第十章 肾上腺皮质激素和性激素

nullnull第十章 肾上腺皮质激素和性激素 （Adrenocorticoids and Sex Hormones）第一节 概述 第一节 概述 甾体激素，包括肾上腺皮质激素和性激素，它是一类维持生命、保持正常生活、促进性器官发育、维持生育的重要生物活性物质。它们通过血液传递，以很小的剂量在靶细胞上与受体结合而起作用，具有极高的专属性。当体内甾体激素水平下降或缺乏时，机体就会产生严重的症候群，丧失生殖力，甚至危及生命。 发展历程 发展历程30年代 起步阶段，从动物腺体中提取分离，如睾丸素、雌二醇等，阐明结构，实验室合成成功 40年代，实用化阶段，采用薯芋皂素为原料，合成甾类药物，特别是氢化可的松的获得对类风湿关节炎的治疗意义重大 50至60年代，甾类避孕药物，人类控制生育 70年代，甾类药物全合成实现工业化 null结构、立体化学和分类 甾类药物的命名 作用机理学习内容null结构、立体化学和分类基本结构：环戊烷并多氢菲null5α –系 5β –系null胆甾烷系，A、B环反式稠合粪甾烷系，A、B环顺式稠合null甾类药物的基本母核null甾体药物的分类 雄性激素 雌性激素 孕激素性激素null盐皮质激素 糖皮质激素肾上腺皮质激素甾类药物的命名 甾类药物的命名 指出母核 分子中的不饱和键必须指明其位置和数目 羟基、甲基、卤素作为取代基，在指明位置的同时，必须指明α 或 β构型 如具有酯结构，一般以XX酸酯结束 null17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮 null 孕甾-4-烯-3，20-二酮 null17α-羟基-6-甲基孕酮-4，6-二烯-3，20-二酮醋酸酯 null19-去甲基-17β-羟基-4-雄甾烯-3-酮-17β-苯丙酸酯 null17α，21-二羟基-4-孕酮烯-3，11，20-三酮-21-醋酸酯 null17β-羟基-19-去甲基-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮 炔诺酮null作用机理（自学，见教材） null第二节 雄性激素及蛋白同化激素 （Androgens and Anabolic Agents） 发展 发展 1931年，Butenandt从15吨男性尿液中提取到的15mg化合物 null1935年David从公牛睾丸中分离出的化合物，这是最早获得的天然雄性激素纯品，同年全合成成功。null 雄性激素主要是在睾丸间质细胞在腺垂体分泌的LH刺激下分泌的，其中以睾丸酮的生物活性最强，主要在肝脏灭活。 早期，人们利用从动物腺体获得的睾丸素作为替补治疗药物。 雄性激素的主要用途是补充内源性激素不足以及功能性子宫出血和子宫肌瘤等。null睾丸素的代谢途径null睾丸素口服易吸收，但在肝脏迅速被灭活，所以口服实际无效。null睾丸酮的结构修饰一、酯化 1、酯化后不易代谢，稳定性 提高 2、酯化后脂溶性增加，长效nullnull二、 17α-烃基的引入 提高17-羟基的稳定性， 如甲基睾丸素可以口服null蛋白同化激素蛋白同化激素蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少分解代谢，使体重增加，肌肉发达，同时促进钙、磷的吸收，促进骨细胞间质形成，加速骨钙化。 蛋白同化作用在雄性激素研究中发现，睾丸酮不仅具有雄性激素作用，还有显著的蛋白同化作用。 临床上利用蛋白同化激素来纠正机体的失氮状态，治疗病后虚弱、早产儿、老年营养不良、消耗性疾病 通过结构改造试图将蛋白同化激素和雄激素作用完全分开的目的没有实现，用M/A分化指数 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 示（M表示同化作用或生肌作用，A表示雄性激素活性）。 