慢性缺血性肾病的诊治进展

慢性缺血性肾病的诊治进展术 刘必成¨A，汤日宁2’ 1)东南大学肾脏病研究所南京2100092)东南大学附属中大医院肾脏科南京210009 △男，43岁，医学博士，教授，主任医师，博士研究生导师，研究方向：慢性肾病进展机制，E·mail：liubc64@yahoo．com．cn 关键词慢性缺血性肾病；终末期肾病；并发症 1 概述 慢性缺血性肾病(chronicischemicrenaldis． ease，CIRD)是指因双侧肾动脉狭窄(renalartery stcnosis，RAS)或孤立性肾动脉狭窄或阻塞(≥ 60％)，引起肾血流动力学显著改变，从而导致肾功 能不全的慢性肾脏疾病¨1。 随着人口老龄化，CIRD已经成为引起终末期肾 病(end-stagerenaldisease，ESRD)的常见原因。在 美国年龄>50岁的人群中，CIRD约占ESRD患者 的10％～20％，仅次于糖尿病肾病和高血压病。在 引起ESRD的各种病因中，CIRD的病死率最高，平 均生存期仅27个月，5a生存率约18％，10a生存 率约5％，远低于其他原因所致ESRD。我国尚无 CIRD统计资料，但本病的发生与年龄增长、高血压、 动脉硬化等因素密切相关，随着我国人民平均寿命 的延长、营养条件的改善以及生活习惯的改变等，发 病率可能会不断上升。该病呈进展性，可引起严重 心血管并发症旧1。对该病及时合理的治疗可以大 大改善肾脏病预后，提高生存率。因此，充分重视和 ·江苏省兴卫 工程 路基工程安全技术交底工程项目施工成本控制工程量增项单年度零星工程技术标正投影法基本原理 医学重点人才课题基金资助项目 2007012 ·5· 认识CIRD，及时诊断并正确处理，对于减少ESRD 发生，减少心血管并发症具有重要意义。 2 CIRD的病因、发生率和危险因素 病因：CIRD的主要病因包括动脉粥样硬化、大 动脉炎、动脉内膜弹力纤维增生症等，而肾动脉粥样 硬化则是引起CIRD的最主要原因，约占总数的 65％一70％。动脉粥样硬化性肾动脉狭窄常来自弥 漫的主动脉粥样硬化。肾门和肾近段处狭窄占所有 肾动脉狭窄的85％以上，肾中段和远段狭窄占不到 5％。双侧肾动脉狭窄约占所有肾动脉狭窄的 20％一50％。 ～ 发生率：CIRD的确切发生率尚不清楚。由于既 往研究手段、对象及评估方法的不一致，导致发生率 报道相去甚远。Sawicki等¨1对5194例尸检统计 发现CIRD发生率随年龄增长而增加，64岁以下肾 动脉狭窄(>50％)占4．3％，65～74岁增加到 18％，75岁以上为40％；其中双侧狭窄者占30％； 而2型糖尿病患者肾动脉狭窄(>50％)占8．3％， 其中双侧狭窄者占43％。对1305例患者行冠脉造 scleroticplaques[J]．CircRes，2001，89(6)：547 [21]BergmanRN，VanCittersGW，MittelmanSD，eta1．Cen— tralroleoftheadipocyteinthemetabolicsyndrome[J]．J InvestigMed，2001，49(1)：119 [22]MeadJR，IrvineSA，RamjiDP．Lipoproteinlipase：struc- ture，function，regulation，androleindisease[J]．JMol Med，2002，80(12)：753 [23]GrillV，QvigstadE．Fattyacidsandinsulinsecretion[J]． BrJNutr，2000，83(Suppl1)：$79 [24]LondosC，BrasaemleDL，SchuhzCJ，eta1．Onthecontrol oflipolysisinadipocytes[J]．AnnNYAcadSci，1999， 892：155 [25]SamraJS，ClarkML，HumphreysSM，eta1．