赖氏综合征

file:///C|/html/神经内科/赖氏综合征.html 疾病名：赖氏综合征 英文名：Reye syndrome 缩写： 别名：Reye综合征；病毒感染性脑病综合征；肝巨块性脂肪变性-急性脑 病综合征；肝脏脂质沉着症；莱耶综合征；赖氏综合症；脑病伴内脏脂肪 变性；呕吐病；内脏脂肪变性脑病；内脏脂肪变性综合征；脑病合并内脏 脂肪变性；脑病脂肪肝综合征 ICD号：G93.8 分类：神经内科 概述：赖氏综合征(Reyes syndrome，RS)是急性进行性脑病，又名脑病伴 内脏脂肪变性、Reye综合征、病毒感染性脑病综合征、肝巨块性脂肪变 性-急性脑病综合征、呕吐病、肝脏脂质沉着症等。本综合征是病因未明 的一种以急性脑病和肝脏脂肪变性为主要临床特征的综合征，由澳大利亚 小儿病理学家Reye等于1963年首先报道。Reye综合征是一种危重疾患，常 在前驱病毒感染后出现急性颅内压增高、意识障碍和惊厥等脑病症状。常 伴有严重脑水肿，并出现肝功能异常和代谢紊乱。多数病例因严重颅内压 增高及脑疝致死，或遗留严重的神经系统后遗症。 流行病学：美国18岁以下人群发病率为0.1/10万～0.88/10万，不同地区亦 有差别，部分地区发病率曾高达2.4/10万～8.4/10万。20世纪60年代以来， 美国疾病控制中心(CDC)登记病例数达3000例以上，病死率达26%～ 42%。从1967年到1973年，年报告病例数为11～83。在1974～1983年，报告 病例明显增加，其中仅1979～1980年就达555例。 近10年来国外统计本病征的发病率已有逐年锐减之势。10年前本病征作 为美国小儿十大死因之一，每年有250～500病例，至1988年仅20例。发病 减少有两个因素：①在流感和水痘等病毒感染期间已不用或少用阿司匹 file:///C|/html/神经内科/赖氏综合征.html（第 1／10 页）[2008-4-27 17:12:58] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/赖氏综合征.html 林；②随着科技进步，以往难以诊断的遗传代谢病得到确诊者日益增多， 其中不少在临床上酷似本病征者以往被误为本病征，现已能确切地加以鉴 别。有学者对以往诊断为本病征者，按 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 筛查，其中符合者仅有一部 分。可见遗传代谢性疾病诊断率的提高是本病征发病率下降的一个主要原 因。发病人数逐渐下降，病死率也下降至10%～20%，目前Reye综合征已 经十分罕见。近年来RS在澳大利亚和新西兰等国也几乎消失。我国自1973 年以来，广州、上海、福建、贵州、北京、湖南等地均有RS的报道，迄 今已报道200余例，其中约100例经尸检证实。与欧美RS的临床特点不同， 国内报告的RS患儿不一定有病毒感染病史，与阿司匹林的应用也无明显 相关。 病因：本病征病因和发病机制迄今不详，但已肯定与病毒感染和服用阿司 匹林密切相关。一般认为与下列因素有关，但均非惟一的原因。 1.感染 病前常见病毒感染，表现为呼吸道或消化道症状。致病原可能是 流感病毒、水痘、副流感、肠道病毒、E-B病毒等。但至今尚没有证据认 为本病是由于病毒的直接感染所致。 2.药物 有较多的证据(如流行病学)认为，病儿在病毒感染时服用水杨酸 盐(阿司匹林)者，以后发生本病的可能性大。现已证实它对线粒体有多方 面的抑制作用。近年来在英、美等国家减少或停止应用水杨酸以后，本病 的发生率已有所下降。此外，抗癫痫药物丙戊酸也可引起与瑞氏综合征相 同的症状。 最近有报道Reye综合征通常在患流感或水痘之后发生，倘若服用阿司匹 林则发病率明显增加，两者有显著的相关性。