美多芭培训美多芭产品知识修回PPT课件

仅供内部使用 美多芭产品知识 * 2015,10-Madopar-INT-2013,10 仅供内部使用 * 仅供内部使用 主要 内容 财务内部控制制度的内容财务内部控制制度的内容人员招聘与配置的内容项目成本控制的内容消防安全演练内容 1.PD的定义 2.PD的发病原理、 3.美多芭使用方法安全性及注意事项 仅供内部使用 仅供内部使用 * 仅供内部使用 仅供内部使用 * 中国帕金森病治疗指南（第二版） 中华医学会神经病学会帕金森病及运动障碍学组.Clin J Neurol 2009;42(5):352-355. * 仅供内部使用 中国帕金森治疗指南（第二版）对PD进行了定义，并对PD及PD治疗的原则进行了详细的介绍。 仅供内部使用 * PD发病率 我国北京、西安、上海三地流行病学调查显示65岁以上人群患病率为1.7%2 全国每年新发患者超过10万2 我国现有PD患者人数约为200万2 * 仅供内部使用 一项于1997-1998年在中国进行的PD流行病学情况研究，该研究共纳入北京、西安和上海79个乡村和58个城市地区中的29454例年龄≥55岁的居住者，研究结果显示： 年龄≥65岁的患者，其PD患病率为1.7%，全国每年新发患者超过10万，我国现有PD患者人数约为200万。 随着人口平均寿命的延长和老龄化出现，PD发病率呈明显上升趋势：55岁以上人群发病率为1.4%，75岁以上人群为3.4% 1. Zhen-Xin Zhang, Gustavo C Roman et al. Lancet 2005; 365: 595–597. 2.吴江主编. 《神经病学》八年制。人民卫生出版社2010年第2版. 3.梁希彬、罗涌等.帕金森病回顾与展望.科学通报2000；45（22）：2366-2375. * 仅供内部使用 * * 帕金森病（PD） 陈小兵.新疆中医药2013年底31卷第1期第81-83页。 帕金森病是一种常见于中老年人群的神经系统变性疾病 多在60岁以后发病 患者主要表现为动作缓慢，手，脚等部位发生震颤。身体失去柔软性而变得僵硬 仅供内部使用 仅供内部使用 PD患者存在脑内多巴胺含量减少 PET 扫描 正常 帕金森病 运动疾病 运动疾病 DA神经元在大脑的运动控制、情感思维和神经内分泌方面发挥着重要的生理作用1 PD最显著的生化特征是脑内多巴胺含量减少， 多巴胺含量在基底节中减少的程度与黑质致密区多巴胺能神经元丢失的严重程度密切相关 3 纹状体多巴胺神经元的缺失，是纹状体神经末梢退化的一个指标，与帕金森症状的严重程度密切相关4 1.杨宝峰等. 药理学第7版.人民卫士出版社 2007年10月. 2. SR Doyle et al. , AANA Journal 2003; 71(3): 229-234. 3.吴江主编. 《神经病学》. 人民卫生出版社2010年8月第2版. 4. D Scherman et al. , Ann Neurol 1989;26:55 1-557. * 仅供内部使用 多巴胺神经元在中枢神经系统（CNS）的分布相对集中，投射通路清晰，支配范围局限，在大脑的运动控制、情感思维和神经内分泌方面发挥着重要的生理作用1。多巴胺作为脑内十分重要的一种神经递质1，它在运动协调的调节作用中扮演着一种不可或缺的角色2；PD是由脑内纹状体内的多巴胺不足所致2，最显著的生化特征就是脑内多巴胺含量减少3， 多巴胺含量在基底节中减少的程度与黑质致密区多巴胺能神经元丢失的严重程度密切相关3 。纹状体神经元的缺失，是纹状体神经末梢退化的一个指标，在很大程度上与帕金森症状的严重程度相关4。 仅供内部使用 * 脑内多巴胺含量减少造成的影响 Understanding Parkinson‘s Disease. http://www.holistic-online.com/Remedies/parkinson/pd_brain.htm[2013-7-28 22:02:53]. * 仅供内部使用 健康状态： 在运动期间，信号从大脑皮质通过，通过网状结构和脊髓（通路A）到达会收缩的肌肉。其他信号通过通路B到达基底节；这些阻抑通路A中的信号，使肌肉张力下降，以至运动并不急促。多巴胺，在基底节中生成的一种神经递质，正需要这种阻尼效应。其他神经递质，如乙酰胆碱，抑制阻尼效应。 帕金森病 在帕金森病中，基底节区的变性，引起大脑中这部分的多巴胺丢失。基底节因此阻止了对控制肌肉收缩的神经通路进行改进。因此，当肌肉处在过度紧张时，可引起震颤，强直，运动缓慢。大多数药物治疗增强了大脑多巴胺水平或者抵制乙酰胆碱的作用。 仅供内部使用 * PD诊断 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 吴江主编. 《神经病学》八年制。人民卫生出版社2010年第2版. * 仅供内部使用 仅供内部使用 * PD的神经生化及临床治疗研究历史 吴江主编. 《神经病学》。人民卫生出版社2010年8月第2版. * 仅供内部使用 人类有关的PD研究经历过很多曲折与成功，尤其在神经生化方面的辉煌成就，是医学发展史上值得浓墨重彩描绘的一个生动篇章。瑞典科学家Carlsson于1958年确定兔脑内确实存在多巴胺，而且纹状体内多巴胺含量占全脑的70%，并提出多巴胺可能是脑内独立存在的神经递质。1959年Carlsson提出多巴胺是脑内独立的神经递质，其主要存在于纹状体内，指出多巴胺与纹状体功能有关、可能参与运动功能调节的重要科学理论，为后来PD的发病机制研究和临床药物治疗奠定了坚实的理论基础。 1960年，奥地利科学家Hornykiewicz在PD患者脑标本中发现纹状体多巴胺含量显著减少，这一重要结论阐明了PD发病机制最关键的神经生化机制，成为PD发病机制的突破性认识，也奠定了左旋多巴替代治疗的理论基础。 1967年美国的Cotzias报道持续大剂量口服具有更好的疗效，Yahr通过双盲研究也证实确实有效。此后开始大量推广使用并成功将其推向临床。 以后的两年，Birkmayer和Cotzias又分别将苄丝肼和卡比多巴与左旋多巴合用治疗PD，使左旋多巴用量减少90%，取得疗效好、用药少、副作用明显减轻的效果。 1971年，Yahr和Calne又分别通过2项临床试验观察证实其具有更好的抗PD效果。到1975年Sinemet和Madopar两种左旋多巴复方制剂开始上市，此后，复方左旋多巴逐渐取代左旋多巴，成为当今治疗PD的最有效药物。发生在20世纪70年代前后关于PD的左旋多巴替代疗法是神经病学治疗史上的重大成就，也被认为是神经生物化学与药理学完美结合的典范。 仅供内部使用 * 以L-dopa为基础的替代治疗 L-dopa的出现是帕金森病治疗进程中的一个里程碑。 自40年前研制成功以来，L-dopa一直作为PD临床治疗的主导用药和标准药物，目前L-dopa在PD治疗中的地位无法替代 。 A Lees et al. , Focus On Parkinson 2012; 23(1):1-32. 叶迎安、阮志芳.中国实用神经疾病杂志2008 年1 月第11 卷第1 期第101-103页. 曲伟、蒲小平. 中国新药杂志2880年第17卷第1期第21-26. U E Gasser et al. , BMC Pharmacology and Toxicology 2013, 14(24):1-6. 5. 刘春风等. 中华神经科杂志2003年第36卷第6期第411-413. * 仅供内部使用 1913年，瑞士罗氏公司的生化专家Marcus Guggenheim从蚕豆中分离出L-dopa.在20世纪70年代，L-dopa被美国（US）食品和药物监督管理局（FDA）批准用于PD的治疗，1975年，L-dopa/卡比多巴开始在美国、L-dopa/苄丝肼开始在欧洲上市销售1。L-dopa的出现是帕金森病治疗进程中的一个里程碑2。自40年前研制成功以来，L-dopa一直被作为PD临床治疗的主导用药3和标准治疗药物4，并被公认为是脑神经递质替代治疗的一个典范4，无论是L-dopa单独治疗还是与其它药物联合治疗，所有PD患者均在某个时间点需要使用L-dopa1。目前L-dopa在PD治疗中的地位无法替代5。 仅供内部使用 * L-dopa的吸收及代谢 吞咽口服治疗 胃 空肠 外周组织 血脑屏障 纹状体 将L-dopa转化为多巴胺 W Poewe et al. , Clinical Interventions in Aging 2010:5 229–238. * 仅供内部使用 L-dopa作为中央多巴胺的前提药物，作用机制与其药物活性相关。这其中主要涉及肠道吸收、穿过血脑屏障、神经元的摄取额、通过芳香族L-氨基酸脱羧酶(AADC)的作用转换为多巴胺和多巴胺的最终突触释放等一系列关键步骤。 仅供内部使用 * L-dopa的药代动力学 AAAD: 芳香族氨基酸脱羧酶； BBB:血脑屏障； COMT:儿茶酚-O-甲基转移酶； HVA:高香草酸； LNAA: 大型中性氨基酸转运系统； MAO:单胺氧化酶 MAO-B W Poewe and Cht P Mahlkne. Pharmacological Treatmentof Parkinson’s Disease. Chapter 15. 