关于干细胞临床产业化的思考

第 23卷 第 1期 2011年 1月 生命科学 Chinese Bulletin of Life Sciences VO1．23．NO．1 Jan．，2011 文章编号：1004—0374(201 1)01—0127．08 关于干细胞临床产业化的一些思考 邹 曦 ，陈海涛 ，赵春林 ，z (1北京京蒙高科于细胞技术有限公司，北京 100085，2无锡安龙生物技术有限公司，无锡 214092) 摘 要：千细胞的基础研究和临床应用是近几年国内外的热点之一。但是因为没有产业化的明确途径， 这个领域的产业化 发展缓慢 ，很有可能像基因治疗和肿瘤疫苗的产业化一样无疾而终。本文探讨了干细 胞治疗能够产业化之前需要解决的几个问题。从技术层面，我们比较了胚胎干细胞和成体干细胞，白 体干细胞和异体干细胞的优缺点和 国内外公司采取的一些途径 。从政策方面 ，我们探讨 了把干细胞治疗 作为～ 种医疗技术还是一类医药产品的优缺点，比较了美国FDA和国内监管部门的相关政策，也提出 了进一步 的问题 。最后 ，我们 以美国 FDA刚刚批准 的 Provenge为例，对 细胞治疗和干细胞治疗的产 业化提 出 了一 些希望和 想法 。 关键 词：干细胞；胚胎干细胞 ；细胞 治疗 ；医疗技术；医药产业；药物研发 ；干细胞产业化 ；Provenge 中图分类号：Q813 文献标识码 ：A Several issues to consider before the industrialization of stem cell therapy and its clinical applications ZOU Xi ，CHEN Hai—Tao ，ZHAO Chun—Lin ， (1 Beijing Jingmeng Stem Cell Technology Inc．，Beijing 100085，China；2 Wuxi Anlongmed，Inc．，Wuxi 214092，China) Abstract：Stem cell research and its clinical application are currently two of the hottest areas in research and clinica1 field．However，without a clear path for industrialization，its development iS slow， and is likely to dwindle away as the clinical development of gene therapy and tumor vaccine．This article discussed several criticaI issues necessary before the wide clinical application of stem cell therapy．From the technical point，we compared embryonic and adult stem cell，and various approaches taken by international and domestic firms ． From the policy stand point，we discussed the pros and cons when stem cell therapy is treated as a medical technology or a drug candidate，and the different policies taken by FDA from US and SFDA from China．Lastly，taking Provenge as an example，we provided our views and proposed a potential path for the industrialization of stem cell therapy and its clinical applications． Key words：stem cell；embryonic stem cell；cell therapy；medical technology；pharmaceutical industry；drug development；industrialization of the stem cell therapy；Provenge T细胞(stem cells，sc)是一类具有 自我复制能 力的多潜能细胞，在一定条件下，它可以分化成多 种功能细胞。