Neurosci Lett. 2005 ; 381 (122) : 1082113.
5. Rotondo A. Mazzanti C. DellpiOsso L , et al. Catechol o2methyl2
transferase , serotonin transporter , and tryptophan hydroxylase
gene polymorphisms in bipolar disorder patients with and without
comorbid panic disorder. Am J Psychiatry , 2002 ; 159 (1) :
23229.
6. Dmitrzak2Wêglarz M , Rybakowski J K, Suwalska A , et al. As2
sociation studies of 52HT2A and 52HT2C serotonin receptor gene
polymorphisms with prophylactic lithium response in bipolar pa2
tients. Pharmacological Reports , 2005 ; 57 : 7612765.
7. Michelon L , Meira2Lima I , Cordeiro Q , et al. Association study
of the INPP1 , 5HTT , BDNF , AP22beta and GSK23beta GENE
variants and restrospectively scored response to lithium prophy2
laxis in bipolar disorder. Neurosci Lett. 2006 ; 403 (3) : 2882
293.
8. Visser HM , Van Der Mast RC. Bipolar disorder , antidepressa2
nts and induction of hypomania or mania. A systematic review.
World J Biol Psychiatry , 2005 ; 6 (4) : 2312241.
9. Masoliver E , Menoyo A , Perez V , et al. Serotonin transporter
linked promoter (polymorphism) in the serotonin transporter
gene may be associated with antidepressant2induced mania in bi2
polar disorder. Psychiatr Genet. 2006 ; 16 (1) : 25229.
10. Joyce PR , Mulder RT , Luty SE , et al. Age2dependent anti2
depressant pharmacogenomics : Polymorphisms of the serotonin
transporter and G protein beta3 subunit as predictors of re2
sponse to fluoxetine and nortriptyline. Int J Neuropsycho2
pharmacol. 2003 ; 6 (4) : 3392346.
11. Baumer FM , Howe M , Gallelli K, et al. A pilot shudy of
antidepressant2induced mania in pediatric bipolar disorder :
Characteristics , risk factors , and the serotonin uansporter
gene. Biol Psychiatry , 2006 ; 60 (9) : 100521012.
12. 张亚林主编。精神病学。北京 : 人民教育出版社 ,
2005 , 55298.
(收稿日期 : 2007 年 3 月 10 日)
难治性抑郁症的研究进展 Ξ
饶冬萍 唐牟尼 徐贵云ΞΞ
【摘要】 本文就难治性抑郁症的定义及治疗方面的研究进展进行综述。
【关键词】 难治性抑郁症 ; 定义 : 治疗
【中图分类号】R74914 【文献标识码】A 【文章编号】167322952 (2008) 0120013204
抑郁症是一种常见的情感性疾病 , 严重影响到
人们的生活、工作能力 , 美国 2003 年调查发现抑
郁症的终生患病率为 16 % , 其带来的经济负担相
当于心血管疾病、癌症等 , 已成为严重危害人类健