271-304. * 仅供内部使用 L-dopa胺利用大型中性氨基酸的运输系统，在小肠的上部区域被吸收。然后L-dopa在5-10分钟的半衰期内，被迅速分布到其他组织，主要在肌肉中。其与血浆氨基酸的正常浓度进行竞争，通过大型中性氨基酸转运系统（LNAA）穿过血脑屏障。L-dopa在外周被芳香氨基酸脱羟酶（AADC）和儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）迅速分解代谢，并在约60-90分钟的半衰期内从血浆中被清除。 仅供内部使用 * L-dopa的作用机理 近藤智善等.日本医学介绍2005年第26卷第10期第455-459页. * 仅供内部使用 左旋多巴在芳香族L-氨基酸脱羧酶(AADC)的作用下转换为多巴胺,从而补充多巴胺。左旋多巴被多巴胺能神经末梢摄取后,转换为多巴胺,储存于多巴胺能神经末梢,当多巴胺能神经兴奋时被释放出。AADC广泛分布于周围脏器,所以被外周给药的左旋多巴大部分在外周代谢为多巴胺,中枢的利用率下降和产生外周性副作用(上消化道症状等) 。因此,近年一般使用左旋多巴和AAPC的复合制剂。左旋多巴所补充的多巴胺是一种神经递质,可以刺激多巴胺的所有亚型受体。 仅供内部使用 * L-dopa是PD治疗的金标准 1.近藤智善等. 日本医学介绍 2005年第26卷第10期第455-459页. 2.叶迎安、阮志芳.中国实用神经疾病杂志2008 年1 月第11 卷第1 期第101-103页. 3. W Poewe et al. , Clinical Interventions in Aging 2010:5 229–238. 4. NB Mercuri and G Bernardi. TRENDS in Pharmacological Sciences 2005; 26(7): 341-344. 5.陈生弟,汪锡金.中国老年学杂志 2003年第23卷第4期第202-203页. 6. A Lees et al. , Focus On Parkinson 2012; 23(1):1-32. * 仅供内部使用 仅供内部使用 * 中国帕金森病治疗指南—早期治疗策略 中华医学会神经病学会帕金森病及运动障碍学组.Clin J Neurol 2009;42(5):352-355. * 仅供内部使用 早期PD治疗的首选药物原则(见上图) : <65 岁的患者且不伴智能减退可选择: 正如我们所了解的，LD是PD治疗的基础药物，现在我们片子上也把含有LD两种 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 放到了第1和第2的位置上来，这与发表的《中国帕金森病治疗指南》中对应部分的顺序有所不同，原文中1-5的顺序分别为①非麦角类DR 激动剂;②MAO-B 抑制剂或加用维生素E;③金刚皖肢，若震颤明显而其他抗PD 药物效果不佳则可选用抗胆碱能药;④复方左旋多巴+儿茶酚O-甲基转移酶(COMT) 抑制剂，即Stalevo; ⑤复方左旋多巴一般在①、②、③方案治疗效果不佳时加用。首选药物并非完全按照以上顺序，需根据患者的不同情况，选择不同方案。若顺应美国、欧洲治疗指南应首选①方案，也可首选②或④。 2) ≥65 岁的患者或伴智能减退: 首选复方左旋多巴，必要时可加用DR 激动剂、MAO-B 或COMT 抑制剂。苯海索因有较多副作用尽可能不要用，尤其老年男性患者，除非有严重震颤井明显影响患者的日常生活能力。 我想我们在向医生介绍这个早期PD治疗策略时应该注意强调的一点是，该治疗指南中明确指出，他们文中所列出的顺序并不是所推荐的首选顺序，需根据患者的不同情况，选择最适合的首先治疗方案。因此不能想当然地认为指南中的排列顺序暗示了方案的重要性或首选推荐程度。 仅供内部使用 * 中华医学会神经病学会帕金森病及运动障碍学组.Clin J Neurol 2009;42(5):352-355. 中国帕金森病治疗指南—中期治疗方案 * 仅供内部使用 早期阶段首选低剂量复方左旋多巴治疗的患者，至中期阶段其症状改善也不显著，此时应适当加大剂量左旋多巴剂量或添加DR激动剂、MAO—B抑制剂、金刚烷胺或COMT抑制剂。早期阶段首选DR激动剂、MAO—B抑制剂或金刚烷胺／抗胆碱能药治疗的患者，发展至中期阶段，则症状改善已不明显，此时应添加复方左旋多巴治疗； 仅供内部使用 * 中华医学会神经病学会帕金森病及运动障碍学组.Clin J Neurol 2009;42(5):352-355. 中国帕金森病治疗指南—晚期治疗方案 * 仅供内部使用 晚期PD 的临床表现极其复杂，其中有疾病本身的进展也有药物副作用或并发症的因素参与。需要强调的是，由于对晚期PD 治疗应对乏术，早期治疗对策尤显重要，临床医师应该在治疗初期即考虑长远效果。晚期PD 患者的治疗，一方面继续力求改善运动症状，另一方面处理一些可能产生的运动并发症和非运动症状。在这里我们先给大家介绍下姿势步态障碍和非运动症状治疗，我们将在后面对运动症状的治疗进行详细的介绍。 姿势步态障碍的治疗： 姿势步态障碍是PD 患者摔跤的最常见原因，易在变换体位如转身、起身和弯腰时发生，目前缺乏有效的治疗措施，调整药物剂量或添加药物偶尔奏效。主动调整身体重心、踏步走、大步走、听口令、听音乐、拍拍子行走或跨越物体(真实或假想的)等可能有益。必要时使用助行器甚至轮椅，做好防护。 非运动症状的治疗：PD的非运动症状包括精神、自主神经功能、睡眠障碍等，对其治疗必须遵循一定的原则。 精神障碍的治疗原则 ：首先考虑依次逐减或停用如下抗PD药物：抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO—B抑制剂、DR激动剂。若采取以上措施患者仍有症状，则将左旋多巴逐步减量。如果药物调整效果不理想或必须以加重PD症状为代价，就要考虑对症下药 自主神经功能障碍的治疗 ：最常见的自主神经功能障碍包括便秘、泌尿障碍和位置性低血压等。对于便秘，增加饮水量和高纤维含量的食物对大部分患者行之有效。可以考虑停用抗胆碱能药。乳果糖、龙荟丸、大黄片、番泻叶等治疗有效。对泌尿障碍中的尿频、尿急和急迫性尿失禁的治疗，可采用外周抗胆碱能药，如奥昔布宁、溴丙胺太林、托特罗定和莨菪碱等；而对逼尿肌无反射者则给予胆碱能制剂(因会加重PD的运动症状需慎用)，若出现尿潴留应采取间歇性清洁导尿，若由前列腺增生引起，严重者必要时可行手术治疗。 睡眠障碍的治疗：睡眠障碍主要包括失眠、下肢不宁综合征(RLS) 和周期性肢动症(PLMS) 。失眠如果与夜间的PD 症状相关，加用左旋多巳控释片、DR 激动剂或COMT 抑制剂会有效。但如果是异动症引起的，需将睡前服用的抗PD 药物减量。 仅供内部使用 * 美多芭产品简介 * 仅供内部使用 仅供内部使用 美多芭药物成分 美多芭是L-dopa与苄丝肼按4:1的复方制剂 成分：本品为浅红色的十字刻痕片剂 3，每片含L-dopa200mg、 苄丝肼50mg2。 苄丝肼 L-dopa 美多芭分子结构： * Madopar PI 100525. 美多芭产品说明书 2011年8月4日. U E Gasser et al. , BMC Pharmacology and Toxicology 2013, 14(24):1-6. 仅供内部使用 本品是L-dopa与苄丝肼按4:1的复方制剂1，其组份为：每片含左旋多巴200 mg与苄丝肼50 mg（相当于盐酸苄丝肼57mg）2，是一种浅红色、带有十字形划痕的片剂3，该划痕是为了让患者在使用不同剂量美多芭时更方便、准确地拆分药物3。具体分子结构如图所示1。 仅供内部使用 * 美多芭临床适应症 适应症：用于治疗帕金森病、症状性帕金森综合症（脑炎后、动脉硬化性或中毒性），但不包括药物引起的帕金森综合症 美多芭产品说明书 2011年8月4日. * 仅供内部使用 美多芭主要用于治疗用于治疗帕金森病、症状性帕金森综合症（脑炎后、动脉硬化性或中毒性），但不包括药物引起的帕金森综合症 仅供内部使用 * 美多芭规格、储存、包装 规格：L-dopa 200 mg 与苄丝肼50 mg （相当于盐酸苄丝肼57mg） 储存：遮光，密封，在阴凉（不超过20℃）干燥 处保存。药品应存放于小孩接触不到处 包装：双铝包装，40 片/盒 美多芭产品说明书 2011年8月4日. * 仅供内部使用 本品规格为L-dopa 200mg +苄丝肼 50mg，双铝包装，40片/盒，需将其放置在遮光、密封、阴凉（不超过20℃）干燥处储存，且应存放在小孩接触不到的地方。 仅供内部使用 * 美多芭的药代动力学特点1,2 1. 美多芭产品说明书 2011年8月4日. 2. 林泉峰、李俊燕.中国实用神经疾病杂志2010年3月第13卷第5期第88-90页. * 仅供内部使用 L-dopa主要在小肠上部区域被吸收，吸收与部位无关。摄入标准型美多后约1个小时，L-dopa的血浆浓度达到峰值。L-dopa的血浆浓度峰值和吸收程度（AUC）随剂量（50-200mgL-dopa）增加而成比例增加。