干细胞的研究是最近十多年来科学研 究领域的一大重要突破 ，被列为最近几年 的最重大 发现之一 ，¨ 。但 由于种种原因，其临床工作在全 世界其他地区进展缓慢 ，而在中国却获得 了飞速发 展『3I41。尽管最近有大量的文章探讨细胞和干细胞治 疗重大疾病的方法，也有很多医院己开展起利用干 细胞治疗各种重大疾病的临床工作，但是目前，除 了造血干细胞用于治疗白血病外，其他干细胞的功 效还都没有通过严格的临床验证和医学界的普遍认 可 。因为干细胞是细胞 的一种 ，我们也可 以通过探 讨细胞治疗的发展来推测干细胞治疗的前景。这篇 收稿 日期 ：20l0-06—03；修回 日期：2010一ll一24 通讯作者：E—mail：zhaoadam@yahoo．com 128 生命科学 第 23卷 文章主要是我们关于细胞治疗尤其是干细胞治疗的 一 些思考。我们所关心的是这个领域是否能够成为 一 个产业，产生出一些产品。如果能够，需要如 何才能成为一个产业，未来会出来一些什么样的产 品。在找到真正答案之前，我们需要探讨以下几个 问题 ： 1 胚胎还是成体千细胞? 干细胞治疗的一个首要问题就是具体应用哪～ 种干细胞。干细胞根据其来源可以分为胚胎干细 胞、成体干细胞和诱导多能干细胞。胚胎干细胞 (embryonic stem cell，ES细胞)是从早期胚胎(原肠 胚期之前)分离出来的干细胞，具有很强的增殖、 自我更新和多向分化的特性；而成体干细胞(adult stem cell，AS细胞)是从成体器官里提取出来的干 细胞，是～类成熟较慢， 自我维持增殖的未分化的 细胞，可以是多能或单能干细胞。间充质干细胞、 脐血干细胞、外周血干细胞、骨髓干细胞和脂肪干 细胞是应用较多的成体干细胞；诱导多能干细胞 (induced pluripotent stem cells，iPS)是利用基因转染的 方法将成体细胞转化而成的干细胞，最近的科研发 现很多成体细胞都可以被转化成干细胞[5． 。诱导多 能干细胞的特点与成体干细胞相似，但是它们的分 化和增殖能力相对于胚胎干细胞都要低一些(图1和 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 1)。 胚胎干细胞的优点是生长迅速，分化能力强。 由于其处于分化的早期，许多细胞特异性抗原还没 有表达，所以胚胎干细胞具有较强的免疫耐受性。 这些特点让胚胎干细胞成为一种很好的候选药物， 因为一种胚胎干细胞产品可以适用于一个较大的患 _ {@、(Ftrstbla～ ’B 铆。鼬inder -S。tage ▲一 ·＼ 一 p iblut~lls) 量一{＼ 一 l 。嗣曾 Organs／Tissues ／i＼ 匝圃 { 辱 曩 ．|． 匡 司匝 巨困 图 1各种千细胞之间的关系及其分化能力『2I 表 1干细胞分类及特点 第 1期 邹 曦 ，等 ： 关于 干细 胞 临床 产业 化 的一 些思考 129 者群体。但是胚胎干细胞产业化的劣势也非常明 显，除了引发广泛的伦理之争，胚胎干细胞的生长 难于控制，常常导致畸胎瘤等的技术问题也是困扰 科学家及药物研发的难题[¨， 】。 2008年 ，由于研究干细胞而成为诺贝尔奖得主 的James Thomson授权的美国Geron公司在开展了 一 系列的小 鼠实验后，向美国食品与药品管理局 (FDA)提交临床试验申请并开始了临床一期实验， 但是却因为，另外的一些动物实验过程中出现了不 可控制的疑是肿瘤的囊泡而遭到 FDA的中止(图2)。 受此影响，Geron的股价从2000年70美元跌至当时 的4美元【l3】。已经在胚胎干细胞的研发中投入十几 年时间和上亿美元的Geron公司仍然没有放弃胚胎 干细胞的研究，表2显示了该公司在研的主要产品。 由表 2可见，Geron公司的大多数研究还处于 研发和一期临床。