康的疾病之一。虽然许多药物被证明有效 , 但研究
结果显示有 19 %~34 %患者对第一次抗抑郁治疗
完全无效 , 12 %~15 %仅部分有效。国内外学者将
疗效欠佳的抑郁症称之为难治性抑郁症 (treatment2
resistant depression , TRD) , 并对其进行了大量研
究 , 但目前尚无一致的诊断
标准
excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载
, 治疗方法也各种
各样 , 下面就其定义及治疗状况进行综述。
一、概念
1. 定义 对于 TRD 的定义多种多样 , 较普遍
的观点认为 TRD 是指当次发作经过至少两种不同
作用机制的抗抑郁药足量、足疗程治疗而疗效不佳
者 (HAMD 减分率 < 50 %) 。有的认为采用一种已
知有效的抗抑郁药足量、足疗程治疗无效者
(HAMD 减分率 < 50 %) 也可认为是 TRD。而目前
对于足量、足疗程也没有统一的标准 , 抗抑郁药治
疗史记录
表
关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf
( the Antidepressant Treatment History
Form , ATHF)〔1〕是用于评价既往抗抑郁治疗的充分
性的一种最常用工具 , ATHF 认为足量应达最小有
效剂量的 3 倍或以上、或达最大有效剂量的 2/ 3 ,
足疗程应是达阈剂量后充分治疗 4 周。也有的认为
抗抑郁治疗需要 8 周或更长的时间才能表现出最佳
疗效。
2. 分级 Thase 和 Rush〔2〕第一次将 TRD 的不
同难治水平进行了分级 (见表 1) , 虽然它在临床
的应用价值还需进行系统的评价 , 但它对于 TRD
的分级可能是非常有用的工具。不过它也有几个方
·31·国际精神病学杂志
ΞΞΞ 〔第一作者简介〕饶冬萍 (1980 —) , 女 , 广州医学院在读硕士研究生 , 研究方向 : 难治性抑郁症。〔作者工作单位〕广州医学院附属广州市精神病医院 (广州 , 510370)
面的缺点 : ①对于剂量和疗程没有进行明确规定 :
②认为同一作用机制内换药的效果比不同作用机制
之间换药差. 虽然有文献支持这种观点 , 但目前尚
未得出一致性结论 ; ③其观点认为三环类药物优于
SSRI类药物、单胺氧化酶抑制剂优于三环类和 SS2
RI类太绝对 ; ④没有考虑增效及合并
方案
气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载
的应用。
表 1. Thase 和 Rush 的难治性抑郁症分级
一级 至少一类抗抑郁药充分治疗无效
二级 在一级基础上 , 另一作用机制不同的抗
抑郁药充分治疗无效
三级 在二级基础上 , 三环类药物充分治疗无
效
四级 在三级基础上 , 单胺氧化酶抑制剂充分
治疗无效
五级 在四级基础上 , 用一个疗程的电休克治
疗无效
2003 年 , 麻省医院 (Massachusetts General Hos2
pital , MGH)〔3〕制定了一个分级方法 (见表 2) , 这
种方法考虑到了治疗失败次数和治疗方案的优化及
强度 , 但它不是把难治程度进行分层 , 而是制定成
了一个连续变量 , 其评分与难治程度呈正比。
表 2. MGH的难治性抑郁症分级
(1) 每一种抗抑郁药充分 (足重、至少 6 星
期) 治疗无效 , 记入难治总分 1 分。
(2) 最适剂量、最适疗程以及加强、合并治疗
无效 , 每一次记入难治总分 5 分。
(3) ECT治疗无效记入难治总分 3 分。
31假性抗药 在一些情况下将有可能会出现
假性抗药 , 例如 : ①治疗不充分 , 没有达到足量及
足疗程 , 或是患者依从性差 , 没按医嘱服药 ; ②误
诊 , 当患者经过足量、足疗程治疗后仍无效则应重
新考虑抑郁症是否是一真正的单相抑郁 , 还是双相
障碍或其它精神疾病的一种表现形式 ; ③某些药物
代谢动力学因素 , 虽然新一代的抗抑郁药血药浓度
与临床疗效是否相关还需进行充分研究 , 但三环类
药物己被证实其血药浓度与临床疗效相关 , 药物联
用有可能影响抗抑郁药的代谢 , 而且给予快代谢个
体常规剂量治疗其疗效也不理想。
二、治疗
主要有药物治疗和非药物治疗。目前在药物治
疗方面主要主张采用加大剂量、换药、增效、联合
治疗等。各种方法的选择无明确标准 , 在足量、足
疗程治疗无效后再增大剂量易出现较多不良反应且
依从性差 , 因而可选性不大 , 较多研究者认为只有
在患者对目前所用药物足量、足程治疗后无效或效
果甚微的情况下才采用换药的方法 , 在有部分效果
时最好采用增效或联合治疗 , 因为此时换药易导致
原有效果失去 , 患者的症状反复令其失去治疗信
心。
1. 换药 包括同类间换药和非同类间换药 ,