摄入食物可降低L-dopa吸收的速度和程度。在进食标准餐后给药美多芭，L-dopa的血浆浓度峰值降低30%，吸收程度降低15%。 L-dopa通过饱和转运系统穿过血脑屏障，不与血浆蛋白质结合。与L-dopa不同，治疗剂量的苄丝肼并不穿过血脑屏障，而主要集中在肾脏、肺、小肠和肝脏等部位。L-dopa在芳香族氨基酸脱羧酶作用下转化为多巴胺；在儿茶酚-O-转甲基酶的作用下，L-dopa甲基化成3-O-甲基多巴，这一血浆代谢产物的清除半衰期是15个小时，并可在使用治疗剂量美多芭®的患者体内蓄积。 在具有外周抑制作用的L-dopa脱羧酶存在的情况下，L-dopa的清除半衰期约为1.5个小时。在患有帕金森氏病的老年患者（65-78岁）中，清除半衰期略有延长（约延长25%）。L-dopa的血浆清除速率约为430 ml/min。苄丝肼几乎可以通过代谢作用完全清除。代谢产物主要由尿液排泄（64%），小部分通过粪便排泄（24%）。 仅供内部使用 * L-dopa/外周多巴脱羧酶抑制剂联合治疗1,2 由于L-dopa会在体内转化成多巴胺，所以需要大剂量的药物以保证足够的L-dopa进入脑内 大剂量的L-dopa会导致严重的副作用 外周多巴脱羧酶抑制剂可以抑制L-dopa转化多巴胺，但这种抑制作用只发生于外周，所以多 巴脱羧酶使更多的L-dopa能够进入脑内 美多芭培训资料. 叶迎安、阮志芳等.中国实用神经疾病杂志2008 年1 月第11 卷第1 期第101-103页. * 仅供内部使用 由于多巴胺不能透过血脑屏障, 必须使用其前体L-dopa进行给药, 当L-dopa进入脑内被多巴胺能神经元摄取后, 脱羧转化为多巴胺发挥药理作用。L-dopa吸收后 95 %左右在外周脱羧成为多巴胺, 只有1 %透过血脑屏障进入脑内，从而导致了L-dopa的大量浪费和不良反应的频繁发生。为减少其外周不良反应, 增强疗效, 目前多用L-dopa与其外周脱羧酶抑制剂(苄丝肼、卡比多巴) 按4 ∶1制成复方制剂进行治疗。 仅供内部使用 * 美多芭的体内代谢过程 Assessment of pharmacokinetic interaction Of L-dopa and benserazide. 美多芭产品说明书 2011年8月4日. 3-甲氧酪胺 * 仅供内部使用 前面我们在美多芭的药代动力学中，已经对左旋多巴的两种主要代谢途径进行了介绍。这里我们将对其作进一步的详细介绍。我们知道：左旋多巴在芳香族氨基酸脱羧酶的作用下转化为多巴胺。这一代谢途径的主要终产物是高香草酸和二羟基苯乙酸。在儿茶酚-O-转甲基酶的作用下，左旋多巴甲基化成3-O-甲基多巴。与苄丝肼合并用药时，左旋多巴在外周的脱羧反应减少，反映为血浆中左旋多巴和3-O-甲基多巴的水平较高，以及血浆中儿茶酚胺（多巴胺，去甲肾上腺素）和酚羧酸（高香草酸和二羟基苯乙酸）的水平较低。治疗剂量的苄丝肼不穿过血脑屏障，其在小肠粘膜和肝脏中通过羟基化作用生成三羧基苄基肼(Ro 40-5127)，这种代谢产物是一种有效的芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂，其主要由尿液排泄（64%），小部分通过粪便排泄（24%）；而外周3-OMD未进行进一步分解，最终经肠道和肝脏排除体外。 仅供内部使用 * 加用苄丝肼的获益 1.叶迎安、阮志芳等.中国实用神经疾病杂志2008 年1 月第11 卷第1 期第101-103页. 2. Nissinen E. Int Rev Neurobiol 2010; 95:1-5. 3. U E Gasser et al. , BMC Pharmacology and Toxicology 2013, 14(24):1-6. 4. U K Rinne et al. , J. Neurol 1975; 211:1--9 . 单用左旋多巴 左旋多巴 多巴胺 左旋多巴 多巴胺 在体内分解 左旋多巴 多巴胺 美多芭 服用美多芭 多巴胺 左旋多巴 单独使用左旋多巴仅有1%可以进入脑组织，其余均在大脑外迅速脱羧而转变成多巴胺，从而导致左旋多巴的大量浪费和不良反应的频繁发生。 联合苄丝肼可使左旋多巴持续进入脑内，并对脑内多巴胺能受体形成持续性刺激。美多芭以4:1比例应用两者，临床实践显示可获得良好的疗效，且耐受性良好。 DDC：多巴胺脱羧酶 COMT：儿茶酚-O-甲基转移酶 3-OMD：3-O-甲基多巴 * 仅供内部使用 单独使用左旋多巴，仅有1%可以通过血脑屏障，其余均在大脑外迅速脱羧而转变成多巴胺1，联合苄丝肼可使左旋多巴持续进入脑内，并对脑内多巴胺能受体形成持续性刺激2，同时这两种药物的联合可使口服左旋多巴的生物利用度增至原来的3倍3，并使所需的左旋多巴的治疗剂量及多巴胺介导的胃肠道和心血管副作用的严重程度均显著下降3。1000mg的左旋多巴单次给药和相继给药后所诱导的血浆浓度与250mg美多芭所实现的血浆浓度相同，美多芭每日治疗所实现的改善是左旋多巴单药治疗的5倍，且治疗见效要早于左旋多巴单药治疗几个星期，同时美多芭实现治疗应答较左旋多巴单药更快4。美多芭以4：1比例应用左旋多巴和苄丝肼可获得良好的疗效，且耐受性良好。 仅供内部使用 * 美多芭血浆浓度时间曲线 美多芭血药浓度明显高于左旋多巴 Assessment of pharmacokinetic interaction Of L-dopa and benserazide. 规定时间(h) 左旋多巴浓度 μ mol/L * 仅供内部使用 这里显示的是美多芭的平均血浆浓度时间曲线，从图上我们可以看出，美多芭给药后，其L-dopa血浆浓度均明显高于L-dopa单药治疗后的血浆浓度。美多芭半衰期为1.5h，而左旋多巴的半衰期为5-10min。 仅供内部使用 * 美多芭药代动力学特点 W Poewe et al. , Clinical Interventions in Aging 2010:5 229–238. 临床疗效 疗效稳定 疗效波动，出现运动并发症 * 仅供内部使用 摄入标准型美多芭®后约一个小时，左旋多巴的血浆浓度达到峰值,随后出现左旋多巴的血浆浓度逐渐降至基线水平，再次给予相同剂量药物后，这一过程重复出现，依次循环。 在疾病早期， 黑质-纹状体多巴胺能神经元缓冲能力较强，左旋多巴的血药浓度振幅与运动症状波动并无确切的相关性，其颅脑内多巴胺水平维持稳定，左旋多巴控制症状疗效满意；但到疾病晚期，黑质-纹状体多巴胺能神经元变性坏死增加，多巴胺所产生的效果越来越与左旋多巴的血浆水平直接相关，导致脑内多巴胺水平浓度波动，从而出现症状波动。 仅供内部使用 * 被MAO和COMT分解 苄丝肼 去甲肾上腺素 被包裹进囊泡且被用于突触 多巴脱羟酶 多巴胺 β-羟化酶 左旋多巴 多巴胺 MAO：单胺氧化酶 COMT:儿茶酚-O-甲基转移酶 1.美多芭产品说明书 2011年8月4日. 2.叶迎安、阮志芳.中国实用神经疾病杂志2008 年1 月第11 卷第1 期第101-103页. 3. W Poewe and Cht P Mahlkne. Pharmacological Treatmentof Parkinson’s Disease. Chapter 15. 271-304. 4. NBiagio Mercuri and G Bernardi. TRENDS in Pharmacological Sciences 2005; 26(7): 341-344. 5. .近藤智善等.日本医学介绍2005年第26卷第10期·第455-459. 美多芭作用机理 * 仅供内部使用 口服给药后，左旋多巴在进入血脑屏障前，苄丝肼在外周抑制了左旋多巴的脱羧反应，阻断了其在外周就被转化为多巴胺的进程，治疗剂量的苄丝肼是不穿过血脑屏障的1，当左旋多巴进入脑内被多巴胺能神经元摄取后, 脱羧转化为多巴胺发挥药理作用2。左旋多巴通过大型中性氨基酸转运系统（LNAA）穿过血脑屏障3，一部分由左旋多巴生成的多巴胺可被储存在存活的多巴胺能神经末梢的突触囊泡中4，当多巴胺能神经兴奋时被释放出去5，释放后左旋多巴可迅速激活突触DA受体，并被释放到突触外空间4；一部分多巴胺被单胺氧化酶和儿茶酚-O-甲基转移酶代谢，经肾脏排泄，且最终在多巴胺β-羟化酶的作用下转化为去甲肾上腺素。 仅供内部使用 * 美多芭作用机理 NBiagio Mercuri and G Bernardi . TRENDS in Pharmacological Sciences 2005; 26(7): 341-344. * 仅供内部使用 美多芭可被视为一种混合性D1-D2受体激动剂，通常认为，这类激动剂可提供最佳的PD症状控制效果。左旋多巴进入血脑屏障后被多巴胺和非多巴胺能神经元转化为多巴胺，其中多巴胺能神经元合成的多巴胺被储存在存活的多巴胺能神经末梢的突触囊泡中，通过神经元传导，将突触前囊泡中的多巴胺释放出来，与突触后的D1、D2受体相结合，最后通过神经元接受，使其效应增强。 仅供内部使用 * 美多芭具有多方面的作用机理 NBiagio Mercuri and G Bernardi . TRENDS in Pharmacological Sciences 2005; 26(7): 341-344. * 仅供内部使用 这里显示的是被L-dopa激活的中枢神经内几种不同的作用方式。