆止吐、消痞除满、疏肝利胆、健脾和胃及攻积导滞 等作用的中药，用现代研究手段证 实有促胃肠动力作用，其中包括一些单味药及中药复方. 2.1 促胃肠动力单味中药 2.1.1 大黄 李永渝 et al［93］研究发现 大黄可使胃肠平滑肌肌电活动明显增强，同时可显著升高血浆胃动素水平.另有研究发 现大 黄素可增强乙酰胆碱（Ach）对离体豚鼠回肠和结肠的收缩作用，但随剂量增加，其收缩作 用反而减弱直至停止，若加入 Cacl 2后作用恢复，提示大黄素对离体豚鼠肠管有双向调节 作用，并涉及Ca2+的参与［94］. 2.1.2 白术 研究显示白术对离体家兔胃、十二指肠平 滑肌有明显收缩作用，并认为其机制可能与兴奋平滑肌细胞膜上的M受体 有关，而与α、β 受体无关［95］.马晓松 et al［96］研究也发现较大剂量白术煎剂能促进豚鼠的胃肠运动，且存在量效关系，认 为其作用机制主要与兴奋M受体有关，但α受体也 参与了调节. 2.1.3 枳实 实验表明枳实可增强狗小肠的肌电活动， 并且能被阿托品阻断［97］.研究还显示枳实煎剂可促进小鼠的胃排空，其 机制可能 与血浆胃动素水平升高有关［ 98］. 2.1.4 莱服子 实验研究证实莱服子对离体家兔的胃、 十二指肠平滑肌有显著收缩效应.近来报道莱服子对大鼠小肠传输有明显 促进作用［ 99 ］. 2.1.5 藿香 研究证明藿香有协调和促进胃肠运动功能 的作用，其机制是在不改变胃肠平滑肌基本电节律的前提下，增强其峰电 活动和胃动素的释 放［ 93］. 2.1.6 木香 Chen et al［100］观察表明 ，木香煎剂可明显增强受试者的胃排空，并使血浆胃动素水平显著升高.研究还发现木香 煎 剂可明显增强大鼠胃肠动力，其机制与α受体有关［101］. 2.1.7 大腹皮 研究发现大腹皮对大鼠胃肠道动力有显 著的促进作用［102］，其机制与促进SP、Ach、MTL的释放及抑制VIP的释 放有关 [103-106］.李岩et al［107］研究证明大腹皮能显著促进小鼠的胃肠运动. Page 4 of 9P 2010-4-6http://www.wjgnet.com/1009-3079/9/1439.asp PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建 www.fineprint.cn 2.1.8 砂仁 研究显示砂仁煎剂可增强胃的功能，促进 消化液的分泌，并能促进肠道运动.另有研究显示砂仁煎剂可明显促进胃 排空，其机制与胃 窦肌间神经丛SP的分布增加，NOS分布减少有关［108］. 2.1.9 番泻叶 临床应用表明腹部术后应用番泻叶浸剂 灌肠，在肠鸣音恢复及缩短排便、排气时间等方面均非常明显［109］.动 物实验也显 示，番泻叶浸剂可显著增强在体大鼠肠管运动，对离体回肠也能增强其收缩幅度. 2.1.10 丹参 最近研究发现丹参对离体大鼠胃纵行肌条有明显的兴奋效应，且被阿托品及六烃季胺所阻断，他认为此效应与丹参 对胆碱能M、N受 体兴奋作用有关［110］. 2.1.11 其他 小茴香［111］、柴胡、鸡内金、蒲公英、厚朴、白芍［112］等中药对胃肠道也有不同的兴奋效应.王少根［113］最 近报道党参可增强烫伤小鼠的胃肠动力.此外，具有疏通气机，消除气滞等功效的 一些中药，如香附、槟榔、枳壳、乌药等，由 于对腹胀、恶心、呕吐及便秘等症有效，也被 视为动力中药之列. 2.2 促胃肠动力中药复方 2.2.1 大承气汤 是中医通里攻下的代表方，由大黄、芒硝、厚朴和枳实组成.