这些产品大多数是将胚胎干细胞 在体外利用各种细胞因子向一种特定的组织定向诱 导发育后，注入特定的组织中，期待它能转化成相 应 的组织细胞 ，发挥对这种 组织 的修复功能 。 Geron公司首先关注的组织修复是神经、心血管和 骨科等一些传统疗法难 以治愈的一些疾病。同时， 它还进行了肿瘤的细胞治疗等一些其他产品的开 Differentiation oF Human Embryonic Stem Cells(hESCS) Self-RenewingSourcefortheScalableManufactul~ngofReplacementCellsforTmsue／n theBody 图 2 Geron公司庞大的胚胎千细胞治疗各种疾病的计划【 1 表 2 Geron公司主要胚胎干细胞系的研发阶段【91 13O 生命科学 第23卷 发。GRNvAC2是一种端粒酶癌症疫苗。这种疫苗 的制作原理是利用端粒酶一段蛋白成分对应的RNA 来激发树突状细胞的产生，同时利用一段溶酶体定 位信号(1ysosomal targeting signa1)，然后将此混合 物注射到患者皮下。树突状细胞游走到淋巴结，活 化T细胞，杀死有端粒酶表达的肿瘤细胞。这项技 术和胚胎干细胞相关的环节是，Geron公司和牛津 大学的科研团队一起完成了从人体胚胎干细胞分化 树突状细胞的实验，证明了通过这种方法大规模生 产的树突状细胞能够接收、处理和呈递抗原，并能 在体外游走、活化炎症前细胞因子，激发针对癌细 胞和病毒的特定免疫反应f71。这种利用干细胞产生 的树突状细胞则可以作为药物提供给各种患者，避 免了从不同患者体内采集树突状细胞的必要和性能 的多样及不可控性。 相对于 Geron公司对于胚胎干细胞的专注，其 他的干细胞公司更愿意将精力投入到成体干细胞的研 发中【l4】。只要能够找到足够的干细胞供体，并通过 可靠的体外扩增技术获得充足的细胞数量，那么成 体干细胞来源不够充分的问题就可以得到很好地解 决。另外，成体干细胞容易引发排异反应的问题也 已经在很多公司药品研发的过程中得到一定的解决。 0siris公司利用的间充质干细胞(mesenchymal stem cells)为精心挑选出来的，低免疫排斥反应的 18~30岁的成人骨髓间充质干细胞。因为基本不会 引发炎症反应等不良症状，Osiris的两款问充质干 细胞药物——Prochymal和Chondrogen都已经设计 成 了通用产品它们可 以批量生产和销售 ，而不必为 每个患者量身定做，大大节省了成本并且扩大了市 场潜力。目前，Osiris公司干细胞药物针对的重点 疾病有：心脏病(二期临床)、I型糖尿病(二期临 床)、克罗恩氏病(三期临床)和急性抗宿主病(GvHD) (二 、三 期临床 )[ 。 美国Baxter公司开发了ISOLEX专有技术系统 来收集患者的成体干细胞，用于该公司当前开展的 试验性治疗 。该公司于 2007年开展 了这项临床工 作，使用ISOLEX技术系统从慢性心肌缺血(CMI) 的患者中提取成体干细胞，然后再重新注入其心脏 以尝试恢复血流。类似的二期临床试验已经启动， 以研究使用此技术治疗下肢缺血。2008年，Baxter 公司完成了用自体成体干细胞治疗慢性心肌缺血的 二期临床试验。在此之前进行的许多研究结果中， 成体干细胞用于心肌缺血 的治疗 并不成功 。不过 Baxter科学家宣称，之前的所有技术都是用药物提 取干细胞，并且靠静脉注射的方式将细胞送到治疗 部位，而Baxter的疗法是用 ISOLEX技术提取干细 胞，并用直接注入治疗部位的方法送药[10,15】。我们 期待这种新方法扩增的干细胞能给我们带来令人惊 喜的临床效果。 2 自体还是异体干细胞? 干细胞治疗的另一个疑问是其来源：我们应当 使用患者 自体的干细胞还是其他来源的异体干细 胞。应用 自体干细胞治疗疾病的最大优点就是其安 全性。干细胞来源于患者本身，基本上不会对患者 有任何免疫排斥反应或者其他毒性『l6一z们。另外，自 体干细胞移植也能避免相关的伦理学争论。这些优 点吸引了大批干细胞公司研发相应的药物和治疗方 法。欧洲Cytoritx公司于 2009年开始自体脂肪干细 胞临床试验，向70名患者注入了自体脂肪千细胞培 养出的乳腺组织进行美容治疗。该实验的32名忠者 的中期 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 显示患者满意度为73％，医师满意度为 82％。