治疗药物监测概况及研究进展

天津药学 Tianjin Pharmacy 2010年 第 22卷第 3期 53 治疗药物监测概况及研究进展 兰 静 (天津市药品审评中心，天津 300191) 综 述 摘 要 在临床实践中，由于药物引起不良反应 日趋增多，使人们认识到要做到安全有效地使用药物，就必须加强对 药物在体内作用规律的认识，治疗药物监测(TDM)应运而生并得以迅速发展。 关键词 治疗药物监测，药品不 良反应 中图分类号：R95 文献标识码：A 文章编号：1006-5687(2010)03-0053-03 治 疗 药 物 监 测 (therapeutic drug monitoring， TDM)⋯是以药物动力学与药效动力学理论为指导，借 助现代先进 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 技术与电子计算机手段，通过对患者 血液或其他体液中药物浓度检测，探讨临床用药过程 中人体对药物的吸收、分布、代谢和排泄的影响。其 目 的是实现给药方案个体化，提高药物疗效，避免或减少 药物毒副反应，达到最佳治疗效果，将临床用药从传统 经验模式提高到比较科学的水平；同时亦为药物过量 中毒的诊断和处理提供科学依据，是药物动力学理论 在药物治疗学中的具体应用，是临床药物治疗的重要 内容之一 。 1 治疗药物监测的历史发展与目前国内外进展概况 早在 1927年 Wuth就在临床检验工作中，建立了 为精神病患者测定血清内溴化物浓度的试验，但治疗 药物监测的兴起还是近 20多年来随着科学技术的迅 猛发展而发展起来的。精确的监测手段和分析技术渗 入到医学领域，才使治疗药物监测的临床应用得以实 现，并为临床医师的合理用药和避免药物的毒副作用 提供了科学依据，并在实践中取得了明显的效果。 治疗药物监测在发达国家已广泛应用，TDM已成 为临床实验室常规检测项 目和临床医生用药的依据。 1983年以来，卫生部临床检验中心开展了治疗药物的 监测并已列为常规工作，为保护患者健康和挽救生命 做出了贡献。治疗药物监测在我国已开展 20多年，但 发展不平衡，发展速度缓慢，开展 TDM工作的主要为 大城市中部分大型医院。因此，很多患者因为用药不 合理，影响到临床药物的治疗效果或导致药物中毒发 生。卫生部临床检验中心特检室 2001--2002年间对 部分治疗药物检测结果显示 ，抗癫痫药用药剂量适当 的卡马西平占79．7％，而苯妥英仅 占27．3％，剂量不 足者占45％；地高辛用药适当的占55．6％，剂量不足 $ 收稿 日期：2OlO-Ol一19 者占35．6％；茶碱用药合适的占36．8％，剂量不足者 占57．9％。此结果说明，我国治疗药物监测还存在较 多问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 。 2 开展治疗药物监测的意义 (1)提高药物疗效：既往临床研究证实，采用 TDM 进行个体化治疗，小儿癫痫完全控制率可由经验疗法 的39．2％，提高到78．9％ 。 (2)降低不良反应：开展 TDM可将负面效应缩小， 临床证明，TDM能使地高辛中毒率由经验疗法的44％ 降至5％以下 。 (3)指导个体化药物治疗方案的 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 与实施：TDM 可帮助医生为患者“量体裁衣”设计用药方案，使药物 治疗更趋科学合理，还可减少选药、换药、停药、调量及 合并用药的盲目性。 (4)帮助寻找药物失效的原因：TDM可帮助评估 药物利用的生理性改变、病理性改变(肾衰、肝衰、心 衰)或慢代谢蓄积等中毒的潜在原因。 (5)揭示药物相互作用及其 机制 综治信访维稳工作机制反恐怖工作机制企业员工晋升机制公司员工晋升机制员工晋升机制图 ：药物相互反应 如酶抑制、酶诱导、血浆蛋白结合部位的取代等十分复 杂，而 TDM可为区别这些复杂问题提供线索。 3 监测药物的种类 目前，进行 TDM的药物包括抗癫痫药物(如苯巴 比妥、卡马西平、丙戊酸钠等)，心血管药物 (如地高 辛)、抗生素等，近年新增加了抗肿瘤药物、抗病毒药物 (H I V)和治疗精神病药物 J。