Regulationof lipidmetabolisminadiposetissueduringearlystarvation [J]．AmJPhysiol，1996，271(3Pt1)：E541 [26]KurodaM，HonnorRC，CushmanSW，eta1．Regulationof insulin·-stimulatedglucosetransportintheisolatedratadi·· pocyte．cAMP-independenteffectsoflipolyticandantilipo· lyticagents[J]．JBiolChem，1987，262(I)：245 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慢性缺血性肾病的病理生理机制尚不完全清 楚。慢性缺血导致肾组织缺氧以及肾脏对缺氧调节 性反应受损可能与疾病发生有关。当肾血流量减少 10％以下时仍可以完全满足肾脏代谢需要，肾小球 灌注压下降在40％以下，则肾脏可以进行自我调 节，维持肾血流量(RBF)与肾小球滤过率。然而，当 肾动脉狭窄超过70％～80％，肾小球灌注压下降超 郑州大学学报(医学版)2008年1月第43卷第1期 过40％时则RBF与GFR迅速降低，引起肾功能损 伤，此时称之为严重狭窄(criticalstenosis)。 许多血管活性物质、生长因子、细胞因子等介导 了慢性肾缺血所致的血流动力学变化。血管效应调 节主要依赖于血管紧张素Ⅱ(AngU)的旁分泌作用 及血管活性物质(内皮素、一氧化氮、血栓素A2、前 列腺素、心房肽)的局部效应。肾血管疾病导致肾 血流量减少，肾小球旁器肾素分泌增加，血循环和肾 脏局部分泌AngⅡ、内皮素增加。AngII可以维持有 效的肾小球滤过压，但分泌过多则引起肾血管和肾 组织损伤。内皮素对肾脏微血管床的损害尤为明 显。Textor¨纠研究发现除肾动脉主干病变外，反复 肾脏低灌注可导致不可逆性肾组织损伤。早期表现 为肾素及AngⅡ增加，AngII促进内皮素1释放，促 进TGF．B和间质血小板衍生生长因子(PDGF)-mR- NA的表达，进一步导致细胞外基质和肾间质IV型 胶原的增生。Higgins等¨叫研究发现在肾脏纤维化 中，低氧诱导因子1(hypoxicinduciblefactor1，HIF一 1)是诱导CTGFmRNA表达所必需的，且HIF-1介 导低氧刺激CTGF的表达独立于TGF-131信号转导。 近年，有学者认为活性氧簇(reactiveoxygenspecies， ROS)、氧化应激和缺血再灌注也参与动脉粥样硬化 性肾动脉狭窄肾损害¨“。 4临床表现 CIRD临床表现以肾功能急剧减退为特征，肾 小管浓缩功能减退导致夜尿增多和低比重尿。尿液 检查可以发现少量蛋白尿和镜下血尿。肾脏体积进 行性缩小，双肾大小不对称，腹部听诊可以闻及局部 血管杂音等¨⋯。当出现以下临床表现时应进一步 检查明确是否合并CIRD：①高血压患者出现无法解 释的肾功能减退；②高血压患者出现进展性氮质血 症；③冠心病或周围血管病变患者合并氮质血症； ④应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧 张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)后肾功能急剧恶化；⑤高 血压伴有肾功能不全，同时反复出现原因不明的急 性肺水肿¨“。 一般情况下CIRD蛋白尿不严重，此与其他慢 性肾脏病不同，但偶有患者出现中等量蛋白尿。Ja． eobson⋯认为，CIRD患者的蛋白尿应<1g／d，Ma- kanjuola等¨引报道52％的患者伴蛋白尿。GFR>50 mL／min的患者，平均尿蛋白排泄率为0．4g／d，而 GFR<50mL／min的患者尿蛋白波动于0．5—2．4 g／d之间，提示蛋白尿程度可能与肾功能减退有关。 