但最后的结果要等到2011年 】。另一家干 细胞公司Aastrom利用 白体骨髓干细胞定点注入治 疗部位，治疗扩张性心肌病和重型下肢缺血的疗法 已经进入二期临床 【22 (图 3)。 但是，白体干细胞的局限在于，每个患者都 需要一份为之量身定做的药品，导致该疗法很难发 展成批量生产的药品，而只能是医院里一种特殊的 医疗技术。从事自体干细胞治疗的很多公司也在其 财务报表中称，目前公司尚不期待从 自体干细胞疗 法中获得大量的经济回报，需要更多融资开展相关 实验及其他产业化探索【22】。可见，白体细胞治疗作 为个体治疗的一种，虽然时尚，但是因为其成本 高，市场潜力小，产业化前景非常艰难 。 相对而言，异体干细胞的产业化前景更为光 明。异体干细胞移植在临床上的治疗效果，与自体 干细胞移植相当，有时候前者表现更加优秀[19～23 241。 甚至诸如免疫排斥等问题也得到了很好的解决，比 如 Me Soblast公司使用的商业化问充质前体细胞 (mesenchymal precursor cells，MPCs)不会在接受者 身上激发免疫细胞的产生，从而避免了免疫排斥反 应，为规模化药物生产铺平道路l25 (图4)。 在异体干细胞领域 中，除我们上面谈到的 Geron和 Osiris公司之外，致力于干细胞研究的澳大 利亚Mesoblast公司是另一个典型的例子。Mesoblast 公司在 白体T细胞和异体干细胞 的研 发上都有投 入。2007年，Mesoblast利用自体成体干细胞治疗 第 1期 邹 曦，等 ：关于干细胞临床产业化的一些思考 13l 图 3 自体干细胞治疗示意图【2l】 图 4 异体千细胞产业计划 注：从一个人提取的T细胞扩增到一个庞大的干细胞库，可以用于许多人及多种疾病的治疗_9J 冠状动脉和心肌损伤患者。临床实验报告结果 良 好，患者心力衰竭症状改善，心脏病明显好转。但 是 ，在讨 论进一步 的研发动 向时 ，该公司创 始人 Silviu Itescu教授说：“未来的所有临床实验都会集 中在异基 因治疗 ，或者是通用型干细胞产 品的开发 上，以便为更多患者提供安全、可复制的高效药 物 。” 2008年，Mesoblast利用成体干细胞治疗骨损 伤，结果发现 自体成体干细胞治疗后，长骨愈合状 况不佳，于是该公司科学家开始考虑进行异体干细 胞的成骨愈合治疗，并向FDA提交开展异体干细胞 促进成骨愈合实验的申请。2010年，Mesoblast的 骨组织再生产 品在美 国获得专利。MPCs是间质干 细胞 的前体，是一类 具有分化潜力 的成体干细胞 ， 常见于骨髓 、牙髓 、脂肪组织 和皮肤 ，能够 生成 新骨、软骨、血管等组织。Mesoblast开发的MPC 技术可以提供比同类技术高1000倍的MSC细胞培养 效率。随后，Mesoblast首次开展腰椎后外侧干细 l32 生命科学 第 23卷 胞注射临床试验。研究人员在相同患者身上对比了 Mesoblast的NeoFuseTM异体干细胞产品和传统的自 体移植骨骼的区别。结果显示，干细胞治疗和早期 的新骨生成有密切关系，并且没有出现任何细胞相 关的不良反应。六个月的跟踪调研发现显示，使用 NeoFuseTM产品的治疗部位有60％出现脊椎间愈 合，而自体移植组只有 14％出现愈合。NeoFuseTM 已经进入临床二期，公司在财报中称，该技术有望成 为该公司的重要收入来源，因为美国每年有500 000起 腰椎和颈椎融合手术，预示着这个产品的巨大市 场。2009年 5月，Mesoblast宣布并购美国致力于 干细胞研究的Angioblast公司，并成功融资3 700万 美元，显示其商业模式和产品均被市场及投资商看 好[251。 另外一些公司采取了一种折衷的办法，他们建 立起一个庞大的脐带血干细胞库。每当有患者需要 干细胞时，他们从这个干细胞库中找到HLA配型合 适的脐带血干细胞作为干细胞来源进行治疗。理论 上讲，能够成功取得HLA配型的几率是 1／10000到 1／400t2 1。所以，如果这个脐带血库足够大，每个 患者都应当能找到合适的脐带血千细胞。但是，脐 带血干细胞的正确储存耗费极大，并且这种方法得 到 的干细胞 的活性如何还没有定论 。 3 医疗技术还是医药产业? 