目前尚无相关的系统综述比较两者的差异。有研
究〔4〕发现同类间换药仍能取得一定的疗效 , 但这些
研究在方法学有一定的缺陷 , 如 : 多采用开放性
的、非对照设计 , 不能耐受与无效之间有重叠等。
而非同类间换药则是更为普遍的一种用法 , 目前大
部分医生把 SSRI类药作为一线用药 , 以 SSRI 类为
起点进行换药的研究较多。SSRIs 换 TCAs , 随着
SSRIs 的开始应用 , 临床上 TCAs 的使用率明显下
降 , 由 SSRIs 换成 TCAs 的研究较少 , Thase 等
(2002)〔5〕对 117 例使用舍曲林充分治疗 12 周后无效
的患者换用丙米嗪治疗 , 其中 52 例有效。但 TCAs
副反应较多 , 且由 SSRIs 快速换用 TCAs 可能会提
高 TCAs 的血药浓度 , 增加副反应发生的可能。SS2
RIs 换万拉法新 , Thase 等〔6〕 (2006) 研究发现既往
用 SSRIs 治疗无效的患者经万拉法新缓释剂治疗 8
周后有效 , 一般剂量 (平均量 148mg/ d) 与高剂量
(平均量 309mg/ d) 之间无明显差异 , 且一般剂量
治疗者耐受性较好。SSRIs 换米氮平 , 米氮平是一
较安全、有效的选择 , Fava 等 (2001)〔7〕对 103 例
由氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等充分治疗无效的患
者经一简单清洗后换用米氮平治疗 8 周 , 其中
48 %有效 , 在此研究中米氮平耐受性好 , 不同的
SSRIs 转换成米氮平的疗效无明显差异。
2. 增效策略 在抗抑郁药应用的基础上 , 加
用一种本身无抗抑郁作用、但能增加抗抑郁药疗效
的药。①目前研究的最多是锂盐 , 锂盐本身有一定
的抗抑郁疗效 , 而且由于它的作用部位主要位于第
二信使 , 可增强 52羟色胺能神经递质的传递。Bau2
er 等 (2003)〔8〕就锂盐对 TRD 的增效作用进行系统
综述 : 自 1981 年以来的 27 个前瞻性试验中 (包括
10 个双盲对照试验、4 个随机对照试验、13 个开
放性试验) , 在 2~6 周内 50 %有效 , 在急性治疗试
·41· 第 35 卷第 1 期 , 2008
验中 , 锂盐的有效率 45 % , 较对照组有效率 18 %
差异有显著性 ( P < 01001) 。Bschor 等 (2006)〔9〕对
28 个研究 (共 838 例患者 , 包括双盲随机对照试
验和开放性试验) 进行综述得出 : 在用锂盐增效后
约有 50 %患者有效 , 其中 20 %在第一周内显效 ,
锂盐应用时间至少需 2~4 周 , 血药浓度维持 016~
O18mmol/ 1 , 碳酸锂的剂量 800~1200mg/ d , 有效
者在病情缓解后应维持有效锂盐浓度至少 12 周 ;
其疗效与抗抑郁药、年龄、性别等无关 , 而抑郁程
度重、持续时间短、T3 血清水平低、较少合并内
科疾病及人格障碍者疗效更好。虽然锂盐的应用也
会受多尿、烦渴、震颤、甲状腺功能减退等不良反
应的限制 , 但在应用常规抗抑郁药治疗无效时 , 锂
盐常可当作第一增效剂。②甲状腺激素被作为治疗
单相抑郁症的增强剂已有 20 多年了 , 其主要是通
过影响去甲肾上腺素能神经递质的传递以及直接影
响脑内甲状腺激素水平而发挥作用。在一部分抑郁
症患者中可见甲状腺激素水平下降 , 甚至在甲状腺
激素水平正常的抑郁症患者中用甲状腺激素增效治
疗有效。Aronson 等 (1996)〔10〕在 meta
分析
定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析
中分析
了 292 例 TRD 应用三环类药物的基础上加用 T3 其
有效率优于对照组 (OR = 2109 , 95 %CI : 1131~
3132 , P = 01002) 。虽然甲状腺激素耐受性较好 ,
但过度应用导致恶化心律失常、骨去矿物化、停药
后出现甲状腺功能亢进等不良反应也不容忽视 , 因
此未来的研究可能会对甲状腺激素的最适剂量及疗
程比较重视。③非典型抗精神病药 (atypicalantip2
sychotics , APPs) 作为增效剂的机制还不是非常清
楚 , 一个可能的机制是 APPs 在低剂量时对 52HT2A
受体的拮抗作用 , 有利于 52HT作用于 52HT1A受体 ,
从而加强了 SSRIs 的疗效 , 而阿立哌唑及齐拉西酮
则直接对 52HT1A受体有激动作用。APPs 还可增加
患者的睡眠时间 , 延长慢波睡眠期。但 APPs 的长
期使用有体重增加、高血糖、高血脂等不良反应。
Shelton 等 (2005)〔11〕采用多中心、双盲、随机、对
