抗血小板药物的临床选择

null抗血小板药物的临床选择抗血小板药物的临床选择 null 血栓形成—心脑血管事件共同发病基础null血小板黏附激活、聚集血细胞凝血瀑布激活血栓纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白交联纤维蛋白降解纤溶酶纤溶抗凝抗血小板动脉粥样硬化斑块破裂－－＋抗栓药物包括抗血小板药物和抗凝药物和纤溶剂。 抗血小板是抗栓治疗的重要手段之一血小板的生理功能血小板的生理功能血小板为无核血细胞，主要功能是止血，寿命约为10天 血小板 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 面有很多受体与激活有关，包括胶原、ADP和凝血酶受体。这些受体与相应的配体结合激活一系列的细胞内信号传导途径，引起血小板表面糖蛋白IIb/IIIa复合物的转化，使之能与纤维蛋白原结合，使血小板发生聚集。 抗血小板药的作用靶点就是信号传导的各个通道和位点。抗血小板药物分类及作用机理抗血小板药物分类及作用机理GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa血小板5-羟色胺肾上腺素PAF凝血酶ADPTXA2胶原纤维蛋白原GP IIb/IIIa 拮抗剂抵克力得 氯吡格雷阿司匹林腺苷ADPAMP前列环素 潘生丁,西洛他唑摄取血小板活化途径与抗血小板药物 常用抗血小板制剂 血栓素 A2 抑制剂（环氧化酶抑制剂） -----阿司匹林 磷酸二酯酶抑制剂-----潘生丁 糖蛋白 (GP) IIb/IIIa 阻滞剂-----abciximab, tirofiban ADP-受体拮抗剂---氯吡格雷 （波立维），噻氯吡定 常用抗血小板制剂 血栓素 A2 抑制剂（环氧化酶抑制剂） -----阿司匹林 磷酸二酯酶抑制剂-----潘生丁 糖蛋白 (GP) IIb/IIIa 阻滞剂-----abciximab, tirofiban ADP-受体拮抗剂---氯吡格雷 （波立维），噻氯吡定 阿司匹林作用机制阿司匹林作用机制抑制前列腺素合成酶、减少PGH2和TXA2合成 抑制环氧化酶 抗炎作用急性缺血性卒中应用阿司匹林的循征医学证据 国际卒中试验(International Stroke Trial,IST) 36个国家的467家医院，急性缺血性卒中19435例，48小时内给予阿司匹林，阿司匹林300mg/d,观察14天，死亡率和卒中复发率显著下降 中国急性卒中试验Chinese Acute Stroke Trial,CAST） 中国413家医院，21106例急性缺血性卒中， 48小时内给予阿司匹林，阿司匹林160mg/d,观察28天，死亡率和卒中复发率显著下降 急性缺血性卒中应用阿司匹林的循征医学证据 国际卒中试验(International Stroke Trial,IST) 36个国家的467家医院，急性缺血性卒中19435例，48小时内给予阿司匹林，阿司匹林300mg/d,观察14天，死亡率和卒中复发率显著下降 中国急性卒中试验Chinese Acute Stroke Trial,CAST） 中国413家医院，21106例急性缺血性卒中， 48小时内给予阿司匹林，阿司匹林160mg/d,观察28天，死亡率和卒中复发率显著下降 ATC荟萃分析阿司匹林对心脑血管疾病二级预防疗效。ATC荟萃分析阿司匹林对心脑血管疾病二级预防疗效。Antithrombotic Trialist's Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.0 0.5 1.0 1.5 2.0 利于抗血小板治疗 不利于抗血小板治疗 疗效 P<.000122 ± 213.210.7所有试验25 ± 214.811.7所有（除外急性卒中）26 ± 310.28.0其他高危因素11 ± 39.18.2急性卒中22 ± 421.417.8既往卒中/TIA30 ± 414.210.4急性心梗25 ± 417.013.5既往心梗机会降低, %对照组, %抗血小板 治疗,%分类*荟萃分析287项随机临床对照研究,超过200000研究人群 2/3抗血小板药物为阿司匹林 