干细胞最终是否能够解决人类面对的许多疾病 难题，这是一个我们 目前还只能猜测的问题。但 是，我们知道，细胞的主要功能成分是蛋白质，而 蛋白质药物，尤其是抗体药物已经在医疗界上有了 广泛的应用。并且，我们知道器官的主要功能成分 是细胞，而且器官移植也被证明是非常有效的医疗 手段。这样，对于细胞的组成成分和其聚集起来的 器官在医疗领域都有 了成熟和广泛 的应用。细胞， 尤其于细胞，也应当对某些疾病有治疗作用。对于 介于蛋白质和器官之间的细胞，我们一定也能把其 变成一种医疗手段，用来治疗疾病。而干细胞会成 l 基因 Jr l基因治疗 蛋白质 上 I蛋白质(抗 l I体)药物 为其代表性的医疗手段(图5)。 但是，比较蛋白质和器官之间的治疗特性，也 向我们提出了一个疑问：干细胞治疗最终会像蛋白 质治疗那样成为一种通用的药物，还是会像器官移 植那样成为一种医疗技术? 这个问题也许对于医疗界的人士来说并不重 要，但是，对于细胞治疗的产业发展却是至关重 要。如果干细胞能够像蛋白质或抗体一样发展成为 对于同种疾病能够用同种药物的产品，这种方法就 会成为一种产业，它的发展就成为了药物发展的另 一 个分枝——细胞药物，正如现今许多的干细胞治 疗公司努力的方向一样。这些公司都希望成为下一 个Genetech或者Amgen，希望能生产出一种具有同 样特性，能应用于所有人的干细胞药物，可以直接 应用于任何同样症状的患者。 但是，如果干细胞治疗需要对于每个患者进行 特异化的疗法，并且其所用的主要材料，干细胞， 也是需要从每个患者自身提取出来的，那么，这种 方法最后就会演变成一种医疗技术，而不是一个产 业。因为没有一个公司会为这种医疗技术而努力并 且靠其成长壮大，正像没有一个公司把器官移植作 为其产业基础一样。 对于这个问题，卫生部在2009年5月发布的 《医疗技术临床应用 管理办法 关于高温津贴发放的管理办法稽核管理办法下载并购贷款管理办法下载商业信用卡管理办法下载处方管理办法word下载 》中针对第三类医疗 技术的部分，明显把细胞治疗和干细胞治疗归结为 医疗技术【25]。但是在我们下面对 Provenge的讨论 中，美国FDA却把其作为药品来管理。由于目前 从政府内部没有一个明确的答案，一些公司采取了 同大量医院合作的方式来规避风险，如深圳的北科 生物等公司；另一一些公司开始建立 自己的专科医 院，如长春的通源干细胞专科医院和上海的道培医 院等，也有公司开始发展自己的专利技术，比如干 细胞的特殊培养基、细胞培养因子及特殊的培养仪 器等。 因为采取药物的研发途径实现干细胞的产业 化需要极大的投入，虽然国外许多公司在走这条 路，但是因为国内的政策还没有明确，目前国内还 l 细胞 上 细胞(干细 胞)治疗 — — — — — — + 图 5生物结构的阶层性及其相对应的医疗方法和手段 l 器官 上 器官移植 第 1期 邹 曦，等：关于干细胞临床产业化的一些思考 133 没有任何一家公司采取这条途径，这也是一个令人 非常担忧的状况。 4 第一道曙光 2010年5月初，美国FDA批准了Dendreon公 司的Provenge~的上市，标志着细胞治疗进入了一 个合法的时代。Provenge不是细胞疗法，更是与干 细胞毫无瓜葛，它是以肿瘤疫苗的方式被FDA批准 的。但是，仔细研究其方法会发现，它基本也是 一 种细胞治疗方法，只不过是把忠者自体的免疫细 胞同一种合成的前列腺肿瘤特异性抗原(PAP—GM— CSF)培养后回输，增强了其对肿瘤的特异性[26,27】。 虽然之前有 Genzyme的Carticel和 Epicel，Provenge 可以称得上是世界上第一个被药检部门批准可以大 量投入使用的细胞治疗方法和产品。尤其是FDA的 批准，让其更具有划时代的意义，让我们看到了一 线曙光 。在 这一 点上 ，细胞 治疗 ，包 括干细胞 治 疗，就比基因治疗具有一个很大的优势，它至少有 一 个产品通过了 FDA的认可 ，可以成为一个阳光下 的产业。而基因治疗，在经过了几十年的发展后， 至今还没有一个产品通过了FDA的认可(图6)。 Provenge能够从一种医疗技术转化成一个产 品，是通过这个人工合成的前列腺癌细胞的肿瘤特 异性抗原(PAP—GM—CSF)来实现的。这个步骤中的 其他一切成分或者是从患者身上提取的，比如免疫 细胞，或者是市场上买得到，比如细胞培养因子。 