L-dopa被多巴胺和非多巴胺能神经元转化为多巴胺，其中多巴胺能神经元合成的多巴胺在突触后受体处被直接释放，而非多巴胺能神经元合成的多巴胺可激活突触后和突触以外的受体。由这两种神经元合成的多巴胺既可快速释放，又可以一种基调的方式对神经冲动以应答方式释放。大部分L-dopa的神经应答是被其代谢转化为多巴胺（DA）或去甲肾上腺素所介导的。由L-dopa生成的DA激活D1样受体（a）和D2样受体（b），同时，L-dopa也刺激非常规DA部位（D novel），业已发现，多巴胺可通过刺激黑质传入神经末梢上的突触前受体而减少GABA的释放，后者选择性激活GABAB受体而引起抑制性冲动传入，多巴胺的这个作用对于PD症状具有治疗效果（c），同时L-dopa可促进其转化为DA后的α-和β-肾上腺素的NA-介导激活，有助于PD患者对句子的理解，并改善主动性及高水平认知功能的缺陷（d）通过调节痕量胺（TA）的释放激活TA-介导的TA受体，从而有助于PD症状的治疗（e）。L-dopa的另一种附加效应可能是作用于DAT，协助NA+离子去极化而使多巴胺能神经元的多巴胺摄取增加，从而改善PD患者的运动症状（f）。 仅供内部使用 * 美多芭的疗效 * 仅供内部使用 仅供内部使用 左旋多巴的症状控制效果优于多巴胺受体激动剂 1. Rascol O et al. , N Engl J Med. 2000;342(20):1484–1491. 2. W Poewe et al. , Clinical Interventions in Aging 2010:5 229–238. P=0.001 P=0.008 * 仅供内部使用 在来自欧洲、以色列和加拿大30个中心的268例早期PD患者中进行的一项前瞻性、随机、双盲、为期5年的研究，患者年龄≥30岁，且存在HY评分1-3期的PD临床诊断，患者以2:1的比例随机分组，分别接受罗匹尼罗（n=179）和左旋多巴（n=89）治疗，旨在比较多巴胺D2受体激动剂罗匹尼罗与LD的疗效和安全性。研究发现：接受罗匹尼罗治疗并完成研究的患者中，其运动功能评分自基线下降为0.8±10.1点，出现了轻微的改善，而左旋多巴这一数据为4.8±8.3点，左旋多巴显著优于罗匹尼罗，P=0.008。 2010年发表的Werner Poewe等人进行的一项随机、对照性、为期4年的CALM-PD试验，将初始使用普拉克索激动剂与初始使用左旋多巴治疗早期PD患者的疗效进行比较，随后根据需要开放性补充左旋多巴。主要预后为至第一次多巴胺合并症发生的时间，主要合并症包括剂末现象、异动症、“开关”波动和冻结现象等，次要预后为在UPDRS评分和生活质量方面的改变。该研究结果显示：治疗48个月后，初始使用普勒克索进行治疗的患者，其自基线发生了1.3±13.3点的UPDRS运动评分恶化，而初始使用左旋多巴进行治疗的患者实现了3.4±12.3点的改善，两组差异显著，p=0.001。 仅供内部使用 * L-dopa的症状控制效果优于多巴胺受体激动剂 　UPDRS：统一帕金森氏病评定量表 ADL：日常生活活动能力　　　　　　 Parkinson Study Group. JAMA 2000; 284: 1931-1938. * 仅供内部使用 这是在1996年10月至1997年纳入的301例出现失能症状的早期PD患者中进行的一项多中心、随机、双盲、平行、对照临床试验，患者被随机分组接受普拉克索和左旋多巴安慰剂（n=151）或卡比多巴/左旋多巴和普拉克索安慰剂（n=150）进行治疗，对于残疾患者，在最初10周内，剂量会有所增加。从11周至23.5个月，允许研究者非盲添加左旋多巴治疗持续或新发生的残疾。该试验的目的是将初始采用普拉克索对早期PD患者进行治疗后多巴胺能运动并发症的进展与起始采用L-dopa治疗进行比较；主要预后为至3种运动并发症（剂末现象、异动症或非运动症状)任何一种初次发生的时间；统一帕金森氏病评定量表（UPDRS）评分的改变，对基线与随访期的数值进行评估等。在治疗23.5个月后，L-dopa治疗组患者的UPDRS总分、运动症状和ADL改善幅度均显著优于普拉克索组患者，分别为4.5vs9.2、3.4vs7.3和1.1vs2.2，两组比较P值均有显著统计学意义。且多巴胺组患者的嗜睡并发症发生率也显著低于普拉克索组（17.3％ vs. 32.4%, p=0.003）。 仅供内部使用 * R Katzenschlager et al., Neurology 2008;71:474-480. 对患者的基线特征（年龄、病程、基线Hoehn & Yahr分级、Northwestern University Disability 和Webster 分级）进行了校正。 起始采用L-dopa治疗的运动功能获益评分优于起始多巴胺受体激动剂单药治疗 N=166 P=0.03 P=0.05 * 仅供内部使用 1985-1990年期间在93家英国医院中对782例PD患者进行了一项为期14年的多中心、随机临床研究，完成14年随访的患者例数为166例。患者被随机分组接受L-dopa/多巴脱羧酶(DDCI)、L-dopa/多巴脱羧酶+司来吉兰或溴隐亭治疗。主要预后为死亡率和运动性失能。次要预后为异动症和运动并发症。研究结果显示：起始采用L-dopa治疗的运动功能获益评分优于起始多巴胺受体激动剂单药治疗。 Webster评分：将帕金森（震颤麻痹）病的常见症状分为10项，包括上肢运动障碍、面部表情、起坐障碍、言语、步态、上肢伴随动作、震颤、生活自理能力、肌强直、姿势。每项根据程度又分为轻、中、重，最后级得分相加。每个项目记0～3分，1～10分为轻度障碍，11～20分为中度，21～30分为重度。评分越高，表明患者的病情越重。 仅供内部使用 * 美多芭症状控制效果优于L-dopa单药治疗 在16周治疗期内，两组平均韦伯斯特评级均显著改善（P＜0.01） 美多芭组改善幅度显著提前于左旋多巴组约2周左右（P＜0.05） U K Rinne et al. , J. Neurol 1975; 211:1--9 . P＜0.05 * 仅供内部使用 左旋多巴是PD患者的一种有效的治疗药物。既往研究已证实，左旋多巴与脱羧酶抑制剂苄丝肼的联合用药，可减少患者不良预后。1975年发表的一项在1973年1月1日-1974年1月31日间对99例以前未接受过左旋多巴治疗的PD患者中进行的一项随机、双盲、对照性临床试验，是作为一项由7个神经学部门组成的丹麦挪威芬兰多中心临床试验。该研究目的是将美多芭与左旋多巴治疗期间的疗效和副作用进行比较。美多芭组一共有50例患者，左旋多巴组49例，两组患者中位年龄分别为63.5和64.9岁，平均疾病持续时间分别为4.4年和5.5年。该研究结果显示：在16周治疗期内，两组平均韦伯斯特评级均显著改善（P＜0.01），但美多芭组改善幅度显著提前于左旋多巴组约2周左右（P＜0.05）. 仅供内部使用 * 美多芭症状控制效果优于L-dopa单药治疗 开始治疗后的时间（周） 美多芭 左旋多巴 美多芭运动不能改善效果优于左旋多巴单药治疗 U K Rinne et al. , J. Neurol 1975; 211:1--9 . 1.6 两组均获得到显著改善（P ＜ 0.01）， 但两组间无显著统计学差异（p>0.1） 两组基线均值均为1.7 * 仅供内部使用 虽然两组运动症状都得到了显著的改善（P＜0.01），但是美多芭组的症状控制效果明显优于L-dopa组。其运动不能、肌强直和震颤等运动症状改善效果优于L-dopa组。 仅供内部使用 * 美多芭症状控制效果优于L-dopa单药治疗 美多芭肌强直改善效果优于左旋多巴单药治疗 美多芭 左旋多巴 U K Rinne et al. , J. Neurol 1975; 211:1--9 . 1.6 两组均获得到显著改善（P ＜ 0.01）， 但两组间无显著统计学差异（p>0.1） 两组基线均值均为1.7 * 仅供内部使用 仅供内部使用 美多芭症状控制效果优于L-dopa单药治疗 美多芭震颤改善效果优于左旋多巴单药治疗 U K Rinne et al. , J. Neurol 1975; 211:1--9 . 1.6 两组均获得到显著改善（P ＜ 0.01）， 但两组间无显著统计学差异（p>0.1） 美多芭基线评分均值为1.3，左旋多巴为1.6 * 仅供内部使用 仅供内部使用 美多芭症状控制效果优于L-dopa单药治疗 U K Rinne et al. , J. Neurol 1975; 211:1--9 . * 仅供内部使用 而且，美多芭组症状控制改善幅度明显优于左旋多巴单药治疗组。 仅供内部使用 * Parkinson Study Group. JAMA 2000; 284: 1931-1938. 早期使用L-dopa治疗的患者生活质量评分显著优于普拉克索 *P=0.006 生活质量评分自基线变化均值 时间（周） * * N=301 * 仅供内部使用 这是在1996年10月至1997年纳入的301例出现失能症状的早期PD患者中进行的一项多中心、随机、双盲、平行、对照临床试验，患者被随机分组接受普拉克索和左旋多巴安慰剂（n=151）或卡比多巴/左旋多巴和普拉克索安慰剂（n=150）进行治疗，对于残疾患者，在最初10周内，剂量会有所增加。