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疾病名:帕金森病
英文名:Parkinson disease
缩写:PD
别名:idiopathic Parkinson’s disease;paralysis agitans;Parkinson病;shaking
palsy;特发性帕金森病;震颤麻痹;agitans paralysis;pseudoparalysis agitans;帕
金森氏病;震颤性假麻痹;震颤性麻痹
ICD号:G20
分类:神经内科
概述:帕金森病又称特发性帕金森病(idiopathic Parkinson’s disease,PD),简称
Parkinson病,也称为震颤麻痹(paralysis agitans,shaking palsy),是中老年人常见
的神经系统变性疾病,也是中老年人最常见的锥体外系疾病。65岁以上人群患
病率为1000/10万,随年龄增高,男性稍多于女性。该病的主要临床特点:静止
性震颤、动作迟缓及减少、肌张力增高、姿势不稳等为主要特征。
某些中枢神经系统变性疾病伴Parkinson病症状,称症状性Parkinson病。很多疾
病或因素可以产生类似PD临床症状,临床上则称之为帕金森综合征
(Parkinson’s syndrome,Palkinsonism)。
特发性帕金森病的主要病理变化是在黑质致密部、苍白球、纹状体和蓝斑等
处的多巴胺(DA)能神经元严重缺失,多巴胺递质生成障碍,导致多巴胺能与胆
碱能系统不平衡。以黑质最明显,伴有不同程度的神经胶质细胞增生。残留的
神经元胞浆内出现同心形的嗜酸性包涵体,称Lewy体。
1817年英国医生James Parkinson发表了他的经典之作“关于震颤麻痹的评
论”(An essay on the shaking palsy),
报告
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了6例患者,首次提出震颤麻痹一词,并
对该病进行描述。虽然在此之前有零散资料介绍过多种类型瘫痪性震颤疾病,
但未确切描述过PD的特点。祖国医学对本病早已有过具体描述,但由于传播上
的障碍,未被世人所知。
在Parkinson之后,Marshall Hall在《神经系统讲座》一
书
关于书的成语关于读书的排比句社区图书漂流公约怎么写关于读书的小报汉书pdf
中报道1例患病28年的
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偏侧PD患者尸检结果,提出病变位于四叠体区。随后Trousseau描述被Parkinson
忽视的体征肌强直,还发现随疾病进展可出现智能衰退、记忆力下降和思维迟
缓等。Charcot(1877)详细描述PD患者的语言障碍、步态改变及智力受损等特
点。Lewy(1913)发现PD患者黑质细胞有奇特的内含物,后称为Lewy体,认为是
PD的重要病理特征。Hornykiewiez(1963)发现,PD患者纹状体和黑质部多巴胺
(DA)含量显著减少,认为可能由于DA缺乏所致。瑞典Arvid Carlsson研究确认,
PD是大脑特定部位多巴胺缺乏所致,推动了抗帕金森病药物左旋多巴(L-dopa)
的研制,他因发现多巴胺信号转导功能及其在控制运动中作用,成为2000年诺
贝尔医学生理奖的三个得主之一。Cotzias等(1967)首次用L-dopa治疗本病获得良
好疗效,几年后外周多巴脱羧酶抑制剂(DCI)和多巴胺受体(DR)激动药相继加入
PD治疗药物行列,使PD疗效显著提高。
Davis等(1979)发现,注射非法合成的麻醉药品能产生持久性Parkinson病。
Langston等(1983)证明化学物质1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)引起
的PD。1996年意大利PD大家系研究发现致病基因α-突触核蛋白(α-synuclein,
α-SYN)突变,20世纪90年代末美国和德国两个研究组先后报道α-SYN基因2个
点突变(A53T,A30P)与某些家族性常染色体显性遗传PD(ADPI))连锁,推动了
遗传、环境因素、氧化应激等发病机制相关性研究。
流行病学:据统计PD患病率在50岁以上人群中约500/10万,60岁以上人群明显增
加(1000/10万),70~79岁年龄组达到高峰。PD的两性分布差异不大,男性患病
率可能略高。PD年发病率在种族和地区间有很大相差,白种人为12/10万~20/10
万,(亚洲)黄种人10/10万,(非洲)黑种人4.5/10万。综合世界各国资料,PD患病
率为10/10万~405/10万人口。
我国1980年上海某区75.1563万人的人群调查显示,PD患病率为18.23/10万;
1983年我国6城市居民PD患病率为44/10万;1986年29个省、市、自治区117个调
查点的386.9162万人的PD人群患病率为14.6/10万。不同年龄组患病率不同,50~
59岁为25.1/10万,60~69岁为82.8/10万,70~79岁为171.8/10万,≥80岁为
145.9/10万,男女之比为4∶3。不同地区PD患病率不同,中南地区最高为21.1/10