ATC荟萃分析结果阿司匹林使严重血管事件风险下降约1/4阿司匹林使非致死性心肌梗死风险下降约1/3ATC荟萃分析结果阿司匹林使非致死性卒中风险下降约1/4阿司匹林使血管性死亡风险下降约1/6Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002;324:71-86null0 0.5 1.0 1.5 2.0 有利于阿司匹林 不利于阿司匹林 治疗获益 P<.0001Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.ATC荟萃分析显示 100(75-150)mg/d是长期服用最佳剂量AHA/ACC/ASA二级预防指南AHA/ACC/ASA二级预防指南动脉粥样硬化疾病患者如无禁忌症，终身使用 阿司匹林75-162mg/d（I，A） 2006AHA/ACC动脉粥样硬化心血管事件二级预防指南 推荐绝大多数患者卒中发作24~48小时内口服 阿司匹林（初始剂量325mg）（ I，A ） 2007AHA/ASA脑梗死急性期指南下肢PAD患者，75-325mg/d阿司匹林可安全有效 的降低心梗、卒中和心血管死亡危险（A） 2007ACC/AHA PAD指南一级预防研究一级预防研究WHS是使用低剂量阿司匹林对女性心血管疾病进行一级预防的研究，主要终点为首次主要心脑血管事件。 小剂量阿司匹林显著降低45 岁健康女性的首次脑梗死24%。WHS首次明确证实阿司匹林可以降低健康人群的卒中危险。 对于65岁以上老年女性的亚组分析证实， 首次心脑血管事件危险降低26%，其中，心肌梗死危险降低34%，缺血性卒中危险降低30% 。糖尿病亚组首次脑梗死降低 58%。 阿司匹林一级预防指南推荐阿司匹林一级预防指南推荐null阿司匹林一级预防指南推荐阿司匹林一级预防人群简易评估法阿司匹林一级预防人群简易评估法血压控制良好的高血压患者推荐使用阿司匹林 －－指南荟萃血压控制良好的高血压患者推荐使用阿司匹林 －－指南荟萃血压控制的高血压患者考虑使用阿司匹林。（JNC 7）小剂量阿司匹林对50岁以上、血清肌酐中度升高或10年总心血管风险大于20%的高血压病人有益（中国高血压防治指南 2005）高血压无心血管疾病患者，如大于50岁或肌酐中度增高， 或心血管风险增加，则获益大于风险（心梗降低获益 大于出血风险），应考虑应用小剂量阿司匹林。（ESH2007）高血压患者，血压控制稳定（< 150/90 mm Hg）， 合并一项高危因素应该使用阿司匹林（中国专家共识 2005）null 1型及2型糖尿病伴以下任一高危因素者，应用阿司匹林75–162mg/d一级预防 (A) △ 吸烟△ 高血压（130/80mmHg）△ 微量或明显蛋白尿 △ 年龄＞40岁 △ 肥胖 △ 血脂异常 △ 冠心病家族史 2008ADA指南一级预防推荐中国新指南 中国新指南 心血管风险增加的糖尿病患者，包括年龄超过40岁或合并以下任何一项危险因素者，应用阿司匹林75-162mg/天作为一级预防措施： △ 年龄＞40岁 △ 血脂异常 △ 心血管疾病家族史△ 吸烟△ 高血压（130/80mmHg）△ 微量或明显蛋白尿 30-40岁糖尿病患者，尤其是伴有其他心血管危险因素的人群，应考虑应用阿司匹林治疗。氯吡格雷作用机制 1.选择性地与血小板表面的ADP受体结合，不可逆的抑制ADP诱导的血小板聚集 2.抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集 氯吡格雷作用机制 1.选择性地与血小板表面的ADP受体结合，不可逆的抑制ADP诱导的血小板聚集 2.抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集 GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa血小板5-羟色胺肾上腺素PAF凝血酶ADPTXA2胶原纤维蛋白原GP IIb/IIIa 拮抗剂抵克力得 氯吡格雷阿司匹林腺苷ADPAMP前列环素 潘生丁,西洛他唑摄取氯吡格雷防治缺血性卒中的循证医学氯吡格雷防治缺血性卒中的循证医学1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006CAPRIEMeta分析 ATCMATCHCHARISMAMeta分析 HankeyCARESSCASTIAnull(CAPRIE ) Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events 氯吡格雷对比阿司匹林用于高危缺血事件患者 的疗效与安全性研究入组条件(符合以下之一) 1.