但是，PAP GM—CSF是 Dendreon公司的专利，只 能从Dendreon公司购买。同时，Dendreon公司也 提供针头到针头全面的临床服务。 但是，仔细研究一下 Provenge的临床结果我们 会发现，在其多中心的双盲对比试验中，其效用只 是比对照实验组提高了不到20％的存活时间，即比 约两年的平均存活时问增加了四个月左右(图7)。 Provenge在美国一个疗程的费用为九万多美 元 。如此 高昂的价格和这么微小的临床效果让 Provenge只 能对某 些高端患者有 吸引力 。但是 ， FDA对Provenge的批准还是具有划时代的意义，表 明细胞治疗，包括干细胞治疗应当有一个真正的未 来。让我们一起期待将来的细胞治疗包括干细胞治 疗方法会越来越有效，价格也越来越便宜。 能否产业化是一个生物技术能否拥有一个广阔 的临床应用的关键。只有我们探索出了一个明晰的 产业化途径，才能吸引资本和商业人才等其他重要 资源进入这个领域，共同推动这个领域的迅速发 展。我们对细胞治疗尤其干细胞治疗的临床应用充 满信心，并且随着我们对这个领域的理解越深入， 这种信心越强。我们认为，细胞治疗，包括干细 胞治疗，应当会采取一条由小到大的途径。从相对 比较安全的自体干细胞开始，发展到市场比较开阔 的异体干细胞：从相对比较容易控制的成体干细 胞，发展到效果更加明显的胚胎干细胞；从一个比 较保守的个体化医疗手段，发展到出现一系列市场 图6 Provenge肿瘤免疫的细胞疗法原理 注：该疗法的原理类似于 CIK细胞治疗肿瘤的原理，为细胞疗法中第一个被美国 FDA批准用于临床的细胞疗法 134 生命科学 第23卷 JOO％ KapI卸 ’Meic ov。rall s ival c 。f0rsludyJ 【12] 0 l2 24 36 48 60 72 Time from Randomization(months) 图7 Provenge三期临床相对于空白对照治疗效果图【 】 注：红线 Provenge存活期，蓝线为对照组存活期 更加巨大的药物产品，实现真正的产业化。干细胞 的研究和早期应用可以依靠国家提供的科研经费， 但最终的产业化需要市场的认可以及资本的介入。 而在这之前我们需要对上面所提出的三个疑问给出 答案，需要我们共同探索出来一条或几条明确的产 业化途径。只有干细胞技术能实现真正的产业化， 才会有更多的资金和人才来投入和发展这个领域， 实现干细胞技术在医疗和健康领域应用的广阔前景。 【1】 [2] [3】 【4】 [5】 【6】 【7】 【8】 [9] 【1O】 【11】 [参 考 文 献] 裴钢．中国干细胞研究大有希望——干细胞研究专刊序 言．生命科学，2009，21f5)：607 Chuang Y，Bishop CE，Treff NR，et a1．Reprogramming of human somatic cells using human and animal oocytes．C：lon Stem Cells．2009．11：1-l1 Lia0 LM．Zhao CH．An overview of stem cell—based clinical trials in China．Stem Cells Dev．2008．17：613—8 McM ahon DS，ThOrsteinsd6ttir H，Singer PA，et a1．Culti— vating regenerative medicine innovation in China．Regen M ed ， 2010．5：35．44 Yu JY，Vodyanik MA，Smuga—Otto K，et a1．Induced plufi— potent stem cell lines derived from human somatic cells． Science．2007．318：1917—20 Shao LJ．W u W S．Gene—delivery systems for iPS cell generation．Expe~Opin Biol Ther，2010，10：23 1-42 http：／／www．geron．tom 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