照的方法将 500 例应用 SSRIs 及去甲替林治疗无效
的患者随机进入奥氮平 (6~12mg/ d) 合并氟西汀
(25~50mg/ d) 组、奥氮平 (6~12mg/ d) 组、氟西
汀 (25~50mg/ d) 组、去甲替林组 (25~175mg/ d)
治疗 8 周 , 研究结束时发现奥氮平 (6~12mg/ d)
合并氟西汀 (25~50mg/ d) 组与其它组之间的疗效
无明显差异 , 但合并组起效较其它单用组快。④丁
螺环酮对 52HT1A受体有选择性亲和力 , 与大脑多巴
胺和去甲肾上腺素能系统有中等相互作用。有些开
放性试验证明丁螺环酮对 SSRI类药的有增效作用 ,
但随机双盲对照试验〔12〕丁螺环酮的增效作用与安
慰剂无明显差异。虽然丁螺环酮耐受性较好 , 但其
增效作用还非常不肯定 , 目前认为丁螺环酮一个可
能的优势是能缓解 SSRI 类药所致的性功能障碍。
⑤吲哚洛尔是一种肾上腺素能β2受体阻滞剂及突触
前 52HT1A自身受体拮抗剂 , 可快速激活 52HT 能神
经元 , 可加快 SSRIs 的起效时间及对不能充分反应
者起增效作用 , 在大多研究发现吲哚洛尔 (215mg ,
3 次/ 日) 可提高 SSRIs 的疗效。⑥多巴胺能药、精
神兴奋药、抗惊厥药、叶酸、52腺苷蛋氨酸、雌激
素、抗糖皮质激素等目前尚在初步研究阶段。
3. 联合治疗 主要是指两种或两种以上作用
机制不同的抗抑郁药一起合用从而起到一定的协同
作用。但也会出现附加的副反应及药物间相互作
用。在上世纪七、八十年代临床医生有过合用
MAOIs 和 TCAs , 但由于其有严重的副反应目前反
对合用。Gandara 等 (2005)〔13〕临床调查发现临床医
生在联合治疗中选用最多的是米氮平合并 SSRIs ,
其两者合用比单用更有效 , 除体重增加、镇静外 ,
其他副反应较少。SSRIs 与 TCAs 合用时 , SSRIs 会
抑制 TCAs 代谢所需要的细胞色素 P450 同工酶 , 使
TCAs 的血药水平升高 , TCAs 血药水平与治疗有效
率呈正相关 , 其两者合并使用可增加疗效〔14〕 , 但
也增加严重副反应的可能性 , TCAs 需从低剂量开
始、严格监测其血药浓度。万拉法新合并 SSRIs 目
前仅有一些非对照研究 , 其疗效尚不肯定 , 而某些
抑制 CYP2D6 的 SSRIs 会延长万拉法新的半衰期 ,
使 52HT综合征及抗胆碱能副反应增多。SSRIs 的第
二作用 (如帕罗西汀有微弱的去甲肾上腺能作用、
舍曲林有弱的多巴胺能作用) 不同在临床上有无合
并使用的意义目前还存在争论。有人认为当用 SS2
RIs 中一种治疗后部分反应或不能耐受高剂量时可
加用第二种 SSRIs 药 , Bondolfi 等〔15〕研究发现在用
喜普妙 40mg/ d 治疗 3 周后无效的 7 例患者 , 加用
氟西汀 50~100mg/ d 治疗 3 周 6 例有效。
4. 非药物治疗 ①心理治疗 , 目前单独心理
治疗 TRD 的研究
资料
新概念英语资料下载李居明饿命改运学pdf成本会计期末资料社会工作导论资料工程结算所需资料清单
还不多 , 而且存在样本量小、
缺乏随机对照试验等问题。而在药物治疗同时合并
心理治疗则可以提高患者的依从性、改善社会功能
及生活质量 , 并可防止或延迟复发。②电休克治疗
在抑郁症的治疗中已广泛应用并已被证明有效 , 在
·51·国际精神病学杂志
急性治疗期疗效可能优于抗抑郁药 , 与既往抗抑郁
药治疗的疗效的相关性还未明确 , 可能是治疗 TRD
的有效手段之一。但如果在急性期治疗后不用其他
治疗巩固 , 复发率达 50 %以上 , 在 TRD 中可能更
高 , 因此应用有效药物巩固其疗效也至关重要。③
颈迷走神经刺激可改变脑脊液中神经递质的聚集 ,
还可调节情绪障碍的脑功能性失调 , 在 TRD 的长
期治疗中有一定效果 , 但大多数研究未设正常对照
组 , 且应用此治疗的同时有用不固定的药物、心理
治疗、ECT等治疗。④重复经颅磁刺激是通过刺激
大脑皮层而调节皮层和亚皮层功能的一种无创性技
术 , 近几年来己应用于 TRD 的治疗 , 可影响 TRD
患者体内儿茶酚胺及脑源性神经生长因子的血浆水
平 , 并可加快患者对抗抑郁药的反应。⑤深部脑刺
激是一较新的治疗手段 , 通过外科手术的方法在患
者头部植入一与神经刺激器有关的趋实体装配 , 其
具体的作用模式还不是十分清楚 , 有研究者认为通
过使用慢高频刺激改变某些神经回路的物质代谢对
治疗 TRD 有一定疗效。
参 考 文 献
1. Sackeim HA The definition and meaning of treatment2resistant
depression. J Clin Psychiatry , 2001 : 62 (suppl 16) : 10217.