近期缺血性中风 (IS): 1 周至 6 月 2.近期心肌梗死 (MI): 35日内 3.周围动脉疾病 (PAD): 现患间歇性跛行或 既往 动脉介入治疗史 对19,185名患者进行1 到 3年的随访null CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329–39.有利于阿司匹林有利于氯吡格雷相对危险降低（％）人群 危险降低/增高 95%CI(%) P值 MI患者 3.7% -12-22.1 0.66 卒中患者 7.3% -5.7-18.7 0.26 PAD患者 23.8% 8.9-36.2 0.0028 全部患者 8.7% 0.3-16.5 0.042CAPRIE：冠心病/脑梗死患者氯吡格雷 与阿司匹林疗效无差异CAPRIE：氯吡格雷与阿司匹林唯一的直接随机对照研究N=19185,ASA325mg/d vs.CLO 75mg/d,1-3yrsnullCAPRIE: 唯一的阿司匹林与氯吡格雷直接对照试验 氯吡格雷长期疗效优于 ASA 结果：氯吡格雷在PAD人群疗效总体略优于阿司匹林，而对于冠心病和脑梗死人群二者疗效一致，氯吡格雷优势主要体现在PAD null 安全性 ：令人满意0.492.66*1.15*17.59*3.361.CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339. 2.Prescribing information for clopidogrel bisulfate tablets, US Food and Drug Administration, Nov 1997, page 12.null氯吡格雷治疗有动脉粥样硬化血栓形成的近期有TIA或缺血性中风的高危患者 MATCH试验: 该研究将近期有TIA 或 IS的高危病人随机分组 病人接受氯吡格雷75 mg加ASA 75 mg每天一次， 或氯吡格雷75 mg每天一次加安慰剂，随访18个月。 结果: 增加ASA 对高危的脑血管病人并没能显著减少主要血管事件； 加用阿司匹林带来更多危及生命的和严重的出血。 MATCH Management of ATherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients with Recent TIA or Ischemic Strokenull纳入 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ： 男女不限， >18岁 彩超证实的颈动脉狭窄（非手术治疗）>50% (峰值流速 >120 cm/sec) 近3个月狭窄同侧TIA缺血性卒中 卒中由CT证实，TIA<30分钟和一过性黑朦 在TCD测定同侧MCA1小时至少发现1个典型MES氯吡格雷和阿司匹林减少 症状性颈动脉狭窄的栓子 CARESS: 研究设计随机、双盲、安慰剂对照、平行组 (n~100) D1D2D7 ± 1 Clopidogrel N~50RASA 75 mg o.d. to all patients from D1 to D7±1 Placebo N~50D-1 MES detection MES detectionASA +CLO 300 mg ASA + CLO 75 mg o.d.ASA + Placebo ASA + Plac o.d. 筛查 null CARESS: 结论 增加氯吡格雷可以减少症状性颈动脉狭窄病人的MES在24小时相对风险减少 25.2% ，第7天减少 37.3% 栓塞风险在24小时减少 62.7%，第7天减少61.1% 增加氯吡格雷减少动脉粥样硬化血栓事件 增加氯吡格雷没有更多的出血事件 null CHARISMA 研究 氯吡格雷用于动脉粥样硬化血栓形成高危无事件患者和曾有缺血事件患者的处理和预防 主要目的: 在年龄≥45岁、接受包括小剂量ASA在内的标准治疗的高危患者中，评价氯吡格雷 75 mg 每日一次在预防发生严重缺血并发症（卒中、MI、心血管性死亡）方面是否优于安慰剂。 