null1、17α-甲基睾丸素类去氢甲睾酮（大力补） （ M/A 4）null氟羟甲基睾丸素null2、5α-H，17α-甲基睾丸素类羟甲烯龙（康复龙）M/A 10司坦唑醇（康力龙）M/A120内酯龙 M/A13-14null3、19-去甲基睾丸素类苯丙酸诺龙 M/A 10诺乙雄龙 乙烯雌醇 M/A 15 甾体化合物的雄性激素和同化激素相对活性甾体化合物的雄性激素和同化激素相对活性null雄激素拮抗剂1、抗雄激素（与DHT竞争雄激素受体）环丙孕酮奥生多龙null2、雄激素生物合成抑制剂（通过对酶的抑制，降低或阻断雄激素特别是DHT的来源）null二甲去氢孕酮非那利得（非那甾胺）null非那利得（非那甾胺）17β-(N-叔丁基氨基甲酰）-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮治疗前列腺增生药物治疗前列腺增生药物前列腺肥大症是欧美国家男性常见病，据称50岁以上男性中发病率高，我国50岁以上男性患者可能超过5百万。 常用外科手术治疗前列腺肥大症，但有阳痿、尿频、易感染等副作用，复发率也较高。 研究表明，随着年龄的增长， 5α-还原酶的活性逐渐增加，这种酶可以使睾丸素转化为二氢睾丸素（DHT），后者促进前列腺生长，导致前列腺增生。 非那甾胺（MERCK公司的“保列治”）通过选择性抑制5α-还原酶成为新型的治疗前列腺增生药物。 雄性激素的构效关系 雄性激素的构效关系具有5α-雄甾烷的基本母核，甾类骨架是必须的 17β-羟基对雄性激素的活性是重要的 null第三节 雌性激素 （Estrogens）null 雌性激素是雌性动物卵巢分泌的一类甾体激素，具有广泛的生物活性，促进雌性附性器官发育以及副性征的维持，对机体的代谢、内分泌、骨骼生长、皮肤等方面有明显的作用。 主要用于闭经、卵巢功能不全、更年期综合症等。 发展 发展雌性激素是甾类激素中最早发现的 30年代，已经从孕妇的尿液中分离得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，后来知道前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为它们的代谢产物，三者的活性为100：10：3 已经明确雌性激素的代谢途径 null雌二醇雌酚酮2-羟基雌酚酮雌三醇2-甲氧基雌酚酮雌二醇的主要代谢途径null 雌二醇口服无效，虽然在胃肠道迅速吸收，但在肝脏很快被代谢。null雌性激素的结构改造1、酯化(成为前药，长效）苯甲酸雌二醇戊酸雌二醇雌二醇二丙酸酯null2、炔化和醚化（可以口服）炔雌醇炔雌醚null雌二醇己烯雌酚（反式）己烯雌酚（顺式）雌性激素的人工合成代用品雌激素拮抗剂 雌激素拮抗剂 阻抗型雌激素 具三苯乙烯结构的抗雌激素 芳香化酶抑制剂null雌二醇雌酚酮雌三醇2-羟基雌酚酮2-甲氧基雌酚酮阻抗型雌激素null 适应症 靶器官 克罗米芬 不育症 卵巢 他莫昔芬 乳腺癌 乳腺雷洛昔芬 骨质疏松 骨骼具三苯乙烯结构的抗雌激素null萘福昔定null雄烯二酮芳香化酶芳香化酶抑制剂雌酮雌二醇芳香化酶抑制剂See P.431null法倔唑 （非甾类）雌性激素的构效关系雌性激素的构效关系雌甾母核，A环芳香化，3位羟基， 17β-羟基是必须的，且保持一定距离 甾类母核不是必须的null第四节 孕激素及甾类避孕药 （Progestins and Steroitic Affecting Fertility） null 孕激素是由黄体所分泌，又称黄体激素，天然黄体激素只有一种即孕酮，它对子宫内膜的分泌转化、维持性周期、保持怀孕起重要作用。 临床上用于先兆流产、子宫内膜异位症。孕激素也是女用避孕药物的主要成分。null黄体酮口服从胃肠道吸收，在肝脏被迅速破坏，所以只能用油剂注射。null妊娠素 有意思的是，在寻找口服孕激素的研究中，第一个成为口服有效药物的不是黄体酮衍生物，而是睾丸素的衍生物，即乙炔睾丸素（妊娠素），它是在研究睾丸酮的17 α-烷基衍生物时偶然发现的，没有料到，当17 位引入α炔基时，化合物失去雄激素活性而显示孕激素活性，且口服有效。