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万,华北地区最低为9.2/10万。可见我国PD患病率明显低于国外,但近期北京和
上海地区两项调查结果却与国外相近。
研究显示,农业环境如杀虫剂和除草剂使用,以及遗传因素等是PD较确定的
危险因素。居住农村或橡胶厂附近、饮用井水、从事田间劳动、在工业化学品
厂工作等也可能是危险因素。吸烟与PD发病间存在负相关,被认为是保护因
素,但须强调,吸烟有众多危害性,不能因PD“保护因素”而被推荐。
病因:特发性帕金森病(idiopathic Parkinson’s disease)病因迄今未明。某些中枢
神经系统变性疾病伴Parkinson病症状,以中枢神经系统不同部位变性为主,尚
有其他临床特点,故可称之为症状性Parkinson病,如进行性核上性麻痹(PSP)、
纹状体黑质变性(SND)、Shy-Drager综合征(SDS)及橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)
等。还有一些疾病或因素可以产生类似PD临床症状,其病因为感染、药物(多巴
胺受体阻滞药等)、毒物(MPTP、一氧化碳、锰等)、血管性(多发性脑梗死)及脑
外伤等所致,临床上称为帕金森综合征(Parkinson’s syndrome,Palkinsonism)。
发病机制:
1.发病机制 十分复杂,可能与下列因素有关。
(1)年龄老化:PD主要发生于中老年,40岁前发病少见,提示老龄与发病有
关。研究发现自30岁后黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶
(DDC)活力、纹状体DA递质逐年减少,DAD1和D2受体密度减低。但老年人患
PD毕竟是少数,说明生理性DA能神经元退变不足以引起本病。实际上,只有黑
质DA能神经元减少50%以上,纹状体DA递质减少80%以上,临床才会出现PD症
状,老龄只是PD的促发因素。
(2)环境因素:流行病学调查显示,长期接触杀虫剂、除草剂或某些工业化学
品等可能是PD发病危险因素。20世纪80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种
神经毒物质吡啶类衍生物1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP),出现酷似
原发性PD的某些病理变化、生化改变、症状和药物治疗反应等,给猴注射
MPTP也出现相似效应。嗜神经毒MPTP和某些杀虫剂、除草剂可能抑制黑质线
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粒体呼吸链NADH-CoQ还原酶(复合物Ⅰ)活性,使ATP生成减少,自由基生成
增加,导致DA能神经元变性死亡。PD黑质区存在明显脂质过氧化,还原型谷胱
甘肽显著降低,提示抗氧化机制障碍及氧化应激可能与PD有关。
(3)遗传因素:约10%的患者有家族史,呈不完全外显的常染色体显性遗传或隐
性遗传,其余为散发性PD。双胞胎一致性研究显示,某些年轻(<40岁)患者遗
传因素可能起重要作用。迄今已确定PARK 1~10等10个单基因与PD有关,其中
已确认三个基因产物与家族性PD有关:①α-突触核蛋白为PARK1基因突变,基
因定位于4号染色体长臂4q21~23,α-突触核蛋白可能会增高DA能神经细胞对
神经毒素敏感性;②Parkin为PARK2基因突变,定位于6号染色体长臂6q25.2~
27;③泛素蛋白C末端羟化酶-L1为PARK5基因突变,定位于4号染色体短臂
4p14。细胞色素P45O2D6基因和某些线粒体DNA突变可能是PD发病易感因素之
一,可能使P450酶活性下降,使肝脏解毒功能受损,易造成MPTP等毒素对黑质
纹状体损害。
(4)氧化应激和自由基生成:自由基可使不饱和脂肪酸发生脂质过氧化(LPO),
后者可氧化损伤蛋白质和DNA,导致细胞变性死亡。PD患者由于B型单胺氧化
酶(MAO-B)活性增高,可产生过量OH基,破坏细胞膜。在氧化同时,黑质细胞
内DA氧化产物聚合形成神经黑色素,与铁结合产生Fenton反应可形成OH。正常
情况下,细胞内有足够的抗氧化物质,如脑内的谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽过氧
化物酶(GSH-PX)和超氧化物歧化酶(SOD)等,DA氧化产生自由基不会产生氧化
应激,保证免遭自由基损伤。PD患者黑质部还原型GSH降低和LPO增加,铁离
子(Fe2 )浓度增高和铁蛋白含量降低,使黑质成为易受氧化应激侵袭的部位。
(5)线粒体功能缺陷:近年发现,线粒体功能缺陷在PD发病中起重要作用。对
PD患者线粒体功能缺陷认识源于对MPTP作用机制研究,MPTP通过抑制黑质线
粒体呼吸链复合物Ⅰ活性导致Parkinson病。体外实验证实MPTP活性成分MPP 能
造成MES 23.5细胞线粒体膜电势(ΔΨm)下降,氧自由基生成增加。PD患者黑质
线粒体复合物Ⅰ活性可降低32%~38%,复合物α活性降低使黑质细胞对自由基
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损伤敏感性显著增加。在多系统萎缩及进行性核上性麻痹患者黑质中未发现复
合物Ⅰ活性改变,表明PD黑质复合物Ⅰ活性降低可能是PD相对特异性改变。