从11周至23.5个月，允许研究者非盲添加左旋多巴治疗持续或新发生的残疾。该试验的目的是将初始采用普拉克索对早期PD患者进行治疗后多巴胺能运动并发症的进展与起始采用L-dopa治疗进行比较；主要预后为至3种运动并发症（剂末现象、异动症或非运动症状)任何一种初次发生的时间；统一帕金森氏病评定量表（UPDRS）评分的改变，对基线与随访期的数值进行评估等。该研究结果显示：在治疗23.5个月（102周）后，接受L-dopa治疗的患者，其生活质量评分自基线变化均值显著高于普拉克索组，P＜0.006，有显著统计学意义，提示L-dopa对早期PD生活质量改善优于普勒克索。 仅供内部使用 * R Katzenschlager et al., Neurology 2008;71:474-480. N=166 P<0.001 P=0.03 对患者的基线特征（年龄、病程、基线Hoehn & Yahr分级、Northwestern University Disability 和Webster 分级）进行了校正。 起始采用L-dopa治疗的生活质量获益评分优于起始多巴胺受体激动剂单药治疗 * 仅供内部使用 1985-1990年期间在93家英国医院中对782例PD患者进行了一项为期14年的多中心、随机临床研究，完成14年随访的患者例数为166例。患者被随机分组接受L-dopa/多巴脱羧酶(DDCI)、L-dopa/多巴脱羧酶+司来吉兰或溴隐亭治疗。主要预后为死亡率和运动性失能。次要预后为异动症和运动并发症。患研究显示：起始采用L-dopa治疗的生活质量评分优于起始多巴胺受体激动剂单药治疗 仅供内部使用 * L Brusa et al., J Neural Transm 2003;110:373-380. 早期PD患者接受L-dopa治疗 可获得认知功能方面的获益 * 仅供内部使用 一项根据伦敦脑库，且采用神经心理和临床评估对20例右利手患者进行的随机、对照研究，患者中女性7例，男13例，该研究旨在比较多巴胺受体激动剂普拉克索和左旋多巴对不同神经心理的影响。患者被随机分成2组，一半患者首先接受左旋多巴治疗，一半的患者首先接受普拉克索治疗，包括滴定期在内的治疗2个月后，采用神经心理测试对患者进行评估，然后患者交叉转移到第二种药物，患者在缓慢减少第一种药物的同时，缓慢增加第二种药物（1个月内），一个月后使用相同的神经心理测试对患者进行再次评估。 结果显示：LD治疗组患者的短期语言记忆、注意力执行功能和语言流畅性等均获得了改善，而普拉克索组的这些指标却出现下降。 仅供内部使用 * 早期应用L-dopa患者生存率高 P=0.0196 N=145 G. Scigliano et al. , Neurology 1990;40:265-269 * 仅供内部使用 1970年1月至1983年12月期间，对145例连续自发性PD患者进行的一项对照性研究，患者被分成两组，早期应用左旋多巴组（47例患者自发病2年内开始使用LD治疗）和推迟应用左旋多巴治疗组（98例患者自发病≥2年后开始使用LD治疗）。早期应用组开始使用L-dopa时的年龄为57.3岁，推迟使用组为60.9岁，早期使用与推迟使用L-dopa组的中位随访期分别为82个月和66个月。该研究旨在将早期应用L-dopa与推迟使用L-dopa治疗PD的疗效进行比较。 研究结果显示：早期应用L-dopa进行治疗组其累及生存可能性长于推迟治疗组。推迟治疗组的死亡率显著更高（P=0.0196）. 仅供内部使用 * MA Hely et al., Movement Disorders 2005; 20(2):190-199. L-dopa治疗PD患者生存时间较长 N=136 * 仅供内部使用 一项对来自悉尼PD多中心研究的136例先天性PD患者进行的随机、双盲、为期15年的研究，研究目的为比较低剂量的左旋多巴和低剂量的溴隐亭对先天性PD的疗效和副作用。研究结果显示：接受低剂量左旋多巴治疗的患者，其中位生存时间明显高于低剂量溴隐亭治疗的患者，提示低剂量左旋多巴安全有效。 仅供内部使用 * 用法用量推荐—初始治疗1 美多芭产品说明书 2011年8月4日. 如果有必要每天给予4 片以上美多芭®片剂，那么增加剂量应以月为间隔期。 * 早晨 中午 下午四时 晚上 每日总数 第一周 第二周 第三周 第四和第五周 如果尚未得到令人满意的改善，则用量应进一步增加，但速度应更缓慢。 第六和第七周 第八和第九周 仅供内部使用 仅供内部使用 * 用法用量推荐—维持及转换治疗1 美多芭产品说明书. * 仅供内部使用 美多芭®最适宜的日用量必须根据不同患者的情况而定，上面的用量表可作为一个基本的参考。 首次推荐量是美多芭®每次1/2 片，每日三次。以后每周的日服量增加1/2 片，直至达到适合该患者的治疗量为止。对于少数患者来说，表中所列的首次推荐量过大，应从1/4 片到1/2 片一直逐渐增加到相同的总日用量。 仅供内部使用 * 美多芭的安全性 * 仅供内部使用 仅供内部使用 不良反应 血液和淋巴系统：极个别病例报道有溶血性贫血、 一过性白细胞减少和血小板减少 代谢和营养：报道有厌食症 精神症状：可能出现抑郁、激动、焦虑、失眠、幻 觉、妄想和短暂性定向力障碍 神经系统：个别病例报道有味觉丧失或味觉障碍 心脏：偶见心律失常 血管：偶见直立性低血压 胃肠道：有恶心、呕吐及腹泻 皮肤和皮下组织：罕见瘙痒和皮疹等皮肤过敏反应 一过性肝转氨酶、碱性磷酸酶增高、有γ-谷氨酰转 移酶增加 病理性赌博、性欲增高和性欲亢进 美多芭产品说明书 2011年8月4日. * 仅供内部使用 在使用美多芭治疗期间，极个别病例报道有溶血性贫血、一过性白细胞减少和血小板减少。因此在长期使用含L-dopa的药物治疗时，应定期检查血细胞以及肝、肾功能；接受美多芭治疗的患者可能出现抑郁，但这亦可能属于帕金森病和多动腿综合症患者的一种临床表现。老年患者或者有类似病史的患者中可能发生激动、焦虑、失眠、幻觉、妄想和短暂性定向力障碍；个别病例报道有味觉丧失或味觉障碍。在治疗后期，可能出现运动障碍，减小用药剂量通常能使症状消除或耐受。随治疗时间的延长，也可能出现治疗反应的波动，包括：冻结发作、剂末恶化和“开-关”现象等。通常可以通过调整剂量或少量多次给药，来消除或者使其耐受，随后可逐步增加剂量来加强疗效。服用美多芭®与嗜睡有关，在极少情况下与过度日间催眠状态或突然睡眠发作有关；偶见心律失常和见直立性低血压，减少美多芭®剂量通常可改善直立性低血压；有报道美多芭治疗期间有恶心、呕吐及腹泻。其主要发生在治疗的开始阶段，通过与食物或饮料同服或者缓慢增加剂量可基本加以控制；罕见瘙痒和皮疹等皮肤过敏反应；可能出现一过性肝转氨酶和碱性磷酸酶增高。已有γ-谷氨酰转移酶增加的报道；尿液颜色可见改变，通常为淡红色，静置后颜色变深；国外已有患者使用多巴胺受体激动剂类药品治疗帕金森病后出现病理性赌博、性欲增高和性欲 亢进的病例 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 ，尤其在高剂量时，在降低治疗剂量或停药后一般可逆转。 仅供内部使用 * 可能的运动并发症 S. Maranis et al. , Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2011; 35 :1795–1807. 异动症 1.剂峰异动症 2.双相异动症 症状波动 1.剂末现象 2.“开-关”现象 3.不可预测的“关”期 4.未出现“开”期应答 运动并发症 * 仅供内部使用 大部分PD患者经长期的多巴胺能治疗，都可能产生运动并发症。最常见的运动并发症是症状波动和异动症。最常见的症状波动包括：剂末现象、“开-关”现象、不可预测的“关”期和未出现“开”期应答，而最常见的异动症类型有剂峰异动症和双相异动症。 仅供内部使用 * 运动并发症的定义 通常认为运动并发症的产生是由于纹状体 的多巴胺能神经元的进行性丢失后的多巴 胺储存能力下降，从而导致多巴胺受体受 到多巴胺能药物的脉冲样式刺激所致1 接受左旋多巴或多巴胺受体激动剂的 晚期PD患者均有可能发生异动症等运 动并发症2,3 刘振国. 临床内科杂志 2011年12月第28卷第12期第800-803页. F Bibbiani et al . , Experimental Neurology 2005;192:73-78. Y Liu et al.,J Apop lexy and NervousDiseases 2010;27(1):48. * 仅供内部使用 仅供内部使用 导致运动并发症的常见因素 1.徐珊 , 龙汉春等.医学综述2010 年5 月第16 卷第9 期第1371-1373页 2.刘振国，周明等.中华医学杂志2009年9月第89卷第33期第2324-2326. 3. F Bibbiani et al . , Experimental Neurology 2005;192:73-78. 