CIRD是慢性进展性疾病，影响肾功能的关键因 万方数据 !!!!旦!!!!圣皇!竺g!堕!竺旦坠堡!!!!堕!塑!尘!!!曼!!!翌!!12 11翌： !QQ!!!!：兰!盟!：! 素是肾实质损害。Suresh等。2叫观察了71例CIRD 造影时肾动脉通畅度与肌酐清除率之间的关系，结 果显示轻度CIRD与双侧严重CIRD患者的肌酐清 除率差异无统计学意义。Wright等口¨研究发现，无 论血管造影时血管狭窄程度如何，肌酐清除率降低 和肾脏病理损害积分之间密切相关，提示肾组织纤 维化和硬化的程度可以反映肾脏病变的预后。 肾脏萎缩可以作为CIRD进展的标志。 Schreiber等旧2o对肾脏大小进行回顾性分析，在连续 X片上肾脏长轴差异1．5cm以上定义为肾脏缩小， 结果发现44％动脉粥样硬化肾动脉狭窄患者出现 疾病进展，在这些患者中70％存在肾脏明显缩小。 5 诊断 CIRD目前尚无公认的诊断 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 。临床上主要 根据肾动脉狭窄合并慢性肾功能不全做出CIRD的 诊断。检查方法主要包括影像学检查和肾功能检 查。不同的影像学检查方法各有其优点和局限性， 诊断肾动脉狭窄的金标准仍然是肾动脉造影。 目前临床上对中老年人中无高血压的CIRD的 诊断尚较困难，容易漏诊。及时借助相关的实验室 检查以及影像学检查可提高确诊率。表1列出了可 能提示存在CIRD的某些临床线索旧m4|。作者最近 研究表明旧5|，将冠心病、顽固性高血压、双肾不等 大、血管杂音等主要病症进行分析，发现冠心病、顽 固性高血压、血管杂音3联症诊断肾动脉狭窄敏感 度(60．3％)、阳性预测值(91．7％)和阴性预测值 (90．0％)均为最高。 表1 提示缺血性肾病的临床线索 高血压发生年龄：>50岁或<30岁 高血压程度严重或难以控制 高血压患者合并有Ⅳ级以上视网膜病变 3种或3种以上的全量抗高血压药物仍不能控制 难以控制的高血压患者反复发生肺水肿 高血压迅速恶化 6个月内迅速进展的恶性高血压 以前稳定的高血压突然恶化 抗高血压治疗(尤其用ACEI类)后出现肾功能恶化或肾衰 高血压合并氮质血症 老年人或高血压患者出现不易解释的氮质血症 全身性动脉粥样硬化患者最近发生不能解释的氮质血症 腹部或胸部血管杂音 无创伤性影像学检查 不能解释的双肾不对称(一肾长径<9cm，或两肾长径相差>1．5cm) 提示一侧或双侧肾血流减少 ·7· 肾动脉造影：是目前公认的诊断CIRD金标准， 但它是一种有创检查，并且有引起造影剂肾病的可 能。美国2002年成人肾动脉狭窄诊断和介入治疗 指南认为旧6|，尽管肾动脉造影术仍然是惟一的一项 敏感性高且能够确诊肾血管狭窄原因的检查，但它 应当仅用于那些适宜进行治疗的肾动脉狭窄患者 (表2)。 表2 肾动脉造影术评价肾动脉狭窄的适应证 1．有肾血管性高血压、缺血性肾病或心脏紊乱综合征的临床表现 2．并至少具备以下一条： ①无创性血管成像提示肾动脉狭窄≥50％ ②无刨性血管成像提示有血流动力学意义的肾动脉狭窄 ③无创性血管成像在技术上不充分，诊断质量可疑或没有无创性血管成像设备 ④高血压发病年龄<30岁 ⑤拟诊肾动脉纤维肌性发育不良是引起肾动脉狭窄的原因 ⑥年龄≥60岁患者近期发生高血压 ⑦在药物控制高血压的过程中肾脏体积减小或肾功能恶化，尤其在使用ACEI或ARB者 肾脏多普勒超声：该方法简单易行，不需要用任 何造影剂或示踪剂，适用于人群普查和筛选。如收 缩期动脉最大血流速度≥180cm／s可认为患者存 在50％以上肾动脉狭窄。由于仪器不断改进和检 查者技术不断提高，现在已能测到肾动脉分支以内 的信号，并由此计算肾内阻力指数。其检测动脉粥 样硬化性的敏感性为70％～93％，特异性为90％一 96％。有学者认为旧“，如肾内阻力指数>0．8，则干 预治疗的效果往往欠佳。其主要缺点：肾动脉全长 及弓形动脉难以观察；检查结果与操作者技术水平 有关，有时因肠气、肥胖等因素影响观察效果。 