25 肝炎病毒

null第29章 肝炎病毒 （Hepatitis Virus）第29章 肝炎病毒 （Hepatitis Virus）讲授 陈利玉肝炎病毒是一组损伤肝细胞引起病毒性肝炎的病原体，目前公认的有五种:肝炎病毒是一组损伤肝细胞引起病毒性肝炎的病原体，目前公认的有五种:甲型肝炎V (HAV): 小RNA病毒科嗜肝病毒属 乙型肝炎V (HBV): 嗜肝DNA病毒科嗜肝DNA病毒属 丙型肝炎V (HCV): 黄病毒科丙型肝炎病毒属 丁型肝炎V (HDV): 属缺陷病毒，分类未定 戊型肝炎V (HEV): 与杯状病毒相似，分类未定与人类肝炎相关的新型肝炎病毒:目前未正式确认与人类肝炎相关的新型肝炎病毒:目前未正式确认庚 型 肝 炎 V (HGV): 黄病毒科 +ssRNA, 血行传播 输血传播肝炎V(TTV): 分类未确定 -ssRNA, 血行传播Transfusion Transmitted VirusEBV、CMV、HSV 柯萨奇病毒、埃可病毒 黄热病病毒EBV、CMV、HSV 柯萨奇病毒、埃可病毒 黄热病病毒非嗜肝病毒感染引起的肝炎或肝损伤:第1节 甲型肝炎病毒 （Hepatitis A Virus, HAV）第1节 甲型肝炎病毒 （Hepatitis A Virus, HAV）甲型肝炎(Hepatitis A)甲型肝炎(Hepatitis A) 世界性急性传染病 占病毒性肝炎的50％ 年发病数超过200万 Hepatitis A VirusHepatitis A Virus1973年Feinstone应用免疫电镜技术在急性期肝炎患者粪便中发现。 1983年国际病毒命名委员会将其归类为小RNA病毒科肠道病毒属72型。 1993年归类为小RNA病毒科的嗜肝病毒属（hepatovirus） 。null核心：+ssRNA, 长约7.5kb 衣壳：VP1、VP2、VP3 VP4(小分子多肽，含量少)一、生物学性状1. 形态结构: 球形, 27~32nm, 无包膜 nullHepatitis A virus particles found in fecal extract by immunoelectron microscopy. Both full and empty particles are present. The virus is 27 to 29 nm in diameter. (X 125,000.) Hepatitis A virus particles found in fecal extract by immunoelectron microscopy. Both full and empty particles are present. The virus is 27 to 29 nm in diameter. (X 125,000.) Immune aggregate of hepatitis A virus following the addition of convalescent serum to a fecal extract during the acute phase of the illness X 400,000 Immune aggregate of hepatitis A virus following the addition of convalescent serum to a fecal extract during the acute phase of the illness X 400,000 HAV genome organizationHAV genome organization2. 抗原性2. 抗原性 HAV抗原性稳定，仅有一个血清型 衣壳蛋白VP1、VP2、VP3具有抗原 性, 可诱导产生中和抗体 null3. 培养①灵长类动物接种：黑猩猩、绒猴、短尾猴 ②细胞培养：人胚肺二倍体细胞 原代狨猴肝细胞 原代非洲绿猴肾细胞 传代恒河猴肾细胞 人肝癌细胞株甲肝减毒活疫苗病毒增殖慢无细胞病变null耐热（60℃ 4h） 耐酸（pH1 2h） 耐有机溶剂（乙醚、氯仿） 在水和水产品中存活数天~数月 鉴于HAV有较强的抵抗力，因此对肝炎患者及其排泄物处理应特别小心。4. 抵抗力：强HAV灭活HAV灭活高压 (121℃20min) 煮沸 (5min) 干热(180℃1h) UV (1.1瓦／1min) 甲醛 (1∶4 000、37℃3d) 氯 (10ppm～15ppm、30min) null二、致病性与免疫性1.