4. Y Liu et al.,J Apop lexy and NervousDiseases 2010;27(1):48. * 仅供内部使用 在前面重点介绍的疾病进展及LD治疗进的疾病严重程度之外，这张幻灯对导致运动并发症的常见因素进行了总结： 疾病严重程度：如前所述，大量研究显示：PD疾病均越严重, 越容易出现运动并发症，疾病严重程度是产生运动并发症的重要危险因素， 病程：患者病程越长，异动症、剂末现象等运动并发症发生率越高，研究显示：病程是PD患者发生运动并发症的一个独立影响因素 年龄：目前认为帕金森病运动并发症的出现与发病年龄有关, 即多发生于年轻发病的患者，这类患者运动并发症的出现概率高于发病年龄较晚的患者, 且病情也比晚发患者更重。发病年龄<50岁是发生异动症及症状波动的独立危险因素，患者年龄对异动症的发生具有独立的影响 左旋多巴治疗剂量和治疗时程：有研究症状波动的发生与左旋多巴治疗时程密切相关, 而运动障碍的发生与左旋多巴平均日剂量和疾病严重程度相关。 DA受体激动剂治疗：尽管有文献提示DA可能改善运动并发症，同样也研究表明：短效DA和LD一样可导致运动并发症的发生，即使是接受普拉克索等新型DA治疗的患者，其异动症的发生率也显著高于接受安慰剂治疗的患者。 震颤：Hely等对起病形式与运动并发症的关系进行了分析。结果显示异动症患者组中起病形式以震颤为主者少于无异动症患者组，且其震颤的严重程度较非异动症患者组为轻(P<0.05)。提示示震颤对PD患者的异动症具有独立的影响(P=0.004) 仅供内部使用 * 剂峰异动症 剂末现象 提前 “开”期延迟 波动 异动症 治疗期间左旋多巴的治疗窗变窄 对治疗期内左旋多巴的应答时间缩短 “关”期 无异动症的良好应答-“开“期 左旋多巴的理论脑水平 左旋多巴给药 双相异动症 Robert A et al. , Management of Moderate- to Advanced-Stage Parkinson’s Disease. 美多芭药代动力学特点与异动症 * 仅供内部使用 给予美多芭治疗长时间后，PD患者经常发生运动并发症，如在下次给药前再次发生运动症状波动、异动症（不受控制的身体动作）和突然发生不可预测的和奇怪的“开”/“关”症状波动等。尽管当患者在“开”期和“关”期状态过度期间，可能会发生异动症（双项异动症），但其通常发生在左旋多巴剂量峰值的时候。随着疾病的进展，给予相同剂量的左旋多巴，其治疗效果逐渐减弱，出现治疗窗逐渐变窄（好的应答-没有异动症发生的“开”期状态），异动症和“关”期状态的发生率逐渐增加，治疗期间左旋多巴的应答时间缩短等不良预后。在PD患者治疗期间，我们应密切关注其疾病进展情况，随着疾病的进展，应适当减少左旋多巴剂量、增加其给药次数、增加辅助治疗等相关措施，以减少其运动并发症的发生。 仅供内部使用 * 运动并发症—症状波动 James W et al. , Balancing Short-Term Symptom Control and Long-Term Functional Outcomes in Patients with Parkinson’s Disease. http://www.cnsspectrums.com/aspx/articledetail.aspx?articleid=1039[2013-8-13 15:39:16]. 运动并发症—症状波动 * 仅供内部使用 在疾病早期，尽管左旋多巴的半衰期较短，但其治疗的临床获益是持久的。然而，随着疾病的进展，多巴胺能神经元进行性减少，导致缓冲能力下降，同时多巴胺的突触水平开始对左旋多巴的血药浓度波动产生影响。因此在左旋多巴下一次给药前，运动症状开始反复出现，同时患者开始经历剂末现象阶段。 仅供内部使用 * 运动并发症—异动症 1.刘振国. 临床内科杂志2011年12月第28卷第12期第800-803页. 2 . Assessment of treatment patterns and patient outcomes in levodopa-induced dyskinesias (ASTROID): A US chart review study . http://www.ahdbonline.com/feature/assessment-treatment-patterns-and-patient-outcomes-levodopa-induced-dyskinesias-astroid-us-c. 3. 刘佳、黄红云.细胞移植治疗帕金森病诱发运动并发症的研究与进展 2008. * 仅供内部使用 异动症指各种发生在左旋多巴直接作用下的不自主运动，这类不自主运动包括多动、摇头、怪脸、唇舌异动，特别是肢体、颈部及躯干的舞蹈样动作和肌张力障碍。这种不自主动作幅度可以很大，严重者可影响生活或致残。这种不自主动作幅度可以很大，严重者可影响生活或致残。 异动症的确切机制尚不十分清楚，由多巴胺能神经元丢失而导致的纹状体输出信号的改变被认为是主要诱因之一 我们知道最常见的异动症有2种，即剂峰异动症和双相异动症。剂峰异动症是左旋多巴诱导异动症的最常见形式，最早出现，与左旋多巴的血浆峰值（和可能高的纹状体）水平相关。主要累及头部、躯干、四肢，有时也会累及呼吸道或构音肌。通常表现为舞蹈病症状，即使在晚期，肌张力障碍也可能会叠加出现；双相异动症主要发病于年龄较轻的患者，也被称作D-I-D，当左旋多巴血药浓度升高或降低时形成，尽管舞蹈病或混合形式可能出现，但肌张力障碍通常是原发性的，对多左旋多巴剂量减少无应答，使用较高剂量时可能会得到改善。 仅供内部使用 * 药物相互作用1,2,3 可：没有已知的交互作用，可与美多芭合用 慎用：有较弱的交互作用或不确定，在小心监控下可与美多芭合用 不可：与美多芭有交互作用，不可合用 * 许翔等. 青岛大学医学院学报2010年6月第46卷第3期第263-265. 陈萍等. L临床神经病学杂志2001年第14期第3期181-182页. 3. 美多芭产品说明书 2011年8月4日. 多巴胺受体激动剂 溴隐亭 可 可用于左旋多巴的辅助治疗，加强左旋多巴的疗效 培高利特 可 可在中、晚期PD患者中与美多芭联合治疗 选择性单胺氧化酶A 抑制剂 吗氯贝胺 可 禁止将美多芭®与非选择性单胺氧化酶抑制剂合用；当要给接受不可逆的非选择性单胺氧化酶抑制剂的患者服用美多芭®时，则应在开始服用美多芭®前停用单胺氧化酶抑制药至少两周，否则可能会发生像高血压危象等不良反应； 选择性单胺氧化酶B 抑制剂 司来吉兰 可 禁止将美多芭®与非选择性单胺氧化酶抑制剂合用；当要给接受不可逆的非选择性单胺氧化酶抑制剂的患者服用美多芭®时，则应在开始服用美多芭®前停用单胺氧化酶抑制药至少两周，否则可能会发生像高血压危象等不良反应；当开始使用COMT 抑制剂进行辅助治疗时，美多芭®的剂量应该适当下调 雷沙吉兰 可 COMT 抑制剂 可 仅供内部使用 仅供内部使用 * 药物相互作用（续） 美多芭治疗帕金森氏病需要关注的问题. Roche. * 抗糖尿病药 克糖利（Glibornuride） 可 必须规律性监控血糖，因为曾有报道在与美多芭合用过程中可引起血糖升高或降低 优降糖（Glibenclamide） 可 甲磺丁腺（Tolbutamide） 可 胰岛素（Insulin） 可 心血管治疗药物 可乐完（Clonidine） 可 利尿剂 氨苯蝶啶（Triamterene） 可 速尿（Frusemide） 可 氟克尿塞等（Bendrofluazide） 可 仅供内部使用 PD一般发生在50岁以后，此时像高血压、糖尿病、心脏疾病等需要治疗的疾病也时常发生，这张 表格 关于规范使用各类表格的通知入职表格免费下载关于主播时间做一个表格详细英语字母大小写表格下载简历表格模板下载 主要列出了美多芭与多巴胺受体激动剂，MAO-A，MAO-B，抗糖尿病，抗高血压、心血管病药物和利尿剂药物间的相互作用。 