核磁共振血管造影：造影效果与肾动脉造影相 似，但不如后者准确；血流涡流可能夸大中远段肾动 脉狭窄程度，甚至出现假阳性；对肾动脉分支的狭窄 不敏感。对纤维肌肉增生不良引起肾动脉狭窄也可 漏诊。也有学者认为口8。30。核磁共振血管造影对于 肾动脉狭窄有较好诊断价值，其敏感度为96％～ 100％，特异性为86％～95％。但患者体内装有金 属片、心脏起搏器等禁用磁共振检查。 螺旋CT血管造影：与核磁共振血管造影有相 似的敏感性和特异性，对’肾动脉分支的狭窄敏 感¨1。。但由于螺旋cT血管造影需要静脉内注射 100～150mL造影剂，有可能出现造影剂诱发的急 性肾衰和加重肾功能恶化，一定程度上限制了它的 使用。但螺旋CT血管造影对支架内再狭窄诊断临 床价值较高。 其他：目前，对肾动脉狭窄功能评价还可以通过 万方数据 ·8· 开搏通肾图、同位素肾血流图及肾功能测定等进行。 其中，开搏通肾图和同位素肾血流图可以预测对血 管成形术的敏感性㈣1。 6 治疗 缺血性肾病治疗主要原则为积极控制血压，保 存肾功能以及减少心血管事件的发生。目前主要的 治疗手段为血管成形术和保守治疗：前者包括介入 治疗和外科血管重建术。虽然已有实验证实，适当 的干预治疗可以预防、延缓甚至逆转缺血性肾病的 进展，但介入治疗是否为最佳选择目前尚无定论。 对于肌纤维发育不良引起的肾动脉狭窄，由于介入 治疗对高血压和肾功能有更高的治愈率或可逆性， 故主张以介入治疗为首选。而对于动脉粥样硬化所 致的肾动脉狭窄，则应根据患者是否具备介人治疗 的指征以及介入治疗的风险和受益比进行选择；但 不论其是否接受肾动脉再通治疗，药物治疗应该作 为一种基础治疗。 保守治疗：保守治疗是一种以药物治疗为主的 治疗方法。合理的保守治疗不仅能有效地控制血 压、预防或延缓缺血性肾病，减少心血管疾病的发 生，而且能减少血管成形术后肾动脉再狭窄的发生。 保守治疗方法主要有：抗血小板治疗以及积极处理 动脉粥样硬化的危险因素，如戒烟、控制体重、降压、 降脂和控制血糖等，其他如抗氧化剂、某些生长因子 拮抗剂等治疗尚在进一步研究中。 对于血压控制的目标值，目前尚无定论，但因为 动脉粥样硬化性肾动脉狭窄是心血管疾病的高危 症，K／DOQI指南认为肾动脉狭窄时应控制血压 为<17．3／10．7kPa。在缺血性肾病的防治中，主张 联合用药控制高血压。一般认为，钙离子拮抗剂以 扩张入球小动脉为主、不降低GFR，安全有效，是缺 血性肾病防治中首选的降压药物。ACEI和ARB类 药物在缺血性肾病防治中的作用也日益受到重视。 肾动脉狭窄时存在肾素-血管紧张素系统的激活，因 此，ACEI或ARB类药物能较其他药物更好地控制 血压。ACEI和ARB还能改善动脉粥样硬化、延缓 肾功能的恶化及减少心血管事件的发生。但在防治 缺血性肾病的同时，出现高钾血症和肾小球滤过率 (GFR)下降∞21等的副反应明显多于其他慢性肾病。 因此，在使用这类药物治疗时需要密切监测。若用 药2个月内血清肌酐升高>基础值的30％或血 钾>5．5mmol／L，应立即停药。一般情况下，只要及 时停药，ACEI或ARB引起的急性肾功能衰竭是可 逆的。对于SCr>265．2mmol／L、双侧重度肾动脉 郑州大学学报(医学版)2008年1月第43卷第1期 狭窄或孤立肾重度肾动脉狭窄的患者应该尽量避免 使用ACEI或ARB药物。 抗血小板治疗可以延缓动脉粥样硬化、减少心 脑血管事件的发生并减少介人治疗后的血管再狭 窄。虽然近年来抗血小板药物有了较大发展，但阿 司匹林仍是抗血小板治疗的基础用药。若患者对阿 司匹林过敏或有不能耐受的胃肠道反应或阿司匹林 抵抗，则可选用氯吡格雷。氯吡格雷的抗血小板作 用可能优于阿司匹林，副反应也较小，使用剂量为 75mg／d。对于接受介入治疗的患者，一般主张氯吡 格雷与阿司匹林联合应用以减少术后的血管再 狭窄。 对于仅接受保守治疗的患者应该密切监测疾病 进展情况，注意血压变化、定期复查肾动脉多普勒彩 超，并至少每3个月复查1次肾功能。 