急性髓系白血病治疗进展
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AML预后分层
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需要指出的是,伴随支持治疗的改善和加强,TRM率逐年下降,AML治疗失败的主要原因为化疗耐药。
AML预后分层
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AML预后分层
Patel JP et al.N Engl J Med 2012;366:1079-1089
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AML预后分层
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AML诱导治疗
AML的治疗推荐将年龄60岁作为治疗的分界点。这是因为大于60岁的病人,其预后不良细胞遗传学和既往MDS发生率更高,以及更多的多药耐药,且具有影响耐受强烈治疗的合并症更多。
AML治疗非常重视诱导缓解治疗,要求在1疗程,至多2疗程达到CR,否则CR率明显降低,持续时间短,易于复发。
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AML诱导治疗
标准
excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载
诱导治疗适用于小于60岁的病人。这些
方案
气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载
以阿糖胞苷和一种蒽环类药物为基本框架,最近25年里基本没有改变。蒽环类药物以柔红霉素45-60mg/m2×3d和去甲氧柔红霉素12mg/m2×3d最常用。
ECOG报道,对于低中危核型和年龄小于50岁的原发AML患者,大剂量柔红霉素90mg/m2×3d能显著提高CR率和总生存时间。
245例IA不同剂量方案诱导治疗初诊AML
病例资料汇总--多中心中期
总结
初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf
数据统计时间2013-07月至2014-03月
IDA 10mg vs12mg
研究方案
27家单位的开放性、非随机、前瞻性对照研究
2013.1~ 2015.07
入选标准
初治AML(非APL),ECOG评分0-2,年龄18-65岁,预计生存期>3个月
主要排除标准
既往5年内有肿瘤或化疗/放疗史
肝肾功能障碍
注:研究共
计划
项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载
入组600例患者,目前为中期阶段性回顾
总数 (n=245)
10mg/m2 组
(n=151)
性别
男
女
年龄
18-39y
40-65y
白血病
初治
80
继发
151
0
71
67
84
94
0
55
39
49
45
225
0
135
110
116
129
初治白细胞数 /ul
<50000
≥50000
82
69
54
40
136
109
P<0.05
2013.07~ 2014.03
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诱导治疗完全缓解率比较
IDA12mg组CR率超过80%,和国外临床数据相近
IDA12mg组募集了更高比例的高危组患者(14%vs6.6%)
p>0.05
组别 例数 CR PR NR
IDA
10mg/m2 151 119(79.0%) 12(7.1%) 20(13.2%)
IDA
12mg/m2 94 77(81.9%) 6(6.3%) 11(11.7%)
细胞遗传学因素与CR率
阶段性细胞遗传学分析提示:
IDA12mg组在各危险组疗效数值上略高于10mg组,高危组IDA12mg CR>60%
目前患者例数尚少,进一步扩大样本量后结论将更清晰
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分子遗传学与CR
245例患者其中174例患者完成AML突变筛查
FLT3-ITD阳性患者或许能从12mgIDA组获益,扩大样本量!
CR/n
CR/n
突变 FLT3-ITD C-KIT 单独NPM1/
CEBPA FLT-3(+) NPM1(+)
10mg/m2 0/3 4/5 8/10 1/1
12mg/m2 2/3 2/3 4/7 2/3
融合基因 AML1-ETO CBFβ/MYH11 MLL
10mg/m2 34/37 3/3 2/2
12mg/m2 14/14 5/5 0/0
SD-IDA(12mg/m2)与HD-DNR(90mg/m2) 比较
P<0.005
组别 例数 CR CR率(%) PR NR
IDA组(12mg/m2) 44 35 79.5% 5 4
DNR组(90mg/m2) 24 10 41.5% 1 13
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AML诱导治疗
来自波兰的Ⅲ期临床试验结果显示,标准诱导方案中加入克拉屈滨5mg/m2×5d可显著提高年龄50岁到60岁,初诊WBC计数50×109/L或以上,以及高危核型AML患者的CR率和OS。NCCN将该方案作为1级治疗选择。而标准诱导方案中加入氟达拉滨并未能改善疗效。
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虽然高剂量阿糖胞苷和标准剂量阿糖胞苷的缓解率相似,但是有两项研究显示,年龄≤50岁、接受高剂量阿糖胞苷治疗的病人,一疗程高剂量治疗后骨髓原始细胞的清除更快,DFS更高123。NCCN指南将高剂量阿糖胞苷加一种蒽环类药物诱导治疗作为小于60岁病人的2B级推荐。