仅供内部使用 * 药物相互作用 慎用药物 美多芭治疗帕金森氏病需要关注的问题. Roche. * 心血管治疗药物 利血平（Reserpine） 慎用 利血平和其衍化物引起脑内多巴胺、正肾上腺素和五羟包胺储存减少，因此，只能小剂量用于震颤麻痹症，如L-dopa作用减弱应换用不换利血平的药物 胍乙啶（Guanethidine） 慎用 甲基多巴（α-Methyldopa） 慎用 拟交感神经药物 肾上腺素（Epinephrine） 慎用 这些药物有拟交感神经作用，可增强外周多巴胺的β-肾上腺素能作用，虽然美多芭含有脱羧酶抑制苄丝肼，可以减少外周多巴胺形成，拟交感神经药物仍须小心应用，并且要监控心脏和循环系统 麻黄素（Ephedrine） 慎用 异丙肾上腺素（Isoprenaline） 慎用 新福林（Phenylephrine） 慎用 精神抑制药 奋那静（Alimemazine） 慎用 精神病抑制药阻断中枢多巴胺能受体并能引起与震颤麻痹症相似的锥体外系统体征，当需要抗精神病治疗时，硫利达嗪式噻嗪类可以应用，它们与多巴胺受体的亲合力不强，同时具有抗胆碱能特征，不过与美多芭合用仍须小心 异丁嗪（Perphenazine） 慎用 异丙嗪（Promethazine） 慎用 硫利达嗪（Thioridazine） 慎用 仅供内部使用 仅供内部使用 药物相互作用 不可合用药物 美多芭治疗帕金森氏病需要关注的问题. Roche. * 非选择性MAO Tranylcypromine 不可 单胺氧化酶可阻滞多巴胺、肾上腺素和正肾上腺素分解，与美多芭合用能引起严重高血压危险，因此，必须在美多芭开始治疗前至少2周停用 精神抑制药 吩噻嗪类（Phenothiazines）: 氯丙嗪（Chlorpromazine） 不可 三氟拉嗪（Trifluoperazine） 不可 丁酰苯类（Butyrophenones）： 氟哌啶醇（Haloperidol） 不可 三氟哌啶类（Trifluperidol） 不可 噻吨类（Thioxanthernes）： 泰尔登（Chloprothixene） 不可 氨矶噻吨（Tiotixene） 不可 仅供内部使用 仅供内部使用 注意事项 对有心肌梗塞、冠状动脉供血不足或心律不齐的患者，应定期进行心血管系统检查（特别应包括心电图检查） 患有胃、十二指肠溃疡或骨软化症的患者服用此药时应严密观察 对开角型青光眼患者应定期测量眼压 采用氟烷全麻的患者术前12-48 小时内应停用美多芭® 敏感个体可能发生过敏反应 美多芭®不可骤然停药 有报告使用美多芭®治疗帕金森病的患者中曾有病理性嗜赌，性欲增强和性欲亢进。尚无证据表明上述事件与美多芭用药有因果关系，该药并非多巴胺促效剂。但仍需谨慎，因为美多芭®属于多巴胺能类药物 美多芭产品说明书 2011年8月4日. * 仅供内部使用 在美多芭治疗期间，不应当给患者服用单胺氧化酶抑制剂。美多芭可加强同时服用的拟交感神经药的作用，因此，密切监视心血管系统是必不可少的，且拟交感神经药剂量亦应减少；对有心肌梗塞、冠状动脉供血不足或心率不齐的患者，应定期进行心血管系统检查（特别应包括心电图检查）；治疗期间同时用各种抗高血压治疗是允许的，但应定期测量血压。在抗高血压药物中，利血平和α-甲基多巴可干扰多巴胺的代谢，因而可对抗美多芭的作用。对吩噻嗉、丁酰苯的衍生物来说也是如此；患有胃、十二指肠溃疡或骨软化症的患者服用此药时应严密观察；对开角型青光眼患者应定期测量眼压，因为理论上L-dopa能升高眼压；使用美多芭治疗的患者如需接受全身麻醉，美多治疗应尽量延续至手术前，除非采用氟烷麻醉。因为美多芭治疗的患者在接受氟烷麻醉时，可致血压波动和心律失常，因此在进行外科手术前12-48小时内应停用美多芭，手术后可恢复使用美多芭并将剂量逐步增至手术前水平；用美多芭治疗的患者可能出现抑郁，但这亦可能是疾病的一种表现。糖尿病患者应经常复查血糖，并根据血糖水平调整抗糖尿病药物的剂量；美多芭不可骤然停药，骤然停药可能会导致危及生命的神经安定性恶性反应（如高热、肌肉强直、可能的心理改变以及血清肌酐磷酸激酶增高等）。如这些症状与体征同时存在，患者应受到严密的医学监护，如有必要可入院治疗，并给予及时适当的对症治疗，其中包括经适当评估后恢复使用美多芭；服用美多芭可引起嗜睡和突然睡眠发作，。对于出现过嗜睡或突然睡眠发作的患者，应避免驾驶和操作机械，并且应考虑降低服用剂量或终止治疗（参见“驾驶车辆和操作机器的能力”）。驾驶车辆和操作机器的能力：必须告知正在使用L-dopa治疗且出现嗜睡和／或突然昏睡的患者，应该避免从事驾驶工作或者参与那些由于警惕性下降而可能使其本人或他人有损伤或死亡危险的活动（例如操作机器），直到这类反复发作的事件和嗜睡症状完全缓解为止。 仅供内部使用 * 谢 谢！ * 2015,10-Madopar-INT-2013,10 处方备索网址：http://www.roche.com.cn 仅供内部使用 后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 资料仅供参考，实际情况实际分析 仅供内部使用 * 仅供内部使用 * 中国帕金森治疗指南（第二版）对PD进行了定义，并对PD及PD治疗的原则进行了详细的介绍。 一项于1997-1998年在中国进行的PD流行病学情况研究，该研究共纳入北京、西安和上海79个乡村和58个城市地区中的29454例年龄≥55岁的居住者，研究结果显示： 年龄≥65岁的患者，其PD患病率为1.7%，全国每年新发患者超过10万，我国现有PD患者人数约为200万。 随着人口平均寿命的延长和老龄化出现，PD发病率呈明显上升趋势：55岁以上人群发病率为1.4%，75岁以上人群为3.4% 1. Zhen-Xin Zhang, Gustavo C Roman et al. Lancet 2005; 365: 595–597. 2.吴江主编. 《神经病学》八年制。人民卫生出版社2010年第2版. 3.梁希彬、罗涌等.帕金森病回顾与展望.科学通报2000；45（22）：2366-2375. 多巴胺神经元在中枢神经系统（CNS）的分布相对集中，投射通路清晰，支配范围局限，在大脑的运动控制、情感思维和神经内分泌方面发挥着重要的生理作用1。多巴胺作为脑内十分重要的一种神经递质1，它在运动协调的调节作用中扮演着一种不可或缺的角色2；PD是由脑内纹状体内的多巴胺不足所致2，最显著的生化特征就是脑内多巴胺含量减少3， 多巴胺含量在基底节中减少的程度与黑质致密区多巴胺能神经元丢失的严重程度密切相关3 。纹状体神经元的缺失，是纹状体神经末梢退化的一个指标，在很大程度上与帕金森症状的严重程度相关4。 健康状态： 在运动期间，信号从大脑皮质通过，通过网状结构和脊髓（通路A）到达会收缩的肌肉。其他信号通过通路B到达基底节；这些阻抑通路A中的信号，使肌肉张力下降，以至运动并不急促。多巴胺，在基底节中生成的一种神经递质，正需要这种阻尼效应。其他神经递质，如乙酰胆碱，抑制阻尼效应。 帕金森病 在帕金森病中，基底节区的变性，引起大脑中这部分的多巴胺丢失。基底节因此阻止了对控制肌肉收缩的神经通路进行改进。因此，当肌肉处在过度紧张时，可引起震颤，强直，运动缓慢。大多数药物治疗增强了大脑多巴胺水平或者抵制乙酰胆碱的作用。 人类有关的PD研究经历过很多曲折与成功，尤其在神经生化方面的辉煌成就，是医学发展史上值得浓墨重彩描绘的一个生动篇章。瑞典科学家Carlsson于1958年确定兔脑内确实存在多巴胺，而且纹状体内多巴胺含量占全脑的70%，并提出多巴胺可能是脑内独立存在的神经递质。1959年Carlsson提出多巴胺是脑内独立的神经递质，其主要存在于纹状体内，指出多巴胺与纹状体功能有关、可能参与运动功能调节的重要科学理论，为后来PD的发病机制研究和临床药物治疗奠定了坚实的理论基础。 1960年，奥地利科学家Hornykiewicz在PD患者脑标本中发现纹状体多巴胺含量显著减少，这一重要结论阐明了PD发病机制最关键的神经生化机制，成为PD发病机制的突破性认识，也奠定了左旋多巴替代治疗的理论基础。 1967年美国的Cotzias报道持续大剂量口服具有更好的疗效，Yahr通过双盲研究也证实确实有效。此后开始大量推广使用并成功将其推向临床。 以后的两年，Birkmayer和Cotzias又分别将苄丝肼和卡比多巴与左旋多巴合用治疗PD，使左旋多巴用量减少90%，取得疗效好、用药少、副作用明显减轻的效果。 1971年，Yahr和Calne又分别通过2项临床试验观察证实其具有更好的抗PD效果。到1975年Sinemet和Madopar两种左旋多巴复方制剂开始上市，此后，复方左旋多巴逐渐取代左旋多巴，成为当今治疗PD的最有效药物。发生在20世纪70年代前后关于PD的左旋多巴替代疗法是神经病学治疗史上的重大成就，也被认为是神经生物化学与药理学完美结合的典范。 1913年，瑞士罗氏公司的生化专家Marcus Guggenheim从蚕豆中分离出L-dopa.在20世纪70年代，L-dopa被美国（US）食品和药物监督管理局（FDA）批准用于PD的治疗，1975年，L-dopa/卡比多巴开始在美国、L-dopa/苄丝肼开始在欧洲上市销售1。L-dopa的出现是帕金森病治疗进程中的一个里程碑2。自40年前研制成功以来，L-dopa一直被作为PD临床治疗的主导用药3和标准治疗药物4，并被公认为是脑神经递质替代治疗的一个典范4，无论是L-dopa单独治疗还是与其它药物联合治疗，所有PD患者均在某个时间点需要使用L-dopa1。目前L-dopa在PD治疗中的地位无法替代5。 L-dopa作为中央多巴胺的前提药物，作用机制与其药物活性相关。这其中主要涉及肠道吸收、穿过血脑屏障、神经元的摄取额、通过芳香族L-氨基酸脱羧酶(AADC)的作用转换为多巴胺和多巴胺的最终突触释放等一系列关键步骤。 L-dopa胺利用大型中性氨基酸的运输系统，在小肠的上部区域被吸收。然后L-dopa在5-10分钟的半衰期内，被迅速分布到其他组织，主要在肌肉中。其与血浆氨基酸的正常浓度进行竞争，通过大型中性氨基酸转运系统（LNAA）穿过血脑屏障。L-dopa在外周被芳香氨基酸脱羟酶（AADC）和儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）迅速分解代谢，并在约60-90分钟的半衰期内从血浆中被清除。 