介入治疗：血管介入治疗包括经皮腔内肾动脉 成形术及经皮腔内肾动脉成形术加肾动脉支架置人 术。与外科手术相比，介入治疗不用全身麻醉，创伤 小，住院时间短，可以重复实施，因此近年来得到普 遍开展。①适应证：有研究显示”3|，肾动脉管腔狭 窄大于80％以上肾素分泌才显著增加，因此介人治 疗适用于肾动脉管腔狭窄大于80％者。另外，临床 上若肾动脉狭窄合并药物不能控制的高血压、反复 发生充血性心衰以及肾功能进行性减退时也可考虑 介入治疗。由于动脉粥样硬化患者在扩张术后易发 生再狭窄使治疗失败，因此，这些患者常在扩张后要 放置血管支架。②疗效：Ahmadi等¨41报道，介入治 疗技术成功率为94％，并发症发生率为9％，而高血 压改善者为7l％。支架置入后，随访1、2、5a的通 畅率分别为94％、94％、64％。Bahacioglu等¨副报 道了一组肾动脉狭窄引起的肾性高血压或肾功能损 害的病例，均采用球囊扩张加支架置入治疗，随访1 a发现，支架的通畅率为93％；高血压治愈20％，改 善48．5％；肾功能改善57．2％，无变化28．5％。 Rocha-Singh等口副对51例缺血性肾病患者(SCr> 144mmol／L)行支架置人术，随访1a后发现94％患 者肾功能改善或稳定，随访30月后发现肾功能改善 水平仍可维持，同时高血压得到改善、降压药数目得 以减少。但有报道约19％一25％患者介入治疗后 肾功能反而明显恶化，现有证据表明大多因肾动脉 栓塞所致。③值得注意的问题：研究显示，肾脏残存 功能的状况是影响肾动脉狭窄介入疗效和预后的关 键，只有在肾脏尚存在一定功能的情况下进行介入 治疗才有意义，因此，在介人治疗前进行肾脏功能检 查与评估非常重要。下列情况提示肾实质的损害尚 万方数据 !!坚!翌!!!!兰堕!呈g!堕!旦旦旦!!!!!i堡!丛!堕堡!!兰!i!翌!!12 』!璺： 兰QQ!!!!：兰!盟!：! 有一定的可逆性，应采取积极的干预 措施 《全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观软件质量保证措施下载工地伤害及预防措施下载关于贯彻落实的具体措施 ：①肾动脉 造影显示尽管肾动脉近端管腔已完全闭塞，但已有 侧支循环建立，即在动脉造影的中后期仍有显影。 ②同位素肾图或静脉肾盂造影显示肾功能尚可。 ③肾活检提示病肾残余较多相对正常组织，肾小管 上皮细胞再生活跃，肾小动脉仅轻度硬化。④肾脏 萎缩不明显(长径>9cm)等。若出现严重氮质血 症(血肌酐>353．6I山mol／L)，提示肾实质多已发 生不可逆损伤。 外科治疗：当缺血性肾病患者出现下列情况时， 外科治疗仍作为第一选择：①同时合并腹主动脉畸 形。②肾动脉畸形。③肾动脉闭塞。④肾动脉破 裂。⑤肾动脉扭曲。⑥广泛的肾动脉狭窄。⑦不成 功的血管成形术。 7 预后 缺血性肾病总体预后较差。Bates等日叫对748 例支架置入的肾动脉狭窄患者回顾性分析发现，第 1、5、10年总生存率分别为91．2％、66．6％、和 40．9％。基线氮质血症水平是死亡率最强的独立预 测因素，70％的SCr>220mmol／L患者在随访第5 年死亡。肾动脉狭窄患者总死亡危险比率远高于稳 定性心绞痛的住院患者，类似于手术后的结肠癌患 者死亡危险比率。 参考文献 JacobsenHR．Ischemicrenaldisease：anoverlookedclini+ calentity?[J]．KidneyInt，1988，34(5)：729 ShafiqueS，PeixotoAJ．Renalaaerystenosisandcardio- vascularrisk[J]．JClinHypertens，2007，9(3)：201 SawickiPT，KaiserS，HeinemannL，eta1．Prevalenceof renalarterystenosisindiabetesmellitus—anautopsystudy [J]．