2. Thase ME , Rush AJ . When at first you donpit succeed : Se2
quential strategies for antidepressant nonresponders. J Clin Psy2
chiatry , 1997 ; 58 (Suppl 13) : 23229.
3. Fava M. Diagnosis and definition of treatment2resistant depres2
sion. Biol Psychiatry , 2003 ; 53 (8) : 6492659.
4. Nelson JC. Managing treatment2resistant major depression. J
Clin Psychiatry , 2003 ; 64 (suopl 1) : 5212.
5. Thase ME , Rush AJ , Howland RH , et a1. Double2blind
switch study of imipramine or sertraline treatment of antidepres2
sant2resistant chronic depression. Arch Gen Psychiatry , 2002 ;
59 (3) : 2332239.
6. Thase ME , Shelton RC , Khan A. Treatment with venlafaxine
extended release after SSRI nonresponse orintolerance : a ran2
domized comparison of standard2and higher2dosing strategies. J
Clin Psychopharmacol. 2006 : 26 (3) : 2502258.
7. Fava M , Dunner DL , Greist J H , et al. Efficacy and safety of
mirtazapine in major depressive disorderpatients after SSRI treat2
ment failure : An open2label trial. J C1in Psychiatry , 2001 :
62 (6) : 4132420.
8. Bauer M , Adli M , Baethge C , et a1. Lithium augmentation
therapy in refractory depression : clinical evidence and neurobio2
logical mechanisms. Can J Psychiatry , 2003 ; 48 (7) : 4402
448.
9. Bschor T , Bauer M. Efficacy and mechanisms of action of lith2
ium augmentation in refractory major depression Curr Pharm
Des. 2006 : 12 (23) : 298522992.
10. Aronson R , Offman HJ , Joffe RT , et al , Triiodothyronine
augmentation in treatment of refractory depression. A meta2
analysis. Arch Gen Psychiatry , 1996 : 53 (9) : 8422848.
11. Shelton RC , Williamson DJ , Corya SA , et a1. Olanzapine/
fluoxetine combination for treatment2resistant depression : a
controlled study of SSRI and nortriptyline resistance. J Clin
Psychiatry , 2005 ; 66 (10) : 128921297.
12. Appelberg BG, Syvalahti EK, Koskinen TE , et a1. Patients
with severe depression may benefit from buspirone angmentation
of selective serotonin reuptake inhibitors : results from a place2
bo2controlled , randomized , double2blind , place wash2in
study. J Clin Psychiatry , 2001 : 62 (6) : 4482452.
13. de la GandaraJ , Aguera L , Rojo J E , et a1. Use of antide2
pressant combinations : which , when and why ? Results of a
Spanish survey. Acta Psyehiatr Seand. 2005 : 112 ( suppl
428) : 32235.
14. Levitt AJ , Joffe RT , Kamil R , et a1. do depressed subjects
who have failed both fluoxetine and a tricyclic antidepressant
respond to the combination ? J Clin Psychiatry , 1999 ; 60
(9) : 6132616.
15. Bondolfi G, Chautems C , Rochat B , et a1. Non2response to
citalopram in depressive patients : pharmacokine and clinical
consequences of a fluvoxamine augmentation. Psychopharma2
cology (Berl) , 1996 : 128 (4) : 4212425.
(收稿日期 : 2007 年 3 月 7 日)
·61· 第 35 卷第 1 期 , 2008