对于心功能受损的病人,已有其它联合非蒽环类药物(如氟达拉滨或托泊替康)及阿糖胞苷的文献发表。
AML诱导治疗
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AML诱导治疗
标准剂量Ara-C诱导后治疗
原始细胞
明显残留
明显细胞
减少伴低
%原始细
胞残留
增生低下
诱导结束
7-10 天
复查骨髓
单用HiDAC(HiDAC
2g/m2 q12h×6d)
或 标准剂量Ara-C加
Ida或DNR
或 见诱导失败的治疗
标准剂量Ara-C 加
Ida或DNR
等待恢复
血液学恢复时骨穿检查骨髓缓解状况,包括合适的细胞遗传学和分子学检查
完全缓解
诱导失败
见缓解后治疗
临床试验
或 相
合同
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胞或其他供者HSCT 或 HiDAC(如果未在第15天用于治疗 持存的疾病)±蒽环类(Ida或DNR)(供者等待中且不能行临床试验 )
或 见AML-F其它挽救方案
或 最好的支持治疗
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AML诱导治疗
高剂量Ara-C诱导后治疗
诱导结束
7-14 天复
查骨髓
原始细胞
明显残留
明显细胞
减少伴低
%原始细
胞残留
增生低下
临床试验
或 相合同胞或其他供者HSCT
或 见AML-F挽救方案
或 最好的支持治疗
等待恢复
等待恢复
血液学恢复时骨穿检查骨髓缓解状况,包括合适的细胞遗传学和分子学检查
完全缓解
见缓解后治疗
诱导失败
临床试验
或 相合同胞或其他供者HSCT
或 见AML-F其它挽救方案
或 最好的支持治疗
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序贯治疗(timed-sequential chemotherapy)或双诱导(Double induction)治疗是强化诱导治疗的另一种方法,是指首轮诱导方案治疗结束后,不论患者是否CR,均于开始化疗后的第2周或第3周再接受次轮方案的诱导治疗。
美国儿童肿瘤研究组(CCG)的研究显示,对21岁以下的AML患者,双诱导治疗的3年EFS和3年DFS更具优势。德国AML协作组(AMLCG)报道,强烈双诱导治疗可显著提高年轻成人AML不良预后组的疗效,且不增加治疗毒性。
AML诱导治疗
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老年(≥60岁)AML疗效远低于年轻患者,CR率仅50%~60%,而复发率高达85%,5年OS率低于20%。
老年AML的治疗选择包括最佳支持治疗、低剂量化疗、标准剂量化疗和强烈化疗、临床试验甚至造血干细胞移植等。
AML诱导治疗
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老年AML诱导治疗
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阿扎胞苷和地西他滨为去甲基化药物。阿扎胞苷治疗幼稚细胞比例较低(20%~30%)的老年AML与常规治疗相比患者的中位OS和2年OS显著改善。地西他滨治疗老年AML的CR率高于常规治疗,且中位OS也有提高。
氯法拉滨是一种嘌呤类似物,MD Anderson 肿瘤中心应用氯法拉滨治疗老年AML,有效率(CR+CRp)为46%,中位DFS和OS分别为37周和41周;CR患者的中位OS可达72周。但是,其他几个随机临床研究并没有发现氯法拉滨治疗的优越性,因此2014年NCCN指南删除了对它在老年患者诱导治疗中的2B级推荐。
AML诱导治疗
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AML缓解后治疗
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CALBG随机比较了4疗程SDAC(100mg/m2.d×5d), IDAC(400mg/m2.d×5d)和HDAC(3g/m2 q12h×3d)作为缓解后巩固治疗方案的疗效,发现4疗程HDAC可显著提高60岁以下AML的DFS和OS。其中CBF-AML从中获益最大,其次是CN-AML,而不良预后组疗效未改善。
而多药联合强化治疗方案也可达到与4疗程HDAC巩固治疗类似的疗效。
AML缓解后治疗
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AML缓解后治疗
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GO(Gemtuzumab ozogamicin,商品名Mylotarg)是结合蒽环类药物卡奇霉素(calicheamicin)的人缘化CD33单抗,2000年美国FDA批准GO用于CD33阳性的难治、复发老年AML的治疗。
2009年,美国和加拿大的一项国际多中心临床试验(SWOG –SO106)结果报道,诱导或缓解后治疗添加GO对于60岁以下成人AML患者的CR率,反应持续时间及OS无影响,反而增加了30天内的治疗相关死亡率。这一结果直接导致了GO从美国撤市。
AML缓解后治疗
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但是,随后的三个随机临床试验结果使这个决定引发争议。
MRC/NCRI AML15和MRC/NCRI AML16试验分别研究了年轻和老年AML使用GO的效果,结果显示,GO可显著改善预后良好AML患者的疗效,预后中等患者也能获益,但对预后不良患者疗效无影响,GO改善疗效不受诱导治疗方案的影响。
AML缓解后治疗
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AML缓解后治疗