传染源: 患者（潜伏期末和急性期有传染性） 隐性感染者2.传播途径: 消化道传播null3.发病过程黄疸，发热，肝功能异常 HAV肝炎null 4. 致病机制NK细胞杀伤感染的肝细胞 CTL被激活 肝细胞凋亡 V Ab 复合物 肝组织+补体 肝炎沉积① V在肝C大量增殖 肝C损伤 ② 免疫病理损伤（主要）nullIgM： 急性期出现 → 早期诊断 感染后可产生持久免疫力, 主要为体液免疫。5. 免疫性→ 防止再感染急性期后期或 恢复期早期出现IgG： null 致病特点 隐性感染多 感染多见于儿童、青年 可呈爆发流行 不易转为慢性或无症状携带 与肝癌关系不大 不垂直传播 只有一个血清型，病后可产生较牢固免疫力null 三、微生物学检查HAV病程短，愈后良好，一般不作病原体分离，以检测病毒抗体、抗原或RNA为主。检测抗-HAV IgM 检测HAV抗原 检测HAV RNA nullnull 四、防治原则注意饮食卫生 保护好水源 加强粪便管理 保护易感人群预防人血清或胎盘丙种球蛋白 减毒活疫苗 甲肝疫苗 灭活疫苗 VP1基因疫苗null第2节 乙型肝炎病毒 （hepatitis B virus, HBV)nullWoodchuck hepatitis virus (WHV ) 土拨鼠肝炎病毒 Ground squirrel hepatitis virus (GSHV) 地松鼠肝炎病毒 Duck hepatitis virus (DHV) 鸭 肝 炎 病 毒HBV is the major member of the family Hepadnaviridae 嗜肝DNA病毒科.null 是全球性公共卫生问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 : 全世界HBV携带者超过3.5亿, 其中亚州、非洲和拉丁美洲地区约2.8亿，我国1.2亿，占全世界 HBV携带者的 1/3。 非洲西北部和南部、亚洲的中国和东南亚国家为乙型肝炎的高流行区，HBV携带率超过10%。 乙型肝炎感染率高的地区与原发性肝癌的发生率在地理上呈正相关性。乙型肝炎(hepatitis B)nullGeographic Distribution of HBV Carriers and Incidence of Hepatocellular Carcinoma (HCC) null一、生物学性状1.形态结构大球形颗粒小球形颗粒管形颗粒100-500nmnull前S1蛋白 ( PreS1Ag ) 前S2蛋白( PreS2Ag ) S蛋白 ( HBsAg ) 衣壳 （20面立体对称）: HBcAg 核心dsDNA: 不完全环状 DNA多聚酶：病毒复制相关酶Dane 颗粒 42nm 长链（-）:闭合 短链（+）:半闭合 大球形颗粒(large spherical particle ) ----具有感染性的完整的HBV颗粒内层外层(脂质双层、包膜糖蛋白)null小球形颗粒(small spherical particle) 小球形颗粒(small spherical particle) 22nm，最常见的形式，病毒装配过剩的包膜蛋白，主要为HBsAg，少量PreS1或PreS2。管形颗粒(tubular particle)管形颗粒(tubular particle)22 nm×100-500nm，成分同小球型颗粒，许多小球型颗粒聚合而成。null 2. 基因结构 双链不完全环状DNA ，负链DNA有4个ORF:编码x蛋白(HBxAg) 癌变编码P蛋白（有DNA多聚酶、反转录酶及RNase H活性） 与V复制有关 C基因： 编码HBcAg 前C基因： 编码HBeAgS区 C区 P区： X区：HBV 基因结构前S1基因: 编码PreS1Ag 前S2基因： 编码PreS2Ag S基因： 编码HBsAgnullPreS1 Ag PreS2 Agnull3. 