PD患者存在线粒体功能缺陷可能与遗传和环境因素有关,研究提示PD患者存在
线粒体DNA突变,复合物Ⅰ是由细胞核和线粒体两个基因组编码翻译,两组基
因任何片段缺损都可影响复合物Ⅰ功能。
(6)兴奋性毒性作用:有作者应用微透析及HPLC
检测
工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训
发现,由MPTP制备的PD
猴模型纹状体中兴奋性氨基酸(谷氨酸、天门冬氨酸)含量明显增高。若细胞外间
隙谷氨酸浓度异常增高,会过度刺激受体,对CNS产生明显毒性作用。动物实
验发现,脑内注射微量谷氨酸可导致大片神经元坏死,谷氨酸神经毒作用是通
过受体起作用,NMDA受体介导兴奋性神经毒作用与DA能神经元变性有关。谷
氨酸可通过激活NMDA受体产生一氧化氮(NO)损伤神经细胞,并释放更多兴奋
性氨基酸,进一步加重神经元损伤。
(7)钙的细胞毒作用:人类衰老可伴神经细胞内游离Ca2 浓度增加、Ca2 /Mg2 -
ATP酶活性降低,线粒体储钙能力降低等。细胞内Ca2 浓度变化影响神经元多项
重要功能,如细胞骨架维持、神经递质功能、蛋白质合成及Ca2 介导酶活性等,
钙结合蛋白尤其28KD维生素D依赖性钙结合蛋白(Calbindin-D28K)可能扮演重要
角色,与钙/镁-ATP酶激活有关,具有神经保护作用。Icopini和Christakos等报
道,PD患者黑质、海马、缝背侧核Calbindin-D28K含量及mRNA表达明显低于正
常人,提示钙结合蛋白基因表达降低也可导致细胞毒作用。
(8)免疫学异常:Abramsky(1978)提出PD发病与免疫异常有关。临床研究发现
PD患者细胞免疫功能降低,白细胞介素-1(IL-1)活性降低明显。McRae-
Degueurce等报道PD患者脑脊液(CSF)存在抗DA能神经元抗体。细胞培养发现,
PD血浆及CSF抑制大鼠中脑DA能神经元功能及生长。将PD患者血IgG立体定向
注入大鼠一侧黑质,黑质酪氨酸羟化酶(TH)及DA能神经元明显减少,提示可能
启动或参与免疫介导的黑质细胞损伤。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6、上皮
生长因子(EGF)、转移生长因子-α(TGF-α)和β2-微球蛋白(β2-MG)等可能与
PD发病有关。
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(9)细胞凋亡:研究表明,PD发病过程存在细胞凋亡,自由基、神经毒素及神
经营养因子缺乏等。Agid(1995)检测PD患者黑质DA能神经元凋亡形态学和生化
特征,发现PD患者脑内约5能神经元有细胞凋亡特征性病变,存在TNF-α受体
(α-TN-FR)和bcl-2原癌基因表达,细胞凋亡可能是DA能神经元变性的基本步
骤。
目前普遍认为,PD并非单一因素致病,可能多种因素参与。遗传因素使患病
易感性增加,在环境因素及年龄老化共同作用下,通过氧化应激、线粒体功能
衰竭、钙超载、兴奋性氨基酸毒性及细胞凋亡等机制引起黑质DA能神经元变
性,导致发病。
2.病理改变 PD主要病变是含色素神经元变性、缺失,黑质致密部DA能神经元
最显著。镜下可见神经细胞减少,黑质细胞黑色素消失,黑色素颗粒游离散布
于组织和巨噬细胞内,伴不同程度神经胶质增生。正常人黑质细胞随年龄增长
而减少,黑质细胞80岁时从原有42.5万减至20万个,PD患者少于10万个,出现症
状时DA能神经元丢失50%以上,蓝斑、中缝核、迷走神经背核、苍白球、壳
核、尾状核及丘脑底核等也可见轻度改变。
残留神经元胞浆中出现嗜酸性包涵体路易(Lewy)小体是本病重要病理特点,
Lewy小体是细胞浆蛋白质组成的玻璃样团块,中央有致密核心,周围有细丝状
晕圈。一个细胞有时可见多个大小不同的Lewy小体,见于约10%的残存细胞,黑
质明显,苍白球、纹状体及蓝斑等亦可见,α-突触核蛋白和泛素是Lewy小体的
重要组分。
3.神经生化改变 DA和乙酰胆碱(Ach)作为纹状体两种重要神经递质,功能相互
拮抗,维持两者平衡对基底节环路活动起重要调节作用。脑内DA递质通路主要
为黑质-纹状体系,黑质致密部DA能神经元自血流摄入左旋酪氨酸,在细胞内酪
氨酸羟化酶(TH)作用下形成左旋多巴(L-dopa);再经多巴胺脱羧酶(DDC)作用生
成多巴胺(DA);通过黑质-纹状体束,DA作用于壳核、尾状核突触后神经元,
最后被分解成高香草酸(HVA)。
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由于特发性帕金森病TH和DDC减少,使DA生成减少(左旋酪氨酸生成L-dopa
减少,DA生成减少)。单胺氧化酶B(MAO-B)抑制可剂减少神经元内DA分解代
谢,增加脑内DA含量。儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂能减少L-dopa外
周代谢,维持L-dopa稳定的血浆浓度。
PD患者黑质DA能神经元变性丢失、黑质-纹状体DA通路变性,纹状体DA含量
显著降低(>80%),使Ach系统功能相对亢进,是导致肌张力增高、动作减少等
运动症状的生化基础。近年发现中脑-边缘系统和中脑-皮质系统DA含量亦显著