美国亚特兰大流行控制中心 已将与在水痘和流感时口服阿司匹林后引起的与Reye综合征同样的表现称 之为“阿司匹林综合征”。美国阿司匹林制药公司和阿司匹林基本会于 file:///C|/html/神经内科/赖氏综合征.html（第 2／10 页）[2008-4-27 17:12:58] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/赖氏综合征.html 1985年起已在阿司匹林药瓶上贴上了关于患流感或水痘儿童服用前需经医 师同意的警告标签，并删去流感作为阿司匹林适应证的字样。 3.毒素 黄曲霉素、有机磷与有机氧等杀虫剂、污垢剂等污染食物或与其 接触后，可出现与本病相同症状。 4.遗传代谢病 一部分患儿有家族史。有些先天性代谢异常可引起瑞氏综 合征的表现，有时称为瑞氏样综合征(Reye-like syndrome)，例如全身性肉 碱缺乏症，肝脏酶的功能损害与尿毒循环中的鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)及 氨甲酰磷酸合成酶(CPS)缺乏引起的高氨血症等。随着遗传学技术的进 步，将有更多的瑞氏综合征得出遗传代谢病的特异性诊断。 上述各种原因还要通过身体内在的易感性方可发病。Lassick等认为，本 病征是由肿瘤坏死因子(TNF)的过度释放所引起。现知TNF系由因病毒感 染、内毒素及吞噬细胞增多所激活的巨噬细胞所释放，采用非激素性抗炎 症药物可使巨噬细胞释放出过高浓度的TNF。动脉实验提示幼年动物对 TNF显得更为敏感，由此引起一种假说，即一些经阿司匹林治疗的特定年 幼病儿中可使TNF释放增加从而导致Reye综合征的发生。 发病机制： 1.发病机制 RS的发病机制迄今未明。研究发现RS病人存在线粒体形态 异常，肝脏线粒体内酶活性降低，而线粒体外酶活性保持正常，血清中线 粒体型GOT增加，尿中二羧酸增加，提示存在急性脂肪酸β氧化紊乱。 临床观察也发现RS的症状类似于伴有线粒体异常的遗传代谢疾病，而线 粒体抑制剂或毒素(如柳酸盐、棘皮油等)可引起类似的临床病理改变。因 此多数学者认为本病与病毒感染或其他因素诱发的线粒体损伤有关。 2.病理 RS的病理改变主要表现在脑和肝脏。 脑的病理改变主要是脑水肿(cerebral edema)。外观肿胀，重量增加，脑 回变平，脑沟变浅、变窄。可见枕骨大孔或小脑幕切迹疝。光镜下可见神 file:///C|/html/神经内科/赖氏综合征.html（第 3／10 页）[2008-4-27 17:12:58] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/赖氏综合征.html 经元损伤，可能为脑水肿和脑缺血的继发性病变。电镜下可见弥漫性神经 元线粒体肿胀。星形胶质细胞水肿，颗粒减少，并有空泡。 肝脏外观呈浅黄至白色，提示脂肪含量增加。光镜下可见肝细胞脂肪变 性。电镜检查可见线粒体肿胀和变形，线粒体嵴可消失，肝细胞浆中可见 许多细小的脂肪滴。肝活体组织检查发现上述典型的线粒体改变是确定诊 断重要病理依据。 临床表现： 1.前驱症状 发病开始常有发热、咳嗽、流涕、咽痛等上呼吸道感染症状 或有消化道症状。当这些症好转或持续几天后，患者突然出现病情恶化。 发生顽固性呕吐或吐出咖啡样胃内容物，并可伴有或少尿或无尿，以及心 律失常等症状。 2.神经症状 上述前驱症状后数天或2～3周(平均3～5天)病儿很快出现精 神异常和意识障碍，如躁动不安、多动，或嗜睡、木僵、谵妄便很快转入 昏迷。有的可出现持续的痉挛发作，抗癫痛药物常不能控制。一般呈曲 肘、握拳、伸腿的特殊姿势。也可出现手足抽搐样发作或破伤风样痉挛发 作。