抗原组成nullSerotype adr（我国汉族） adw（美国、西欧） ayr （亚洲） ayw（我国少数民族）GenotypeA B C D E F G 我国流行的主要为B和C型null意义:HBsAg(+)：感染HBV的标志 有肝炎症状+肝功能异常:乙肝病人 无肝炎症状+肝功能正常:携带者 筛选献血员：HBsAg(-)才能献血 鉴定血制品：血制品无HBsAg 流行病学调查：血清型,基因型不同,追查传染源 抗-HBs(+): 中和抗体，防止再感染null（2） PreS1Ag, PreS2Ag:部位: 包膜、血液 作用: 与肝细胞受体结合 PreS1Ag, PreS2Ag(+): 是HBV复制和血液 传染性强的标志 抗-PreS1和抗-PreS2(+): 中和抗体(阻断HBV 与肝细胞结合)null HBcAg存在核衣壳上，不进入血流，不易从患者血清中检出。 HBcAg可分布于肝细胞的胞核、胞浆和胞膜上，是宿主CTL作用的主要靶抗原。 抗-HBc (IgM和IgG）：非中和性抗体 抗-HBc IgM(+): 是HBV复制和传染性强的标志 抗-HBc IgG(+): 是感染HBV的标志（3） HBcAg ： （4）HBeAg：Pre-C与C基因共同编码Pre-C蛋白 Pre-C蛋白经切割加工后形成HBeAg 前C基因C基因表 达前C / C 蛋白切割、加工HBeAgHBcAg分泌到细胞外（可溶性蛋白）HBeAg可存在于血清中HBV C区 （4）HBeAg：Pre-C与C基因共同编码Pre-C蛋白 Pre-C蛋白经切割加工后形成HBeAg null意义: HBeAg(+)：是HBV复制及传染性强的标志。 急性乙型肝炎进入恢复期时 HBeAg ( - )，抗-HBe(+)； 抗-HBe (+): 表明机体获得了一定免疫力,预后良好（急性）。 HBeAg ( - )、抗-HBe(+)亦见于变异株、携带者及慢性乙型肝炎血清中。 null急性乙肝血清过程nullHBV 抗原抗体检测结果的临床意义nullTransfusion 40%Injection Drug Use 30%Household Contact 5%Other 5%诊断乙肝指标免疫保护指标抗-HBs 抗-PreSHBsAg(+) 抗-HBc(+) HBeAg(+)null4.4.null Hepatitis B virus genome and transcripts0.8 kb mRNAnull结合dsDNA超螺旋 cccDNA3.5 kb mRNAP 蛋白 HBcAg HBeAg前体蛋白PreS2+HBsAg2.1 kb mRNA转录RNAP转译前基因组与P蛋白进入衣壳内反转录-DNA复制+DNAdsDNA DNAP完整的环状dsDNA2.4 kb mRNA0.8 kb mRNAHBxAgPreS1+PreS2+HBsAgcccDNA: covalently closed circular DNAnullHBV replication cycle复制特点复制特点 反转录过程, 是病毒易发生变异的原因之一 病毒DNA整合于宿主细胞，与癌变有关 2.1kb 和2.4kb mRNA调控HBsAg 产生，如过量复制，可释放入血，造成HBsAg持续阳性nullTransfusion 40%Injection Drug Use 30%Household Contact 5% 5. 抵抗力：最强的病毒耐低温、干燥、紫外线 耐高温：煮沸10min、高压灭菌法可杀灭V 耐乙醇：70%乙醇不能杀灭病毒 对0.5%过氧乙酸、5%次氯酸钠等敏感 （保留HBsAg的抗原性）null二、致病性与免疫性2. 传播途径：1. 传染源： 患者或无症状携带者 血行传播 母婴传播 性接触传播 生活密切接触传播 nullnullSources of Infection for Persons with Hepatitis BSexual 30%Transfusion 25%Injection Drug Use 15%Household Contact 12%Pregnant women 10%Other 3%Unknown 5%null3.致病机制 HBV的致病机制尚未完全清楚； 免疫病理反应是肝细胞损伤的主要原因; 机体对HBV的免疫应答能力决定临床类型。nullnull③HBV变异S、PreS、PreC、C基因变异→ Ag表位改变或不能转译→ 免疫逃逸免疫耐受、免疫应答低下和HBV逃逸免疫作用是 HBV携带和慢性化的主要原因。