减少,可能导致智能减退、行为情感异常、言语错乱等高级神经活动障碍。DA
递质减少程度与患者症状严重度一致,病变早期通过DA更新率增加(突触前代
偿)和DA受体失神经后超敏现象(突触后代偿),临床症状可不明显(代偿期),随
疾病进展出现典型PD症状(失代偿期)。基底节其他递质或神经肽,如去甲肾上
腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、P物质(SP)、脑啡肽(ENK)、生长抑素(SS)也有变
化。
临床表现:PD通常发病于40~70岁,60岁后发病率增高,30多岁前发病少见,
在一组380例PD患者中仅4例;男性略多。起病隐袭,发展缓慢,主要表现静止
性震颤、肌张力增高和运动迟缓等,症状出现孰先孰后因人而异。首发症状震
颤最多(60%~70%),其次为步行障碍(12%)、肌强直(10%)和运动迟缓(10%)。症
状常自一侧上肢开始,逐渐波及同侧下肢、对侧上肢及下肢,呈“N”字型进展
(65%~70%);25%~30%的病例可自一侧下肢开始,两侧下肢同时开始极少见,
不少病例疾病晚期症状仍存在左右差异。
但不论如何治疗,慢性进展性病程、数年后多数患者需要帮助是其固有的临
床特点。根据PD的典型表现及对多巴药物的正性反应,一般可以做出明确的诊
断。但是,对于某些亚临床症状或非典型病例在早期确难以认识,而早期确
诊、早期治疗对后期生活质量有着重要影响,这也是目前临床学界研究的重
点。对于大部分患者和临床医师来说,很难肯定和判定PD的发病日期、首发症
状,以及确定动作缓慢、震颤症状出现的时间。据国内李大年等的报告,推测
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PD的临床前期症状可能有3~5年之久,为此,可将PD症状分为临床前期症状和
临床期症状两个阶段。
1.临床前期症状 最早提出临床前期症状仅见于Fletcher(1973)等人的报告,但他
们提出的这些症状至今尚未得到人们的重视。这些症状主要包括以下两方面:
(1)感觉异常:事实上早在Parkinson《震颤麻痹》一书中就描述“部分PD病例
在其运动症状出现之前可出现风湿样疼痛”,同年Charcot也对2例PD患者作了
同样的描述。直到20世纪70年代,Fletcher和Snider等人才对PD的临床前期症状及
感觉障碍作了比较详细的描述。到20世纪80年代,William等人结合电生理学对
感觉障碍进行了分类,他报告的感觉症状主要表现为患肢关节处无缘由的麻
木、刺痛、蚁行感和烧灼感,以腕、踝处为主,开始多为间歇性或游走性,后
期表现为固定性。常规神经系统查体无明显客观感觉异常,电生理检查可见部
分病例的体感诱发电位(SEP),特别是下肢的潜伏期和传导时间延长。到20世纪
90年代初,我们对150例患者作了回顾性调查,结果是全部患者不同程度的在PD
临床症状出现前体验过患肢感觉异常,而且这种异常可一直持续下去,但与运
动障碍不成平行关系。电生理检查主要是体感、皮质诱发电位有皮质延搁
(centre delay)和传导延迟及潜伏期延长。
(2)不宁肢与易疲惫:除主观感觉异常外,约1/2患者在早期曾体验过患肢难以
描述的酸、胀、麻木或疼痛等不适感,而且这种不适感多在劳累后的休息时发
生或明显,经敲、捶打后可缓解,酷像不宁腿综合征的表现。另则,部分患者
的患肢易出现疲劳感,特别是上肢的腕关节、肩关节,下肢的踝关节和膝关
节,当劳累后这些部位可出现难以发现的轻微震颤。对这些症状开始时服用一
般镇痛药可有效,数月后则无作用。此时服用多巴药物后可出现明显疗效。
2.临床期症状 首发症状存在着明显个体差异,有报告统计主观感觉异常为
85%、震颤为70.5%、肌僵直或动作缓慢为19.7%、失灵巧和(或)写字障碍为
12.6%、步态障碍为11.5%、肌痛痉挛和疼痛为8.2%、精神障碍如抑郁和焦虑紧
张等为4.4%、语言障碍为3.8%、全身乏力或肌无力为2.7%、流口水和面具脸各
为1.6%。
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(1)静止性震颤(static tremor):常为PD首发症状,少数患者尤其70岁以上发病
者可不出现震颤。其机制是受累肌群与拮抗肌群规律性、交替性不协调活动所
致。早期常表现在肢体远端,始于一侧,以上肢的手部震颤为多见,部分患者
始于下肢的膝部。当伴有旋转的成分参与时,可出现拇指、示指搓丸样震颤。
震颤频率一般在4~8Hz,静止时出现,大力动作时停止,紧张时加剧,睡眠时
消失。经数年后累及到同侧上下肢或对侧,严重者可出现头部、下颌、口唇、
舌、咽喉部以及四肢震颤。令患者活动一侧肢体如握拳或松拳,可引起另侧肢
体出现震颤,该试验有助于发现早期轻微震颤。后期除静止性震颤外,部分患
者可合并动作性或姿势性震颤。
(2)肌强直(rigidity):肌强直是PD的主要症状之一,主要是由于主动肌和拮抗
肌均衡性张力增高所致。如果在被动运动中始终存在,则被称之为“铅管样强
直或张力”,若同时伴有震颤时,被动运动时可感到有齿轮样感觉,则称之
为“齿轮样强直或张力”。肌强直最早发生在患侧的腕、踝,特别是患者劳累
后,轻缓的被动运动腕、踝关节时可感到齿轮样肌张力增高。由于肌张力的增
高,可给患者带来一系列的异常症状,如瞬目、咀嚼、吞咽、行走等动作减
少。