次要目的: 评价氯吡格雷在死亡或严重出血发生率方面的安全性null CHARISMA 试验的设计* MI (致死性或非致死性), 脑卒中 (致死性或非致死性), 或心血管性死亡; 事件驱动试验氯吡格雷 75 mg/天 (n=7802)安慰剂 1片/天 (n=7801)第1个月 随访末次随访 (固定的研究 结束日期)年龄 ≥ 45 岁有动脉粥样硬化血栓形成事件高危的患者R双盲治疗直到1040个主要疗效事件 *小剂量 ASA 75162 mg/天小剂量 ASA 75162 mg/天(n=15603)每6个月随访第3个月 随访Bhatt DL, Topol EJ, et al. Am Heart J 2004; 148: 263–268.终点事件18个月null稳定期患者/一级预防人群：阿司匹林优于阿司匹林＋氯吡格雷在阿司匹林基础上加用氯吡格雷疗效无进一步增加 加用氯吡格雷组出血并发症显著高于单纯阿司匹林组N Engl J Med 2006,354:115603例心血管疾病患者或多个危险因素患者，阿司匹林75－162mg/d vs 氯吡格雷75mg/d CHARISMA研究nullCHARISMA的结论确诊动脉粥样硬化血栓形成性疾病（冠心病、脑血管病或外周动脉病）的患者，长期氯吡格雷+ASA治疗的结果是显著降低动脉粥样硬化血栓形成事件（心梗/脑卒中/CV死亡）发生率达12.5%，与单用ASA相比，严重出血无显著增多。 有多重危险因素但未确诊动脉粥样硬化血栓形成性疾病的患者，双重抗血小板治疗无益；观察到增加出血。null 脑血管病中氯吡格雷的临床研究null双嘧达莫（潘生丁）和西洛他唑GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa血小板5-羟色胺肾上腺素PAF凝血酶ADPTXA2胶原纤维蛋白原腺苷ADPAMP前列环素 潘生丁,西洛他唑摄取增高血小板环核苷酸含量的药物——PRoFESS研究 ——PRoFESS研究 在抗高血压治疗的基础上，比较Aggrenox（200mg双密达摩和25mg阿司匹林的复合制剂）与氯吡格雷，以及安慰剂在预防卒中复发方面的安全性和有效性。 阿司匹林缓释双嘧达莫复合制剂VS氯吡格雷有效降低脑梗死患者心脑血管事件 大出血发生率Aggrenox组4.1%,氯吡格雷组3.6%， p=0.057， 且获益风险比两组间无明显差异。 潘生丁不作为抗血小板药物单独使用潘生丁不作为抗血小板药物单独使用 口服常规剂量潘生丁能增加稳定性心绞痛患者运动诱导的心肌梗死发生率，因此不能作为抗血小板药物使用 -2002AHA/ACC GuidelineAHA/ACC 2006 指南推荐AHA/ACC 2006 指南推荐下肢PAD或间歇跛行患者（无心功能不全），西洛他唑可以改善症状、提高行走距离（A） 西洛他唑主要作为改善症状的药物推荐使用于无心功能不全的PAD患者。 阿司匹林同样在PAD患者获得指南A级推荐 GP IIb/IIIa受体拮抗剂作用机制 阻断血小板与纤维蛋白原的特异性结合，抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集 GP IIb/IIIa受体拮抗剂作用机制 阻断血小板与纤维蛋白原的特异性结合，抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa血小板5-羟色胺肾上腺素PAF凝血酶ADPTXA2胶原纤维蛋白原GP IIb/IIIa 拮抗剂腺苷ADPAMP前列环素 摄取nullPCI 者应用GP IIb/IIIa受体拮抗剂可降低死亡风险有利于治疗组有利于对照组Karvouni E, et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:26-32.15,651合计20642002ESPRIT1072002Tamburino892002Petronio10462002CADILLAC-PCI10362002CADILLAC-支架3002001ADMIRAL4012000ISAR227921999EPILOG2251999ERASER16031999EPISTENT4831998RAPPORT21411998RESTORE12651997CAPTURE 2099 1997 EPIC患者数时间试验nullGP IIb/IIIa 受体拮抗剂的应用Circulation 2005;112(suppl1):III-55-III-72PCIACSEUSI (欧洲卒中促进会) 推荐意见EUSI (欧洲卒中促进会) 推荐意见适当的抗血小板治疗应该被用于预防卒中再发和继发血管性事件 (level I). 