随着昏迷程度的加深，病儿可出现去大脑强直状态，神经系统检查可 有脑膜刺激症、锥体束征和其他局限性神经功能障碍的临床表现。此时， 由于脑水肿进一步加重，可引起广泛性的脑细胞坏死或脑疝的发生。 3.其他症状 由于本病是多脏器受累，因此，临床表现也是多样的。如肝 脏脂肪浸润可使肝脏肿大，肝脾功能明显障碍。心肌受损可出现心律失 常，心功能衰竭；肾脏受损可出现少尿、无尿。晚期患者可因广泛性脑损 害或脑疝发生而致呼吸不规则。 患者常于出现神经症状后1～2天内死亡，其病死率高达50～100%，如能 及时诊断与治疗，可使其病死率有所下降。存活的患儿常有明显的智力障 file:///C|/html/神经内科/赖氏综合征.html（第 4／10 页）[2008-4-27 17:12:58] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/赖氏综合征.html 碍，癫痫和偏瘫等后遗症。 Hurwitz将本病的发展过程分为0～V期： 0期：患者清醒，病史和实验室发现符合本综合征，临床无症状。 Ⅰ期：呕吐、嗜睡、昏睡。 Ⅱ期：不安、激越、定向力障碍、谵妄、过度换气、瞳孔扩大、腱反射 亢进、巴彬斯基阳性。 Ⅲ期：反应迟钝、昏迷、去皮质强直，对伤害性刺激无适当反应。 Ⅳ期：深昏迷、去大脑强直、瞳孔散大固定、前庭眼反射消失。 Ⅴ期：惊厥、迟缓性瘫痪、深反射消失、瞳孔反射消失、呼吸停止。 并发症：本病是多脏器受累，临床表现多样。如肝脏肿大、肝脾功能障 碍、心律失常、心功能衰竭、少尿、无尿等。晚期患者脑损害严重或导致 脑疝形成，可发生呼吸功能衰竭。 实验室检查： 1.血象检查 白细胞总数明显升高，粒细胞占多数。 2.尿液检查 尿中可出现酮体，出现二羧酸。 3.血液检查 肝功能多异常，血清谷草转氨酶、谷丙转氨酶、肌酸磷酸激 酶(CPK)值在病后明显上升，多于1周内恢复正常。疾病早期血氨明显增 高，可升高达300µg/dl以上，亦于1周内恢复至正常血氨。凝血酶原降低。 其他代谢紊乱表现血糖明显降低，胆固醇及总血脂下降，而游离脂肪酸浓 度增高。婴幼儿常出现低血糖。可出现低肉碱血症、低胆固醇血症、低脂 蛋白血症和二羧酸血(尿)症，血清中出现二羧酸。部分患儿血乳酸、丙酮 酸增高，线粒体酶复合体活性减低。 4.脑脊液检查 脑脊液压力多明显增高，脑脊液常规检查大多正常，细胞 数及蛋白质正常，如无低血糖，糖量也正常。低血糖明显者糖含量相应降 低。部分患儿脑脊液乳酸及丙酮酸水平增高，线粒体酶复合体活性减低。 file:///C|/html/神经内科/赖氏综合征.html（第 5／10 页）[2008-4-27 17:12:58] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/赖氏综合征.html 5.肝活体组织检查 可发现典型的RS肝脏改变。 其他辅助检查： 1.脑电图检查 早期正常，2岁后均有异常，脑电图呈弥漫性脑病改变， 见慢波增多，不规律的电活动等，也可有痫样放电(棘波)，睡眠纺锤波消 失等。背景波呈广泛高幅慢活动，脑电图变化程度与临床表现并非完全一 致。 2.脑CT、MRI检查 尚应做脑CT等检查,可发现脑水肿,中线移位等改变。 示额叶萎缩、胼胝体发育不良、脑干变窄、脑室扩大。 诊断：根据以上临床特点结合有关检查和化验可以做出诊断，由于临床先 出现脑症状，肝脏肿大尚不明显，一般无黄疸，故易忽略。 1.凡符合以下情况者可做诊断 (1)年龄在16岁以下，尤其是婴幼儿。 (2)病前有先驱感染病史或服用水杨酸盐药物史。 (3)突然起病，有脑水肿及颅内压增高的症状，但无神经系统的定位体 征，脑脊液检查除压力增高外，其他正常。 (4)血氨超过正常值1.5倍，血清转氨酶超过正常值3倍，血糖降低，凝血 酶原时间延长，血清胆红素不高。 (5)肝活检对临床诊断具有重要意义。 Partin在15年内2300次肝活检电镜检查的经验是本病征惟一特异性的诊断 标志。主要改变有平滑内质网增殖、糖元缺失、过氧物酶体增殖及肝细胞 线粒体的改变。目前要迈过电镜确诊本病征还不现定，即使做了肝活检， 还要有熟悉本病征电镜检查技术的病理医师，尚难做到。 2.CDC制定的诊断标准 目前临床最常用的标准为美国疾病控制中心 (CDC)所制定的诊断标准。主要包括： file:///C|/html/神经内科/赖氏综合征.html（第 6／10 页）[2008-4-27 17:12:58] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/赖氏综合征.html (1)临床诊断的RS(CRS)： ①急性非炎症性脑病：意识障碍，脑脊液检查除压力增高外，余均正 常，除外中枢神经系统感染或组织学证实。 ②实验室检查：一过性肝功能异常，即转氨酶、血氨或凝血酶原测值≥ 正常值×3，但要抓紧在发作时送检，否则发病后2～7天即恢复正常；血 氨增高，急性脂肪肝。可伴有血乳酸、丙酮酸增高，凝血酶原降低，CK 升高，婴幼儿常出现低血糖。 ③除外其他疾病：除外其他类似疾病，如急性中毒、遗传代谢病、暴发 性肝炎等。 如符合上述临床诊断标准而未做肝活体组织检查或尸检者称为临床诊断 的RS(CRS)。 (2)确诊的RS(DRS)：如果肝活体组织检查或尸检符合RS诊断标准，则称 之为确诊的RS(DRS)。 (3)除外一些疾病：RS的症状可发生于很多类似于RS的疾病。因此需鉴 别除外的疾病很多，如急性中枢神经系统感染、中毒性脑病、遗传代谢病 等。 由于上述RS诊断标准是非特异性的，甚至光镜呈“急性脂肪肝”也无特 异性，因此应尽可能行肝活体组织检查，电镜下观察肝细胞线粒体的改变 以确定诊断。肝活体组织检查应争取在起病后4～5天内进行，尸检标本不 适于线粒体形态学或有关代谢的检查。 3.1988年国际Reye综合征诊断标准 1988年国际Reye综合征诊断标准制定 小组提出新的诊断标准，有9条必需标准，8条支持标准，7条排除标准， 如下： (1)必需标准： ①出生前及围生期正常。 file:///C|/html/神经内科/赖氏综合征.html（第 7／10 页）[2008-4-27 17:12:58] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/赖氏综合征.html ②生后6个月(可以到18个月)精神运动发育正常。 ③出生时头围正常。 ④5个月至4岁，头生长减慢。 ⑤6个月至30个月丧失已获得的有目的的手的技能，社会交往能力下 降。 ⑥语言的表达与理解能力严重受损，出现严重的精神运动发育迟滞。 ⑦手的刻板动作，如绞手、搓手、拍手、拍打、咬手、洗手等，在有目 的的手运动消失后出现。 ⑧1～4岁出现共济失调步态及躯体的失用。 ⑨直到2～5岁，才能做出尝试性的诊断。 (2)支持标准： ①呼吸异常，清醒时间断地呼吸暂停，间断地过度换气；屏气、凝视； 强迫性吐唾液、吹气。 ②脑电图异常，背景波变慢或阵发性慢节律；痫样放电，伴或不伴临床 惊厥发作。 ③惊厥。 ④肌肉挛缩，与肌肉废用和肌张力不全有关。 ⑤周围血管运动异常。 ⑥脊柱侧弯。 ⑦生长迟缓。 ⑧萎缩性小足。 (3)排除标准： ①宫内发育迟缓。 ②内脏器官增大或其他蓄积性疾病体征。 file:///C|/html/神经内科/赖氏综合征.html（第 8／10 页）[2008-4-27 17:12:58] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/赖氏综合征.html ③视网膜病变或视神经萎缩。 ④出生时小头。 ⑤围生期获得性脑损伤。 ⑥存在代谢性疾病或其他的进行性神经病变。 ⑦严重的感染或头部外伤后遗症。 鉴别诊断：鉴别诊断应考虑排除以下病症： 1.病毒性脑炎 流行性乙型脑炎、流行性腮腺炎、水痘、流感、肠道病毒 等开发的脑炎或脑膜炎，其发展速度不如Reye综合征迅猛。脑脊液细胞数 增多、蛋白含量升高、糖不减少。肝功能正常，肝组织内无糖原缺乏及脂 肪变性。 2.重型病毒性肝炎 呕吐相对较轻，脑病症状发展较慢。有黄疸，肝脑不 是增大而是缩小，常伴随原发性腹膜炎、消化道出血、尿毒症等严重并发 症。血胆红素显著升高，谷丙酶异常，其数值可与胆红素不平行。肝组织 呈大片状坏死而不是脂肪性变。 3.药物中毒 柳酸盐、对乙酰胺基酚、四环素、苯乙双胍、戒酒硫、甲基 溴化物和铝中毒等均可引起Reye综合征样表现。其中以柳酸盐中毒与Reye 综合征最相似，以致凭临床表现包括血清柳酸盐含量测定在内的一般实验 室检查，甚至肝活检标本的光镜检查均难以做出最后诊断。但血清氨基酸 谱和肝组织的电镜检查则可提供鉴别诊断依据。柳酸盐中毒时血清氨基酸 含量正常或减少，电镜下细胞质线粒体无明显异常。而Reye综合征时血清 谷氨酸、丙氨酸和赖氨酸含量显著升高，其升高幅度与病情严重程度呈正 相关。电镜下可见细胞质线粒体有广泛损坏。 4.其他病症 如原发性低血糖、先天性代谢缺陷、婴儿脑型脚气病等在鉴 别诊断时也应考虑。 治疗：本病无特异性治疗。治疗关键在于尽早确诊，及时降低颅内压，消 file:///C|/html/神经内科/赖氏综合征.html（第 9／10 页）[2008-4-27 17:12:58] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/赖氏综合征.html 除脑水肿和纠正凝血酶原时间。纠正和预防代谢紊乱，特别是低血糖和高 血氨十分重要。 控制脑水肿一般采用甘露醇静脉速滴并辅以地塞米松静滴；给维生素K 纠正凝血酶原时间；对血氨增高可采用换血疗法，按患儿大小分次交换新 鲜肝素化血液20～50ml，总换血量为患儿总血量的70%～75%，每次换血 给予鱼精蛋白以防肝素的副作用。腹膜透析可恢复血液的渗透压，电解质 紊乱以及血糖等变化，对于抽搐以及呕血者应对症处理。 预后：本病预后不良，早期认识轻症患儿并给予及时治疗是争取改善预后 的关键。一旦出现严重的意识障碍则有很高的病死率，幸存者也往往出现 严重的神经系统后遗症。瑞氏综合征的预后与病情轻重、进展速度以及治 疗早晚有关。年幼者预后差，反复出现抽搐，血氨、肌酸磷酸激酶明显升 高者，空腹血糖低，血pH值低于7.2，凝血酶原时间大于13s，脑压明显升 高者均提示病情严重。凡有早期昏迷、去大脑强直、反复惊厥、血氨在 176µmol/L(300µg/dl)以上、高血钾、空腹血糖在2.2mmol/L(40mg/dl)以下 者，预后不良。病死率约10%～40%，多在发病后3天内死亡。治愈后仍有 5%患者有神经精神症状，存活者中可有智力低下、癫痫、瘫痪、语言障 碍或行为异常。少数患儿可活到中年，但处于残废状态。 预防：遗传性疾病的预防主要依靠遗传咨询与产前诊断，由于大部分本综 合征病例为散发的，所以产前诊断的开展目前并不普遍。 1.预防感染 尤其是病毒感染性疾病，做好各种预防接种工作。 2.慎用或停用某些药 病毒感染患儿应停服水杨酸盐，慎用抗癫痫药丙戊 酸。 3.避免各种毒素。 4.做好遗传性疾病防治工作。 file:///C|/html/神经内科/赖氏综合征.html（第 10／10 页）[2008-4-27 17:12:58] C D D C D D C D D C D D