以下临床试验有助于发现轻微肌强直:①令患者运动对侧肢体,被检肢体肌
强直可更明显;②头坠落试验(head dropping test):患者仰卧位,快速撤离头下
枕头时头常缓慢落下,而非迅速落下;③令患者把双肘置于桌上,使前臂与桌
面成垂直位,两臂及腕部肌肉尽量放松,正常人此时腕关节与前臂约成90°屈
曲,PD患者腕关节或多或少保持伸直,俨若竖立的路标,称为“路标现象”。
老年患者肌强直引起关节疼痛,是肌张力增高使关节血供受阻所致。
(3)运动迟缓(bradykinesia):表现随意动作减少,包括始动困难和运动迟缓,因
肌张力增高、姿势反射障碍出现一系列特征性运动障碍症状,如起床、翻身、
步行和变换方向时运动迟缓,面部表情肌活动减少,常双眼凝视,瞬目减少,
呈面具脸(maskedface),手指精细动作如扣纽扣、系鞋带等困难,书写时字愈写
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愈小,为写字过小征(micrographia)等。
PD患者的运动缓慢或不能是致残的主要原因。过去认为PD的运动不能是由于
肌强直所致,事实上两者并无因果关系。现已初步证明,PD的运动减少和不能
是一个很复杂的症状,它主要和皮质下锥体外系的驱动装置功能或锥体外系下
行运动激活装置障碍有关。因为对运动不能的患者进行手术治疗后,肌强直症
状明显改善,但其运动频度并非像服用多巴药物后成一致性改善。
(4)姿势步态异常:姿势反射障碍是带给PD患者生活困难的主要症状,它仅次
于运动减少或运动不能。患者四肢、躯干和颈部肌强直呈特殊屈曲体姿,头部
前倾,躯干俯屈,上肢肘关节屈曲,腕关节伸直,前臂内收,指间关节伸直,
拇指对掌;下肢髋关节与膝关节均略呈弯曲,早期下肢拖曳,逐渐变为小步
态,起步困难,起步后前冲,愈走愈快,不能及时停步或转弯,称之为“慌张
步态”(festination),行走时上肢摆动减少或消失;转弯时因躯干僵硬,躯干与头
部联带小步转弯,与姿势平衡障碍导致重心不稳有关。患者害怕跌倒,遇小障
碍物也要停步不前。随疾病进展姿势障碍加重,晚期自坐位、卧位起立困难。
目前对PD患者这种固有的姿势反射障碍的机制尚无明确解释,有人认为该症状
主要与苍白球经丘脑至皮质的传出环路损害有关。
(5)其他症状:
①反复轻敲患者眉弓上缘可诱发眨眼不止(Myerson征),正常人反应不持续;
可有眼睑阵挛(闭合眼睑轻度颤动)或眼睑痉挛(眼睑不自主闭合)。
②口、咽、腭肌运动障碍,使讲话缓慢,语音低沉单调,流涎等,严重时吞
咽困难。
③常见皮脂腺、汗腺分泌亢进引起脂颜(oily face)、多汗,消化道蠕动障碍引起
顽固性便秘,交感神经功能障碍导致直立性低血压等,括约肌功能不受累。
④精神症状以抑郁多见,可出现焦虑、激动,部分患者晚期出现轻度认知功
能减退、视幻觉,通常不严重。
3.PD的临床分类与分型 王新德执笔,1984年10月全国锥体外系会议制定。
(1)原发性(特发性帕金森病,即震颤麻痹):
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①按病程分型:
A.良性型:病程较长,平均可达12年运动症状波动和精神症状出现较迟。
B.恶性型:病程较短,平均可达4年。运动症状波动和精神症状出现较早。
②按症状分型:
A.震颤型。
B.少动和强直型。
C.震颤少动和强直型伴痴呆型。
D.震颤少动和强直型不伴痴呆型。
③按遗传分型:
A.家族性帕金森病。
B.少年型帕金森病。
(2)继发性(帕金森综合征、症状性帕金森综合征):
①感染性(包括慢性病毒感染)脑炎后帕金森综合征(嗜睡性脑炎、其他脑炎
等)。
②中毒性(一氧化碳、锰、二硫化碳、氢化物、甲醇等)。
③药物性(抗精神病药物如吩噻嗪类、丁酰苯类、萝芙木生物碱及α-甲基多巴
等)。
④脑血管病变。
⑤脑肿瘤(特别是脑部中线肿瘤)。
⑥脑外伤。
⑦中脑空洞。
⑧代谢性(甲状腺功能减退、基底节钙化、慢性肝脑变性等)。
(3)症状性帕金森综合征(异质性系统变性):
①进行性核上性麻痹。
②纹状体黑质变性。
③皮质齿状核黑质变性。
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④橄榄脑桥小脑萎缩。
⑤Shy-Drager位置性低血压综合征。
⑥痴呆[关岛帕金森-痴呆-肌萎缩性侧索硬化综合征,Jacob-Creutfeldt病(皮质
纹状体脊髓变性),Alzheimer及Pick病,正常颅压脑积水]。
⑦遗传性疾病(肝豆状核变性、Hallerrorden-Spatz病、Huntington病、脊髓小脑
黑质变性等)。
并发症:可伴有自主神经功能紊乱的症状,如易汗、皮脂腺分泌多而油腻,唾
液多而黏稠,惧热怕冷,小便淋漓、大便干结,少数病例可有下肢水肿。大部
分患者还伴有高级神经功能紊乱症状,如痴呆、抑郁、性欲减退、睡眠障碍、
纳差、周身乏力疼痛等。
实验室检查:
1.血清肾素活力降低、酪氨酸含量减少;黑质和纹状体内NE、5-HT含量减
少,谷氨酸脱羧酶(GAD)活性较对照组降低50%。
2.CSF中GABA下降,CSF中DA和5-HT的代谢产物HVA含量明显减少。
3.生化检测 放免法检测CSF生长抑素含量降低。尿中DA及其代谢产物3-甲氧
酪胺、5-HT和肾上腺素、NE也减少。
其他辅助检查:
1.CT、MRI影像表现 由于帕金森病是一种中枢神经系统退性变疾病,病理变