此外，在器官移植技 术迅速发展的今天，免疫抑制药物的监测也 日新月异， 不仅增加了监测品种，而且在监测观念上也有所改变。 T D M适用于下述情况：①药物治疗指数低，安全范围 窄，治疗血浓度范围与中毒浓度接近，如地高辛的有效 血浓度为0．8—1．7 ng／ml，一旦超过 1．7n ml则出现 心律失常的毒性反应。②药物血药浓度与临床作用、 天津药学 Tianjin Pharmacy 2010年 第 22卷第3期 中毒之间具有相关性。③具有非线性动力学特性的药 物。这些药物在高剂量时，体内药物代谢酶或转运载 体饱和，表现为零级动力学过程，此时剂量稍有增加， 血药浓度便急速上升，t 明显延长，易产生中毒症状， 如苯妥英钠、普奈洛尔等。④怀疑病人药物中毒，有些 药物的中毒症状与剂量不足时的症状类似，而临床又 难以辨别。如抗癫痫药物苯妥因中毒症状也可以表现 为抽搐，与癫痫发作相似 』，如误诊为药物用量不足癫 痫未控制再加大用药剂量，势必使病人病情加重。⑤ 病人患有心、肝、肾和胃肠道等脏器疾患，可明显影响 药物的吸收、分布、代谢和排泄时，需要进行监测，通过 TDM来调整药物剂量。⑥在个别情况下确定病人是 否按医嘱服药。⑦合并用药时药物相互作用，影响药 物代谢和血药浓度，需要进行监测。⑧药代动力学个 体差异性大的药物，同一剂量药物个体间血药水平差 距很大，即不同病人之间有较大的药代动力学差异，如 三环类抗忧郁药。此外，婴幼儿、老人、妊娠期妇女药 代动力学与一般成人不同。⑨成分不明的药物。 4 TDM常用技术 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 4．1 分光光度法 从 1950年代末期开始，这种方法应用于测定血浆 中药物浓度。由于这种测定方法需要样品量大、灵敏 度低、干扰因素多、专属性不好，因此不能普及。但由 于其简便、易行、稳定、价廉，在条件较差的地区仍有使 用价值。 4．2 色谱法(单用或与质谱联用) 4．2．1 气相色谱法(GC) 特点是取样量小、灵敏度 高、可同时分析数种药物和代谢产物，但样品的前处理 复杂，需要提取并制成易挥发的物质，不适合分析不耐 高温的药物，逐渐被高效液相色谱法(HPLC)代替。 4．2．2 HPLC 可同时分析数种药物和代谢产物，检 测灵敏度和分离度与 GC相当，在常温下测定，故可测 定不耐高温的样品，现在广泛应用于临床。样品前处 理只需提取过程，比 GC法简单，但较免疫学方法复 杂 。 4．3 免疫学方法 药物是个半抗原，本身没有抗原 性，因此免疫法测定的基础是制备药物与大分子物质 (如牛血清白蛋白)的结合物作为抗原，用这种抗原制 备抗药物的特异性抗体，从而建立起一种免疫学测定 方法_】 。免疫分析灵敏度高，特异性强，无需样品前 处理，有试剂盒，操作简单、快速，适合批量和个别样品 测定，尤其急诊样品的测定，但不能同时测定多种药物 或代谢物，因而难以完全代替色谱分析。常用的免疫 学方法根据抗原的标记物不同，分为放射免疫法、均相 酶免疫法和荧光偏振免疫法。 4．3．1 放射免疫法(RIA) RIA是非常灵敏的方法， 但费时费钱，需使用放射性物质和专门的计数器，且其 应用范围有限，RIA试剂盒只可测几个药物，如环孢 素，其放射性废料需保持长时间才失活 ¨。因此，目 前正被非同位素标记的均相免疫分析法所取代，所有 的标记物是酶或荧光分子化合物。 4．3．2 均相酶免疫法(EMIT) EMIT原理是测定下 列反应的吸收度：酶为葡萄糖 一6一磷酸脱氢酶，基质 为葡萄糖 一6一磷酸和辅酶为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD)之间的反应。Weber等在儿童肾移植的麦考酚 酯治疗中，分别用 EMIT与 HPLC进行活性成分麦考酚 酸的TDM。结果显示，EMIT较 HPLC更有利于诊断。 但由于抗体与代谢物产生交叉反应，EMIT的限定值比 HPLC的高 ]。 4．3．