三种 首选治疗:Aspirin 50-325 mg ；氯吡格雷 ； aspirin (50 mg)联合缓释双嘧达莫 (200 mg Bid) 在高危病人(level III)和aspirin及双嘧达莫不耐受的病人中(level IV) 氯吡格雷为首选治疗 有TIA或缺血性卒中合并不稳定心绞痛或非Q波心梗的病人，应该采用氯吡格雷 75 mg 联合 aspirin 75 mg 治疗(level III) 不能使用 aspirin 或氯吡格雷的患者，缓释双嘧达莫 (200 mg Bid)可作为替代治疗 (level II). 2006 美国卒中协会 推荐意见 2006 美国卒中协会 推荐意见 对于非心源性卒中或TIA患者，推荐抗血小板治疗而非抗凝治疗来减少继发卒中和其他心血管事件的发生 (Class I, Evidence A) 首选治疗 ：aspirin (50-325 mg qd); aspirin + 缓释双嘧达莫 (25/200 mg bid);氯吡格雷 (75 mg qd) ASA联合缓释双嘧达莫和氯吡格雷是安全的. ASA联合缓释双嘧达莫被推荐可替代单用ASA. (Class IIa, Level A) 氯吡格雷被推荐可替代单用ASA. (Class IIb, Level B) 在氯吡格雷基础上加用ASA会增加出血风险，卒中或TIA病人不建议常规使用 (Class III, Level A) ASA过敏的患者，推荐使用 氯吡格雷(Class IIa, Level B) 对于使用ASA时发生缺血性脑血管事件的患者，没有合理的证据证明增加ASA剂量能带来额外的益处。中国专家共识中国专家共识一、急性缺血性卒中 1.对于不进行溶栓治疗的急性缺血性卒中患者，应该使用阿司匹林（100-300mg/d）；应用2-4周后调整为二级预防长期用药剂量（75-150mg/d） 2.溶栓治疗的急性缺血性卒中患者，应该在溶栓治疗24小时后使用阿司匹林（100-300mg/d） 3.除非有阿司匹林使用禁忌证，否则不能用其他抗血小板药物代替阿司匹林 ，50-100mg/d中国专家共识中国专家共识二、非心源性卒中和TIA二级预防 1.对于非心源性卒中和TIA的病人，建议使用抗血小板药物，阿司匹林（75-150mg/d）；阿司匹林和双密哒莫的复合制剂（aggrenox）；或氯吡格雷（75mg/d） 2.对于有中高度出血并发症危险的病人，建议使用低剂量阿司匹林 3.阿司匹林过敏的病人，使用氯吡格雷 ，50-100mg/d对中国专家共识中国专家共识三、 心源性卒中和TIA二级预防 1.对于伴有房颤的心源性卒中和TIA的病人，建议长期口服抗凝剂 2.对于有使用抗凝剂禁忌证的病人，建议使用阿司匹林75-325mg 四、 一级预防 1.年龄大于45岁的女性应用小剂量阿司匹林可降低首次卒中的风险 2.对于已经有冠心病的患者，为了预防脑卒中，建议使用小剂量阿司匹林75-150mg. ，50-100mg/d对1 阿司匹林是防治心脑血管疾病的基石，适用于所有动脉粥样硬化疾病（一级预防、二级预防、急性期治疗）； 2 氯吡格雷用于二级预防中阿司匹林禁忌时的替代治疗， 3 在ACS/PCI的患者中氯吡格雷可以和阿司匹林联合应用于急性期，最长不超过12个月； 4 西洛他唑适用于外周动脉疾病患者缓解症状； 5 不推荐冠心病患者单独使用潘生丁，但在卒中和TIA不伴冠心病的患者中阿司匹林+缓释潘生丁是二级预防的选择之一； 6 GP IIb/IIIa受体拮抗剂可与阿司匹林及氯吡格雷联合应用于PCI患者。1 阿司匹林是防治心脑血管疾病的基石，适用于所有动脉粥样硬化疾病（一级预防、二级预防、急性期治疗）； 2 氯吡格雷用于二级预防中阿司匹林禁忌时的替代治疗， 3 在ACS/PCI的患者中氯吡格雷可以和阿司匹林联合应用于急性期，最长不超过12个月； 4 西洛他唑适用于外周动脉疾病患者缓解症状； 5 不推荐冠心病患者单独使用潘生丁，但在卒中和TIA不伴冠心病的患者中阿司匹林+缓释潘生丁是二级预防的选择之一； 6 GP IIb/IIIa受体拮抗剂可与阿司匹林及氯吡格雷联合应用于PCI患者。抗血小板药物的临床选择null