化主要在黑质、纹状体、苍白球、尾状核以及大脑皮质等处,所以,CT影像表
现,除具有普遍性脑萎缩外,有时可见基底节钙化。MRI除能显示脑室扩大等
脑萎缩表现外,T2加权像在基底节区和脑白质内常有多发高信号斑点存在。
2.SPECT影像表现
(1)通过多巴胺受体(DAR)的功能影像:多巴胺受体广泛分布于中枢神经系统
中多巴胺能通路上,其中主要是黑质、纹状体系统,DAR(DL)分布于纹状体非
胆碱能中间神经元的胞体;DAR(D2)位于黑质、纹状体多巴胺能神经元胞体。
SPECT是将放射性核素,目前主要是123I-IBZM,131I-IBZM,特异性D2受体标
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记物,静脉注入人体后,通过在基底节区域的放射活性与额叶、枕叶或小脑放
射活性的比值,反映DAR受体数目和功能,来诊断早期帕金森病。如果早期采
用多巴制剂治疗患者,起病对侧脑DAR(D2)上调。长期服用多巴制剂的中晚期
帕金森病患者,脑中基底节/枕叶和基底节/额叶比值减少,SPECT功能影像只能
检测DAR受体数目,不能帮助确诊是否为原发性帕金森病,但是可以区别某些
继发性帕金森病,还可用作帕金森病病性演变和药物治疗效果指标。
(2)通过多巴胺转运蛋白(DAT)功能显像:多巴胺转运蛋白(DAT)如何转运多巴
胺(DA)尚不清楚,DAT主要分布于基底节和丘脑,其次为额叶。DAT含量与帕
金森病的严重程度是存在着正相关性,基底节DAT减少,在早期帕金森病患者
表现很显著。
SPECT采用11C-WIN35428、123Iβ-CIT,通过静脉注入人体后,检测基底节/小
脑活性比值以及丘脑/小脑活性比值,反映中枢不同区域DAT数量。早期帕金森
病患者,基底节区域DAT数目明显减少。
3.PET功能影像 正电子发射断层扫描(PET)诊断帕金森病,其工作原理和方法
与SPECT基本相似,目前主要是依赖脑葡萄糖代谢显像,一般采用18F脱氧葡萄
糖(18FDG)。因为在帕金森病病人早期,纹状体局部葡萄糖代谢率就中度降低,
晚期葡萄糖代谢率进一步降低。用PET的受体显像剂很多,PET神经递质功能显
像剂主要是用18F-多巴-PET(18FD-PET)等核素,基本原理同SPECT。PET可对帕
金森病进行早期诊断,可作帕金森病高危人群中早期诊断,是判断病情严重程
度的一种客观指标,对了解多巴制剂应用疗效、鉴别原发帕金森病和某些继发
帕金森病均有很大作用。
诊断:
1.诊断依据
(1)中老年发病,缓慢进行性病程。
(2)四项主征(静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态障碍)中至少具备2
项,前两项至少具备其中之一,症状不对称。
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(3)左旋多巴治疗有效,左旋多巴试验或阿朴吗啡试验阳性支持原发性PD诊
断。
(4)患者无眼外肌麻痹、小脑体征、体位性低血压、锥体系损害和肌萎缩等。
PD临床诊断与尸检病理证实符合率为75%~80%。
2.国内外常用的诊断与鉴别诊断
标准
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(1)原发性帕金森病(IPD)的诊断:王新德执笔1984年10月全国锥体外系会议制
定的标准如下:
①至少要具备下列4个典型的症状和体征(静止性震颤、少动、僵直、位置反射
障碍)中的2个。
②是否存在不支持诊断IPD的不典型症状和体征,如锥体束征、失用性步态障
碍、小脑症状、意向性震颤、凝视麻痹、严重的自主神经功能障碍、明显的痴
呆伴有轻度锥体外系症状。
③脑脊液中高香草酸减少,对确诊早期帕金森病(PD)和特发性震颤(ET)、药物
性帕金森综合征与PD是有帮助的。
一般而言,ET有时与早期IPD很难鉴别,ET多表现为手和头部位置性和动作性
震颤而无肌张力增高和少动。
(2)继发性帕金森综合征(SPDS)的诊断:
①药物性PS(MPS):药物性PS与IPD在临床上很难区别,重要的是依靠是否病
史上有无服用抗精神病药物史。另外,药物性PS的症状两侧对称,有时可伴有
多动症侧会先出现症状。若临床鉴别困难时,可暂停应用抗精神病药物,假若
是药物性,一般在数周至6个月PS症状即可消失。
②血管性PS(VPS):该征的特点为多无震颤,常伴有局灶性神经系统体征(如锥
体束征、假性球麻痹、情绪不稳等),病程多呈阶梯样进展,L-多巴制剂治疗一
般无效。
(3)症状性帕金森病综合征(异质性系统变性)的诊断:
①进行性核上性变性:有时与帕金森病很难鉴别。进行性核上性麻痹的临床
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特点主要为动作减少,颈部强直并稍后仰及假性延髓麻痹和向上凝视麻痹。
②橄榄脑桥小脑萎缩:原发性帕金森病应与本病进行鉴别。橄榄脑桥小脑变
性临床也可表现为少动、强直、甚至静止性震颤。但多同时有共济失调等小脑
症状。CT检查亦可见特征性的改变。血谷氨酸脱羧酶活力减低。
③纹状体黑质变性:本病与原发性帕金森病很想象,临床上很难鉴别,主要
依靠病理诊断。若临床上L-多巴治疗无效时,应考虑纹状体黑质变性可能。