①免疫耐受null清除HBVHBV T cell致敏T细胞直接杀伤CTL LF ④免疫病理损伤 → Hypersensitivity ⅣHBcAg肝C损伤→肝炎null⑤免疫病理损伤 → Hypersensitivity IIIHBeAg PreSAgB抗-HBe抗-PreSAg-Ab复合物肝组织+补体肝炎栓塞毛细血管肝C缺血肝C坏死 TNF 肝C坏死沉积重症肝炎null⑥免疫病理损伤→ Autoimmune responseHBV 机体 肝C肝特异性脂蛋白抗原(LSP) 肝细胞膜抗原 (LWAg)暴 露破坏肝C表面结构自身抗体/自身CTL或淋巴因子II /IVnull⑦致癌作用 HBxAg可反式激活细胞内原癌基因，是致癌的启动因子，引起原发性肝细胞肝癌。nullCirrhotic liverLiver CancerVenous Collaterals Abdominal Wall Complication of Cirrhosis - AscitesJaundiceLiver PalmSpider naevusSymptoms of HBV infection null三、微生物学检查 两对半 DNA DNA PHBsAg，抗-HBs 抗-HBc HBeAg，抗-HBe是HBV感染、复制和血液有传染性的直接标志 诊断乙肝指标、药物疗效考核指标是HBV复制和血液有传染性的标志 诊断活动性肝炎的指标null预防四、防治原则治疗抗病毒药物：贺普丁 贺维力 干扰素、免疫调节剂 护肝药物严格消毒，防止医源性传播 主动免疫：注射乙肝疫苗 被动免疫：注射高效价HBIgnull第3节 丙型肝炎病毒 （hepatitis C virus, HCV)nullPredominant cause of non A non B hepatitis null球形，50nm, 基因组为+ssRNA, 长约 9.5 kb，衣壳二十面体立体对称，有包膜，包膜上有剌突。生物学性状：nullnullTransfusion 40%Injection Drug Use 30%Household Contact 5%Sexual 15%Pregnant women 10%Sources of Infection for Persons with Hepatitis COther 5%null 80%输血后肝炎由HCV引起 隐性感染多 较HBV更易转为慢性 与肝硬化、肝癌关系密切 常与其他肝炎病毒混合感染 临床表现比急性乙肝轻 机体免疫力不牢固，感染后无保护性抗体 临床特点：null 病毒的直接致病作用： 病毒在肝细胞内复制，直接损伤肝细胞 免疫病理作用： 特异性CTL对肝细胞的杀伤作用 HCV损伤机制：null第4节 丁型肝炎病毒 （hepatitis D virus, HDV)null HDV是一种缺陷病毒，表面为HBV包膜，主要含有HBsAg，内部为HDAg(δ抗原)，核心为环状-ssRNA ，约1.7 kb 。35-37 nmHDAgnullnullHDV的特点：复制：HDV 不能独立复制，必须在 HBV 或其它嗜肝DNA病毒辅助下才能复制，因此其致病必须同时有HBV感染。 血清型：只有一个，HDAg刺激机体产生抗-HD (非中和抗体)null 传播方式：与HBV基本相同，主要经输血或注射传播。与HBV相比，HDV母婴垂直传播少见，而性传播相对重要。 其感染有两种形式： 共同感染 (coinfection)：与HBV同时感染； 重叠感染 (superinfection)：在慢性乙型肝炎或HBsAg携带者的基础上再感染HDV。HDV的特点：null第5节 戊型肝炎病毒 （hepatitis E virus, HEV) 戊型肝炎主要经粪－口途径传播常引起大流行，其临床和流行病学特点类似甲型肝炎。 null球形，直径27~38nm， 无包膜，核酸为+ssRNA 只有一个血清型 易感染动物是猕猴，也可感染非洲绿猴、恒河猴、猫猴和黑猩猩等灵长类动物生物学性状:临床特点：临床特点：成人感染率比甲型肝炎高; 儿童感染率比甲型肝炎低； 自限性疾病，发病6周后可自然恢复； 不发展为慢性肝炎； 孕妇感染后易发生重型肝炎，病死率高； 病后可获得一定免疫力，但持续时间较短； 尚无有效疫苗预防感染。五种肝炎病毒比较五种肝炎病毒比较null1.简述甲型肝炎的传染源及其传播途径。 2.试述乙型肝炎病毒的主要抗原抗体系统并简述其在 疾病诊断中的意义。 3.简述乙型肝炎病毒的生物学特性。 4.简述乙型肝炎病毒的致病性及免疫性。 5.试从生物学特性和致病性比较甲型、乙型、丙型、 丁型及戊型肝炎病毒的异同。 6.名词解释: Dane颗粒、小球形颗粒、管形颗粒。复习思考题