nullnull孕激素结构修饰以及构效关系1、C17 α -OH酯化（长效）17 α-乙酰氧基黄体酮 己酸孕酮 （注射给药，长效）null2、C 6 –取代（代谢障碍化，可以口服） 甲孕酮 氯地孕酮甲地孕酮null结构修饰的效应null3、19-去甲睾丸素类妊娠素（炔孕酮）null炔诺酮 炔诺酮庚酸酯高诺酮强诺酮孕三烯酮去氧炔诺酮去氧孕烯孕二烯酮19-角甲基除去 避孕药物 避孕药物甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式 主要用于妇女 临床上长期使用，安全、有效 详见P.402null抗孕激素（抗早孕药）米非司酮（Ru-486）20世纪80年代由法国罗氏公司开发null抗孕唑 溶黄体药物、男性避孕药和阴道避孕药已被WHO列为21世纪避孕的三大战略目标。抗孕唑是一人工合成的三氮唑类化合物，浙大药学院已合成此药。预初实验，抗孕唑有些溶黄体作用。为进一步证实抗孕唑的溶黄体作用，以便将其发展成为一月一次新型抗生育药物，中科院上海药物研究所于1997年10月至2000年1月对抗孕唑在早孕、假孕大鼠以及离体大鼠黄体细胞进行了一系列实验观察。结果发现：①抗孕唑具有使黄体细胞体积变小、胞核固缩、DNA片段增加、黄体细胞分泌孕酮能力下降等诱导黄体细胞凋亡的溶黄体作用；②抗孕唑可直接作用于子宫，使蜕膜细胞受损，使子宫和血清中前列腺素（PGs）含量增加，发挥溶黄体作用；③抗孕唑也可直接或间接降低卵巢3β-HSD活性，增加20α-HSD活性，使血清孕酮进一步下降，终止早孕。这些结果，展示了发展溶黄体抗生育药的新思路。如能进一步研究、应用，可能开拓更有价值的避孕类药物和妇科类疾病治疗药物，如子宫内膜异位症、卵巢肿瘤及与卵巢功能相关的疾病等。研究达国内领先水平 null第五节 肾上腺皮质激素 （Adrenocorticoids）概况和发展概况和发展肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，是维持生命所必须的分泌器官，外层束状带，分泌醛固酮，中间为囊状带，分泌皮质醇，里层为网状带，分泌雄激素。 早在1937年就已经知道哺乳动物的肾上腺能分泌一系列与生命相关的物质，到目前为止，共分离到47种甾类物质，其中7种化合物生物活性最强，如氢化可的松.null盐皮质激素醛固酮 醛固酮（半缩醛式）null去氧皮质醇 糖皮质激素 糖皮质激素为皮质激素中最重要的一类 对机体的糖、脂肪、蛋白质代谢具有调节作用，能提高机体对抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。 皮质激素的副作用，长期使用皮质激素使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染引起并发症。null氢化可的松可的松化学结构改造化学结构改造null氢化泼尼松泼尼松A 环（1位双键引入）null6 α -甲基氢化泼尼松6 α –氟氢化泼尼松B 环（6位α取代有效，6位β、7位 取代无效）null9 α-氟氢化可的松B 环（9位卤代，6，9位同时取代）nullC环C11β-OH是必须的，Cl原子可以null去炎松醋酸肤轻松 （醋酸曲安奈德）D环（C16 羟基化）null布地缩松该品局部抗炎活性是氢可的1000倍，可用于支气管哮喘治疗null地塞米松 倍他米松D环（C16 甲基的引入）null氢化可的松琥珀酸钠 地塞米松磷酸钠其他常用皮质激素的糖代谢和盐代谢效应常用皮质激素的糖代谢和盐代谢效应null第六节 甾类药物的合成第六节 甾类药物的合成甾类药物的获得： 动物脏器提取法----已成为历史 全合成法-----仅限于个别化合物 常用方法： -----仿生合成，如黄体酮模仿体内方法，通过17步反应得到 ------以植物皂甙为原料的半合成法null甾类药物的合成醋酸孕甾双烯醇酮和醋酸去氢表雄酮的合成雄性激素的合成雌激素合成黄体酮的合成氢化可的松的合成null醋酸孕甾双烯醇酮 醋酸去氢表雄酮的合成 null薯芋皂素 假薯芋皂素二乙酸酯 醋酸孕甾双烯醇酮醋酸去氢表雄酮 nullBeckmann重排、水解返回null1、水解 2、沃氏氧化睾丸素甲基睾丸素丙酸睾丸素1、格氏反应 2、水解沃氏氧化（少量）丙酸酐/吡啶雄性激素的合成返回null雌激素合成雌二醇炔雌醇返回null炔诺酮的合成返回null黄体酮的合成返回null氢化可的松的合成沃氏氧化梨头霉菌返回null环氧化、开环过程：