动物实验观察表明：大承气汤和西沙必利均可明显 促进家兔腹腔感染模型的 小肠运动功能，与生理盐水组比较均差异显著（P>0.05），但大承气汤组在服药后60mi n、90min及 120min时间段小肠运动功能较西沙必利组强（P<0.05），且作用时间长[114］. 2.2.2 五苓散 由茯苓、猪苓、泽泻、白术、肉桂组成.李岩e t al［115］以葡聚糖蓝-2000为标记物，观察了五苓散对小鼠胃排空 及小肠推进 运动的影响，结果表明小鼠胃内色素相对残留率明显减少，小肠推进比也显著增加，说明五 苓散对小鼠胃肠运动有 促进作用. 2.2.3 六君子汤 由党参、白术、半夏、陈皮、茯苓、甘草组成 .有人观察了六君子汤对空腹狗消化管运动的影响，结果发现六 君子汤可明显缩短空腹时消 化管收缩运动的周期及小肠传输时间，认为这种效应可能与刺激平滑肌M受体有关. 2.2.4 四君子汤 由党参、白术、茯苓、甘草组成.任平et al ［116］通过动物试验证明四君子汤能促进上胃肠道的蠕动功能，同时 还可抑制亢 进的大肠运动，可能与升高血浆胃动素水平及降低大肠中PGE2的水平有关，因此他认为四君 子汤对全消化道运动 功能有调节作用. 2.2.5 枳实消痞丸 由枳实、厚朴、麦曲、人参、白术、茯苓、 黄连、半夏等组成.研究显示，该组方能增加家兔胃电幅值，促 进消化道运动功能，对小鼠 胃排空及小肠推进运动也有明显的促进作用. 2.2.6 木香槟榔丸 由木香、槟榔、枳壳、香附、大黄、牵牛子 及陈皮等组成.药理实验研究表明木香槟榔丸能明显增强肠管平 滑肌的收缩作用，同时又能 解除胃肠平滑肌的痉挛性收缩，对胃肠道平滑肌有双向调节作用. 2.2.7 越鞠保和冲剂 由香附、白术、山楂、陈皮、枳实、木香 、半夏及莱服子等组成.江汉才et al［117］ 应用该组方治疗40 例胃排空障碍患 者，并进行自身前后对照，结果显示：大多数患者症状缓解，胃排空时间、半排空时间明显 缩短，胃窦运动指 数增加，与治疗前比较均差异显著（P<0.01）. 此外，张英福et al［118］还报道香砂六君子汤对大鼠胃底有明显的兴奋效应， 而对胃体、胃窦及幽门则起抑制效应，其机制不清. 3 促胃肠动力药物的研究展望 大量研究资料显示，胃肠功能紊乱性疾病在世界范围内发病率较高且有日渐上升趋势，促胃 肠动力药物在这类疾病的治疗中有 着非常重要的作用.目前临床应用的促动力药主要是一些 合成类药物，这些药物的药理作用及临床应用效果并不完美，并存在不 同程度的副反应.中 医药学博大精深且中药材药源丰实，中药有效成份较多，从某些方面来看可避免合成类药物 作用较为单一 的缺陷，可以通过多条途径调节及改善胃肠功能，且中药副作用少.因此，从 中药宝库中研究开发较理想的促胃肠动力药物将会 有着十分广阔的应用前景. 4 参考文献 1 刘维新，洪光，傅宝玉，姜若兰，刘峥艳. 功能性消化不良患者消化间期血浆胃动素水平及胃十二指肠动力的改变. 世界华人消化杂志，2001；9：722-724 2 唐红卫，黄裕新，高巍. 功能性消化不良胃动力异常与胃肠激素的关系. 世界华人消化 杂志，2001；9：694-697 3 傅敏，许国铭. 胃肌电图对胆道运动障碍性疾病的诊断价值. 世界华人消化杂志，2001 ；9：470-471 4 朱金照，陈东风，冷恩仁.胃肠肽在胃肠运动调节中的作用. 世界华人消化杂志，1999； 7：687-688 5 程文芳，易粹琼. 反流性食管炎患者食管运动功能的研究. 世界华人消化杂志，1999；7 ：444-445 6 Locke GR. 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