④Shy-Drager位置性低血压综合征:临床表现为位置性低血压、大小便失禁、
无汗、肢体远端小肌肉萎缩等。有时也可伴有帕金森病综合征。若临床发现患
者有帕金森病综合征和轻度自主神经障碍症状,就需要与原发性帕金森病鉴
别。
⑤痴呆:痴呆伴有帕金森综合征不罕见。A.Alzheimer病:晚期Alzheimer病除
痴呆外,尚有锥体外系症状,如少动、强直和口面多动。另外由于帕金森病甚
至早期也可伴有痴呆,因此需依靠随访对两者进行鉴别;B.正常颅压脑积水:本
病表现为步态障碍、尿失禁和痴呆。有时也可出现帕金森病的症状,如少动、
强直、和静止性震颤等。CT检查对鉴别有帮助。放射性核素脑池造影对诊断正
常颅压脑积水也有重要意义。
⑥遗传变性疾病:
A.苍白球-黑质色素变性病(Hallervorden-Spatz disease)。
B.Huntinton舞蹈病。
C.Lubag(X-连肌张力失常-PDS)。
D.线粒体细胞病伴纹状体坏死。
E.神经棘红细胞增多症(β-脂蛋白缺乏症)。
F.肝豆状核变性(Wilson病)。
原发性PD在这些临床类型中占总数75%~80%;继发性(或症状性)PD相对少
见;遗传变性病与帕金森叠加综合征占10%~15%。
对大多数已有明显的动作缓慢、减少、肌强直、震颤的中老年患者均会被考
虑到IPD,而对那些早期或症状不典型的病例有时确会被误诊。为此,Takahashi
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等(1992)和Calne等(1992)提出原发性帕金森病(IPD)早期诊断的必要条件和删除
条件的初步标准(表1、2)。
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鉴别诊断:特发性PD须与家族性PD、Parkinson综合征鉴别,早期不典型病例须
与遗传病或变性病伴Parkinson综合征鉴别。
1.家族性PD 约占10%,为不完全外显率常染色体显性遗传,可用DNA印迹技
术、PCR和DNA序列分析等,检测α-突触核蛋白基因、Parkin基因突变,易感
基因分析如细胞色素P450-2D6基因突变等。
2.Parkinson综合征 有明确病因,继发于药物、感染、中毒、脑卒中和外伤
等。
(1)脑炎后Parkinson综合征:20世纪上半叶流行的昏睡性(von Economo)脑炎常
遗留帕金森综合征,目前罕见。
(2)药物或中毒性Parkinson综合征:神经安定剂(酚噻嗪类及丁酰苯类)、利血
平、胃复安、α-甲基多巴、锂、氟桂嗪等可导致帕金森综合征;MPTP、锰
尘、CO、二硫化碳中毒或焊接烟尘亦可引起。
(3)动脉硬化性Parkinson综合征:多发性脑梗死偶导致Parkinson综合征,患者
有高血压、动脉硬化及脑卒中史,假性球麻痹、病理征和神经影像学检查可提
供证据。
(4)外伤性如拳击性脑病,其他如甲状腺功能减退、肝脑变性、脑瘤和正常压
力性脑积水等可导致Parkinson综合征。
3.遗传病伴Parkinson综合征
(1)弥散性路易体病(diffuse Lewis body disease,DLBD):多见于60~80岁,痴
呆、幻觉、帕金森综合征运动障碍为临床特征,痴呆早期出现,进展迅速,可
有肌阵挛,左旋多巴反应不佳,但副作用极敏感。
(2)肝豆状核变性(Wilson病):可引起帕金森综合征,青少年发病,一或两侧上
肢粗大震颤,肌强直、动作缓慢或不自主运动,肝损害和角膜K-F环,血清铜、
铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低,尿铜增加等。
(3)亨廷顿(Huntington)病:运动障碍以肌强直、运动减少为主,易误诊为PD。
4.变性病伴Parkinson综合征
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(1)多系统萎缩(MSA):累及基底节、脑桥、橄榄、小脑及自主神经系统,可
有PD样症状,对左旋多巴不敏感。
包括:纹状体黑质变性(SND),表现运动迟缓、肌强直,可有锥体系、小脑和
自主神经症状,震颤不明显。 Shy-Drager综合征(SDS),自主神经症状突出,直
立性低血压、无汗、排尿障碍和阳萎,以及锥体束、下运动神经元和小脑体征
等。橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA),小脑及锥体系症状突出,MRI显示小脑和脑干
萎缩。
(2)进行性核上性麻痹(PSP):可有运动迟缓和肌强直,早期姿势步态不稳和跌
倒,垂直凝视不能,伴额颞痴呆、假性球麻痹、构音障碍及锥体束征,震颤不
明显,左旋多巴反应差。
(3)皮质基底节变性(CBGD):表现肌强直、运动迟缓、姿势不稳、肌张力障碍
和肌阵挛等,可有皮质复合感觉缺失、一侧肢体忽略、失用、失语和痴呆等皮
质损害症状,眼球活动障碍和病理征,左旋多巴治疗无效。
(4)Alzheimer病伴Parkinson综合征。
(5)抑郁症:可有表情贫乏、言语单调、自主运动减少,PD患者常并存。抑郁
症无肌强直和震颤,抗抑郁药试验治疗可能有助于鉴别。
(6)特发性震颤:多早年起病,姿势性或动作性震颤,影响头部引起点头或摇
晃,PD典型影响面部、口唇。本病无肌强直和运动迟缓,约1/3的患者有家族
史,饮酒或服心得安震颤明显减轻。