JInternMed，1991，229(6)：489 汤日宁，刘必成．尹莲芳，等．冠心病患者肾动脉造影的 临床意义[J]．中华老年医学杂志，2005，24(5)：336 MaillouxL，NapolitanoB，BellucciAG，eta1．Renalvas- culardiseasecausingend-stagerenaldisease，incidence， clinicalcorrelates，andoutcomes：a20·yearclinicalexperi- ence[J]．AmJKindeyDis，1994，24(4)：622 FaticaRA，PortFK，YoungEW．Incidencetrendsand mortalityinend-stagerenaldiseaseattributedtorenovascu- lardiseaseintheUnitedStates[J]．AmJ KidneyDis， 2001，37(6)：l184 WangY，HeDS，ChenWH，eta1．Prevalenceandpre— dictorsofrenalarterystenosisinChinesepatientswithcor- onaryarterydisease[J]．InternMedJ，2003，33(7)：280 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在免疫复合物，提示可能是在原有肾小球疾病如膜 性肾病基础上再发生抗GBM病旧1。抗GBM抗体 是本病的致病性抗体，该抗体识别的自身靶抗原主 要是人基底膜IV型胶原。d3链的非胶原区1(仪3 万方数据 慢性缺血性肾病的诊治进展 作者： 刘必成， 汤日宁 作者单位： 刘必成(东南大学肾脏病研究所,南京,210009)， 汤日宁(东南大学附属中大医院肾脏科,南 京,210009) 刊名： 郑州大学学报（医学版） 英文刊名： JOURNAL OF ZHENGZHOU UNIVERISTY(MEDICAL SCIENCES) 年，卷(期)： 2008,43(1) 被引用次数： 2次 参考文献(37条) 1.Fatica RA;Port FK;Young EW Incidence trends and mortality in end-stage renal disease attributed to renovascular disease in the United States[外文期刊] 2001(06) 2.Mailloux L;Napolitano B;Bellucci AG Renal vascular disease causing end-stage renal disease,incidence,clinical correlates,and outcomes:a 20-year clinical experience 1994(04) 3.Attallah N;Yee J;Gutierrez A Likelihood ratios in the diagnosis of renal artery stenosis by magnetic resonance angiography compared with renal angiography[外文期刊] 2003(12) 4.汤日宁;刘必成;尹莲芳 冠心病患者肾动脉造影的临床意义[期刊论文]-中华老年医学杂志 2005(05) 5.Sawicki PT;Kaiser S;Heinemann L Prevalence of renal artery stenosis in diabetes mellitus-an autopsy study[外文期刊] 1991(06) 6.Chonchol M;Linas 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