3 荧光偏振免疫法(FPIA) FPIA原理是测定 能发射荧光的酶反应后的荧光强度，这个反应是在酶 为 p一半乳糖苷酸和基质为 p一半乳糖 一7一羟基香豆 素之间的反应。FPIA不是运用酶反应而是基于测定 偏振荧光的强度，偏振荧光产生于标记药物与特异性 抗体的结合，荧光素通常作为荧光标记物。免疫法则 分析周期短，自动化程度高，操作简单，适用于急诊和 大量样本的测定 ¨。发达国家实验室大多采用此法。 其缺点在于不能同时测定数种药物，测定的品种限于 常规测定的品种，不能满足对新药进行研究的要求。 对国内实验室而言，该方法的仪器和试剂盒依赖进口， 价格昂贵，尚难普及。同时免疫法的选择性不够理想， 代谢物有时会干扰药物的测定，如卡马西平的环氧化 代谢产物及三环类抗抑郁药会干扰原药的测定等，因 此对国内实验室而言，色谱法更符合目前的国情。 4．4 毛细管电泳法(HPCE) 特点是高效分离、自动 化、操作简单、样品量少、精确度高、分析速度快，不需 要有机溶媒而仅需缓冲溶液，所用材料成本低廉。 4．5 原子吸收法 操作简单，可测定含有金属离子的 药物。如顺铂、碳酸锂。 5 TDM 的局限性 血药浓度与药物效应之间的定量关系受多种因素 影响，TDM只适应血药浓度与药效相一致的药物。而 有些药物其药理作用持续时间比药物在血中停留的时 间要长得多；还有些药物与作用部位的结合是不可逆 的，这些药物血药浓度往往不能反映治疗效果，这种情 况下如何达到个体化用药，目前尚无可靠方法。所以， 只有服用某些特定药物的患者可从 TDM 中受益 。 还有很多药物有效血药浓度不知道，或者本身安全范 围大，不易产生严重毒性反应，测定了也无意义。 6 TDM 的发展方向 天津药学 Tianjin Pharmacy 2010年 第 22卷第 3期 55 TDM应向药物活性代谢物、游离药物、对映体监 测等项目发展，从而有利于解释血药浓度与药效的不 平行现象，解释和预防某些药物的不 良反应，指导临床 合理用药。药物进入肌体血液后有两种存在形式，一 种是结合型药物：弱酸性药物与白蛋白结合，弱碱性药 物与0／． 一酸性糖蛋白( 一AGP)结合；另一种为游离 型药物，可产生药理效应的是游离型药物，也只有游离 型药物才能被肌体转化和排泄。而目前几乎所有的血 药浓度监测和药物动力学研究都是通过测定血浆或血 清中药物的总浓度进行的。这是因为，一般情况下，药 物在治疗血浓度范围内的血浆蛋白结合率较为恒定， 总浓度水平基本上可以反映游离药物浓度。然而通过 多年工作实践发现，许多因素可影响药物的血浆蛋白 结合率，从而使血药总浓度并不能反映游离药物水平。 此时如还用血药总浓度指导临床用药，将会导致错误 的结论，使治疗失败，甚至导致严重的后果。因此，游 离药物监测越来越受到关注和重视，并已成为治疗药 物监测研究的热点之一，其将在制定个体化给药方案、 获得最佳疗效和减少不良反应等方面发挥重要作用。 总之，随着我国医药事业的发展和医疗水平的不 断提高，治疗药物监测也会发展到一个新的阶段，其效 果也Et益被实践所证明。 参考文献 1 Marali Ramanatban．Pharmacokinetic variability and therapeutic drug monitoring actions at steady state．pharmaceutical research，2000，1 7 (5)：285 2 梁文权．生物药剂学与药物动力学．北京：人民卫生出版社，2005． 289 3 杨凌，胡敏燕，陈志良．苯妥英钠的治疗药物监测．第一军医大学学 报，1999，19(2)：145 4 杨莉，赵志刚．我院 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(HRT)等以改善其生活质量问题 日益受到人们的 关注。 1 子宫内膜癌的发病相关因素及分类 众所周知，女性生殖系统的发育和周期性变化与 女性内分泌有着密切关系，同样妇科肿瘤与女性生殖 内分泌的关系亦是如此。女性的性激素(雌激素、孕激 素)在非妊娠状态下都由卵巢和肾上腺素合成和分泌，