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第三个试验研究了GO对50-70岁AML患者的疗效的影响,结果与前两者相似,这三个临床试验均未发现GO增加30天治疗相关死亡率。
比较这些临床试验,似乎小剂量GO治疗能使相关患者获益。因此,目前已有多篇文献在建议AML治疗中再次引进该药。
AML缓解后治疗
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Quizartinib(AC220)是目前最强的高选择性FLT3 ITD抑制剂,尽管其对CKIT也有抑制作用。
Cortes JE, et al.和Levis MJ, et al.分别报道应用Quizartinib挽救性治疗92例FLT3 ITD阳性的复发/难治老年AML患者和99例FLT3 ITD阳性的18岁以上的复发/难治患者,总的CR率(包括CR,CRp和CRi)分别为54%和44%,但绝大部分为CRi。
AML缓解后治疗
*
以上两个研究的另一个主要目的还想了解Quizartinib治疗反应后的患者进行HSCT是否会延长总生存,第二个试验的生存分析结果如图
AML缓解后治疗
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标准化疗中加入Quizartinib以及HSCT后使用Quizartinib预防复发的试验正在进行中。
造血干细胞移植是改善患者生存的重要选择。
大系列III期临床研究发现,与单纯化疗相比,CR1期ASCT可显著改善遗传学良好和中等预后AML的DFS,但不提高不良预后组的疗效。
AML缓解后治疗
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EBMT回顾性分析显示,移植前接受巩固治疗>2疗程可使ASCT复发率由65%降至42%。但ASCT前的最佳巩固治疗疗程数和最佳治疗方案仍不清楚。
对前瞻性临床试验的meta分析表明,CR1期进行Allo-SCT可显著改善不良预后和中等预后AML的RFS和OS,但不提高预后良好患者的疗效。
AML缓解后治疗
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化疗、ASCT和Allo-SCT治疗的CR1期AML的预计DFS
AML缓解后治疗
预后分组 化疗(%) ASCT(%) Allo-BMT(%)
良好 40-50 70-80 60-75
中等 25-35 40-50 50-60
不良 <10 10 25-35
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AML缓解后治疗
移植后复发仍然是移植失败的重要原因,预防复发除了进一步改善移植前处理外,目前更重视移植后的处理包括细胞治疗,quizartinib在FLT3 ITD+ AML患者的使用,阿扎胞苷的使用以及供体淋巴细胞输注等。
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如前所述,诱导治疗中加入小剂量GO可显著改善老年AML的长期疗效。GO可显著降低老年AML的复发率,改善OS。也有报道老年AML应用GO联合AraC、阿扎胞苷等进行巩固、维持治疗亦可提高疗效。
目前正研究FLT3抑制剂、法尼基转移酶抑制剂(Tipifarnib)、抗血管新生药物(沙利度胺、来那度胺)、蛋白酶体抑制剂(硼替佐米)等治疗老年AML的疗效。
AML缓解后治疗
*
巩固治疗完成后AML监测
CBC,PLT每1-3月一次
共2年,然后每3-6月一
次达5年
仅当外周血涂片异常或
血细胞减少时才行骨髓
穿刺检查
第一次复发时,如果无
同胞供者,应在进行其
它治疗的同时寻找其他
来源供者(包括脐血)
复发
年龄<60岁
年龄≥60岁
早期
(<12月)
晚期
(>12月)
早期
(<12月)
晚期
(>12月)
临床试验(强烈首选)
或 挽救化疗继之相合同胞或其他供者HSCT
临床试验(强烈首选)
或 挽救化疗继之相合同胞或其他供者HSCT
或 重复以前有效的诱导方案
临床试验(强烈首选)
或 最好的支持治疗
或 挽救化疗继之相合同胞或其他供者HSCT
临床试验(强烈首选)
或 用初期有效的方案治疗
或 挽救化疗继之相合同胞或其他供者HSCT
或 最好的支持治疗
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* EPI积分:A组 0~6分,B组7~9分,C组10~14分
AML首次复发的EPI积分系统
预后因素 分值
复发与CR1间隔时间
>18月
7~18月
≤6月
0
3
5
初诊时染色体核型
Inv(16)/t(16;16)
T(8;21)
其他
0
3
5
首次复发前Allo-SCT
否
是
0
2
复发时年龄
≤35岁
36~45岁
>45岁
0
1
2
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AML常用挽救化疗方案
积极方案:
非积极方案:
低剂量阿糖胞苷或去甲基化药物
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AML挽救治疗
其它临床试验的药物还包括FLT3抑制剂(AC220,CR率为45%)、mTOR抑制剂、去甲基化药物(地西他滨、阿扎胞苷)、免疫调节剂来那度胺、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂Vorinostat和GO等。
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尽管AML的治疗已取得了很大的进展,但总体疗效依然较差,尤其是老年及难治、复发AML患者。相信随着现代生物技术日新月异的发展,基于白血病的基础与临床研究必将更加深入,白血病的治疗效果一定会得到大幅提高。
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