治疗:
1.PD早期治疗 PD早期黑质-纹状体系统存留的DA神经元可代偿地增加DA合
成,推荐采用理疗(按摩、水疗)和体育疗法(关节活动、步行、平衡及语言锻
炼、面部表情肌操练)等,争取患者家属配合,鼓励患者多主动运动,尽量推迟
药物治疗时间。若疾病影响患者日常生活和工作,需药物治疗。
2.药物治疗 PD目前仍以药物治疗为主,恢复纹状体DA与Ach递质系统平衡,
应用抗胆碱能和改善DA递质功能药物,改善症状,不能阻止病情发展。
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用药原则:①从小剂量开始,缓慢递增,尽量用较小剂量取得满意疗效;②
治疗
方案
气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载
个体化,根据患者年龄、症状类型和程度、就业情况、药物价格和经
济承受能力等选择药物;③不应盲目加用药物,不宜突然停药,需终生服用;
④PD药物治疗复杂,近年来推出的辅助药物DR激动药、MAO-B抑制剂、儿茶
酚-氧位-甲基转移酶(COMT)等,与复方多巴合用可增强疗效、减轻症状波动、
降低复方多巴剂量,单独使用疗效不理想,应权衡利弊,适当选择联合用药。
(1)抗胆碱能药:对震颤和强直有效,对运动迟缓疗效较差,适于震颤明显年
龄较轻患者。常用安坦(artane)1~2mg口服,3次/d;开马君(kemadrin)2.5mg口
服,3次/d,逐渐增至20~30mg/d。其他如苯甲托品(cogentin)、环戊丙醇
(cycrimine)、安克痉(akineton)等,作用与安坦相似。副作用包括口干、视物模
糊、便秘和排尿困难,严重者有幻觉、妄想。青光眼及前列腺肥大患者禁用,
可影响记忆功能,老年患者慎用。
(2)金刚烷胺(amantadine):促进DA在神经末梢释放,阻止再摄取,并有抗胆碱
能作用,是谷氨酸拮抗药,可能有神经保护作用,可轻度改善少动、强直和震
颤等,早期可单独或与安坦合用。起始剂量50mg,2~3次/d,1周后增至
100mg,2~3次/d,一般不超过300mg/d,老年人不超过200mg/d。药效可维持数
月至1年。副作用较少,如不安、意识模糊、下肢网状青斑、踝部水肿和心律失
常等,肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡和肝病患者慎用,哺乳期妇女禁用。也
可用其衍生物盐酸美金刚烷(memantine hydrochloride)。
(3)左旋多巴(L-dopa)及复方左旋多巴:L-dopa是治疗PD有效药物或金指标。
作为DA前体可透过血脑屏障,被脑DA能神经元摄取后脱羧变为DA,改善症
状,对运动减少有特殊疗效。由于95%以上的L-dopa在外周脱羧成为DA,仅约
1%通过BBB进入脑内,为减少外周副作用,增强疗效,多用L-dopa与外周多巴
脱羧酶抑制剂(DCI)按4∶1制成的复方制剂(复方L-dopa),用量较L-dopa减少
3/4。
复方L-dopa剂型:包括标准片、控释片、水溶片等。标准片如美多巴
(madopar)和帕金宁(sinemet):①Madopar由L-dopa与苄丝肼按4∶1组成,美多巴
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250为L-dopa 200mg+苄丝肼50mg,美多巴125为L-dopa100mg+苄丝肼25mg;国
产多巴丝肼胶囊成分与美多巴相同;②帕金宁(Sinemet 250和Sinemet 125)由L-
dopa与卡别多巴按4∶1组成。
控释剂包括两种:①息宁控释片(sinemet CR):L-dopa 200mg+卡别多巴
50mg,制剂中加用单层分子基质结构,药物不断溶释,达到缓释效果,口服后
120~150min达到血浆峰值浓度;片中间有刻痕,可分为半片服用,保持缓释特
性;②美多巴液体动力平衡系统(Madopar-HBS):L-dopa 100mg+苄丝肼25mg及
特殊赋形剂组成,胶囊溶解时药物基质表面形成水化层,通过弥散作用逐渐释
放。
水溶片有弥散型美多巴(madopar dispersible),剂量为125mg,由L-dopa 100mg+
苄丝肼25mg组成。其特点易在水中溶解,便于口服,吸收迅速,很快达到治疗
阈值浓度,使处于“关闭”状态的PD患者在短时间内(10min左右)迅速改善症
状,且作用维持时间与标准片基本相同。该剂型适用于有吞咽障碍或置鼻饲
管、清晨运动不能、“开”期延迟、下午“关”期延长、剂末肌张力障碍的PD
患者。
用药时机:何时开始复方L-dopa治疗尚有争议,长期用药会产生疗效减退、症
状波动及运动障碍等并发症。一般应根据患者年龄、工作性质、疾病类型等决
定用药。年轻患者可适当推迟使用,早期尽量用其他抗PD药,患者因职业要求
不得不用L-dopa时应与其他药物合用,减少复方L-dopa剂量。年老患者可早期选
用L-dopa,因发生运动并发症机会相对较少,对合并用药耐受性差。
用药方法:从小剂量开始,根据病情逐渐增量,用最低有效量维持。①标准
片:复方L-dopa开始用62.5mg(1/4片),2~3次/d,根据需要逐渐增至125mg,3~
4次/d;最大剂量不超过250mg,3~4次/d;空腹(餐前1h或餐后2h)