左旋多巴在芳香族L-氨基酸脱羧酶(AADC)的作用下转换为多巴胺,从而补充多巴胺。左旋多巴被多巴胺能神经末梢摄取后,转换为多巴胺,储存于多巴胺能神经末梢,当多巴胺能神经兴奋时被释放出。AADC广泛分布于周围脏器,所以被外周给药的左旋多巴大部分在外周代谢为多巴胺,中枢的利用率下降和产生外周性副作用(上消化道症状等) 。因此,近年一般使用左旋多巴和AAPC的复合制剂。左旋多巴所补充的多巴胺是一种神经递质,可以刺激多巴胺的所有亚型受体。 早期PD治疗的首选药物原则(见上图) : <65 岁的患者且不伴智能减退可选择: 正如我们所了解的，LD是PD治疗的基础药物，现在我们片子上也把含有LD两种方案放到了第1和第2的位置上来，这与发表的《中国帕金森病治疗指南》中对应部分的顺序有所不同，原文中1-5的顺序分别为①非麦角类DR 激动剂;②MAO-B 抑制剂或加用维生素E;③金刚皖肢，若震颤明显而其他抗PD 药物效果不佳则可选用抗胆碱能药;④复方左旋多巴+儿茶酚O-甲基转移酶(COMT) 抑制剂，即Stalevo; ⑤复方左旋多巴一般在①、②、③方案治疗效果不佳时加用。首选药物并非完全按照以上顺序，需根据患者的不同情况，选择不同方案。若顺应美国、欧洲治疗指南应首选①方案，也可首选②或④。 2) ≥65 岁的患者或伴智能减退: 首选复方左旋多巴，必要时可加用DR 激动剂、MAO-B 或COMT 抑制剂。苯海索因有较多副作用尽可能不要用，尤其老年男性患者，除非有严重震颤井明显影响患者的日常生活能力。 我想我们在向医生介绍这个早期PD治疗策略时应该注意强调的一点是，该治疗指南中明确指出，他们文中所列出的顺序并不是所推荐的首选顺序，需根据患者的不同情况，选择最适合的首先治疗方案。因此不能想当然地认为指南中的排列顺序暗示了方案的重要性或首选推荐程度。 早期阶段首选低剂量复方左旋多巴治疗的患者，至中期阶段其症状改善也不显著，此时应适当加大剂量左旋多巴剂量或添加DR激动剂、MAO—B抑制剂、金刚烷胺或COMT抑制剂。早期阶段首选DR激动剂、MAO—B抑制剂或金刚烷胺／抗胆碱能药治疗的患者，发展至中期阶段，则症状改善已不明显，此时应添加复方左旋多巴治疗； 晚期PD 的临床表现极其复杂，其中有疾病本身的进展也有药物副作用或并发症的因素参与。需要强调的是，由于对晚期PD 治疗应对乏术，早期治疗对策尤显重要，临床医师应该在治疗初期即考虑长远效果。晚期PD 患者的治疗，一方面继续力求改善运动症状，另一方面处理一些可能产生的运动并发症和非运动症状。在这里我们先给大家介绍下姿势步态障碍和非运动症状治疗，我们将在后面对运动症状的治疗进行详细的介绍。 姿势步态障碍的治疗： 姿势步态障碍是PD 患者摔跤的最常见原因，易在变换体位如转身、起身和弯腰时发生，目前缺乏有效的治疗措施，调整药物剂量或添加药物偶尔奏效。主动调整身体重心、踏步走、大步走、听口令、听音乐、拍拍子行走或跨越物体(真实或假想的)等可能有益。必要时使用助行器甚至轮椅，做好防护。 非运动症状的治疗：PD的非运动症状包括精神、自主神经功能、睡眠障碍等，对其治疗必须遵循一定的原则。 精神障碍的治疗原则 ：首先考虑依次逐减或停用如下抗PD药物：抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO—B抑制剂、DR激动剂。若采取以上措施患者仍有症状，则将左旋多巴逐步减量。如果药物调整效果不理想或必须以加重PD症状为代价，就要考虑对症下药 自主神经功能障碍的治疗 ：最常见的自主神经功能障碍包括便秘、泌尿障碍和位置性低血压等。对于便秘，增加饮水量和高纤维含量的食物对大部分患者行之有效。可以考虑停用抗胆碱能药。乳果糖、龙荟丸、大黄片、番泻叶等治疗有效。对泌尿障碍中的尿频、尿急和急迫性尿失禁的治疗，可采用外周抗胆碱能药，如奥昔布宁、溴丙胺太林、托特罗定和莨菪碱等；而对逼尿肌无反射者则给予胆碱能制剂(因会加重PD的运动症状需慎用)，若出现尿潴留应采取间歇性清洁导尿，若由前列腺增生引起，严重者必要时可行手术治疗。 睡眠障碍的治疗：睡眠障碍主要包括失眠、下肢不宁综合征(RLS) 和周期性肢动症(PLMS) 。失眠如果与夜间的PD 症状相关，加用左旋多巳控释片、DR 激动剂或COMT 抑制剂会有效。但如果是异动症引起的，需将睡前服用的抗PD 药物减量。 本品是L-dopa与苄丝肼按4:1的复方制剂1，其组份为：每片含左旋多巴200 mg与苄丝肼50 mg（相当于盐酸苄丝肼57mg）2，是一种浅红色、带有十字形划痕的片剂3，该划痕是为了让患者在使用不同剂量美多芭时更方便、准确地拆分药物3。具体分子结构如图所示1。 美多芭主要用于治疗用于治疗帕金森病、症状性帕金森综合症（脑炎后、动脉硬化性或中毒性），但不包括药物引起的帕金森综合症 本品规格为L-dopa 200mg +苄丝肼 50mg，双铝包装，40片/盒，需将其放置在遮光、密封、阴凉（不超过20℃）干燥处储存，且应存放在小孩接触不到的地方。 L-dopa主要在小肠上部区域被吸收，吸收与部位无关。摄入标准型美多后约1个小时，L-dopa的血浆浓度达到峰值。L-dopa的血浆浓度峰值和吸收程度（AUC）随剂量（50-200mgL-dopa）增加而成比例增加。摄入食物可降低L-dopa吸收的速度和程度。在进食标准餐后给药美多芭，L-dopa的血浆浓度峰值降低30%，吸收程度降低15%。 L-dopa通过饱和转运系统穿过血脑屏障，不与血浆蛋白质结合。与L-dopa不同，治疗剂量的苄丝肼并不穿过血脑屏障，而主要集中在肾脏、肺、小肠和肝脏等部位。L-dopa在芳香族氨基酸脱羧酶作用下转化为多巴胺；在儿茶酚-O-转甲基酶的作用下，L-dopa甲基化成3-O-甲基多巴，这一血浆代谢产物的清除半衰期是15个小时，并可在使用治疗剂量美多芭®的患者体内蓄积。 在具有外周抑制作用的L-dopa脱羧酶存在的情况下，L-dopa的清除半衰期约为1.5个小时。在患有帕金森氏病的老年患者（65-78岁）中，清除半衰期略有延长（约延长25%）。L-dopa的血浆清除速率约为430 ml/min。苄丝肼几乎可以通过代谢作用完全清除。代谢产物主要由尿液排泄（64%），小部分通过粪便排泄（24%）。 由于多巴胺不能透过血脑屏障, 必须使用其前体L-dopa进行给药, 当L-dopa进入脑内被多巴胺能神经元摄取后, 脱羧转化为多巴胺发挥药理作用。L-dopa吸收后 95 %左右在外周脱羧成为多巴胺, 只有1 %透过血脑屏障进入脑内，从而导致了L-dopa的大量浪费和不良反应的频繁发生。为减少其外周不良反应, 增强疗效, 目前多用L-dopa与其外周脱羧酶抑制剂(苄丝肼、卡比多巴) 按4 ∶1制成复方制剂进行治疗。 前面我们在美多芭的药代动力学中，已经对左旋多巴的两种主要代谢途径进行了介绍。这里我们将对其作进一步的详细介绍。我们知道：左旋多巴在芳香族氨基酸脱羧酶的作用下转化为多巴胺。这一代谢途径的主要终产物是高香草酸和二羟基苯乙酸。在儿茶酚-O-转甲基酶的作用下，左旋多巴甲基化成3-O-甲基多巴。与苄丝肼合并用药时，左旋多巴在外周的脱羧反应减少，反映为血浆中左旋多巴和3-O-甲基多巴的水平较高，以及血浆中儿茶酚胺（多巴胺，去甲肾上腺素）和酚羧酸（高香草酸和二羟基苯乙酸）的水平较低。治疗剂量的苄丝肼不穿过血脑屏障，其在小肠粘膜和肝脏中通过羟基化作用生成三羧基苄基肼(Ro 40-5127)，这种代谢产物是一种有效的芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂，其主要由尿液排泄（64%），小部分通过粪便排泄（24%）；而外周3-OMD未进行进一步分解，最终经肠道和肝脏排除体外。 单独使用左旋多巴，仅有1%可以通过血脑屏障，其余均在大脑外迅速脱羧而转变成多巴胺1，联合苄丝肼可使左旋多巴持续进入脑内，并对脑内多巴胺能受体形成持续性刺激2，同时这两种药物的联合可使口服左旋多巴的生物利用度增至原来的3倍3，并使所需的左旋多巴的治疗剂量及多巴胺介导的胃肠道和心血管副作用的严重程度均显著下降3。1000mg的左旋多巴单次给药和相继给药后所诱导的血浆浓度与250mg美多芭所实现的血浆浓度相同，美多芭每日治疗所实现的改善是左旋多巴单药治疗的5倍，且治疗见效要早于左旋多巴单药治疗几个星期，同时美多芭实现治疗应答较左旋多巴单药更快4。美多芭以4：1比例应用左旋多巴和苄丝肼可获得良好的疗效，且耐受性良好。 这里显示的是美多芭的平均血浆浓度时间曲线，从图上我们可以看出，美多芭给药后，其L-dopa血浆浓度均明显高于L-dopa单药治疗后的血浆浓度。美多芭半衰期为1.5h，而左旋多巴的半衰期为5-10min。 摄入标准型美多芭®后约一个小时，左旋多巴的血浆浓度达到峰值,随后出现左旋多巴的血浆浓度逐渐降至基线水平，再次给予相同剂量药物后，这一过程重复出现，依次循环。 在疾病早期， 黑质-纹状体多巴胺能神经元缓冲能力较强，左旋多巴的血药浓度振幅与运动症状波动并无确切的相关性，其颅脑内多巴胺水平维持稳定，左旋多巴控制症状疗效满意；但到疾病晚期，黑质-纹状体多巴胺能神经元变性坏死增加，多巴胺所产生的效果越来越与左旋多巴的血浆水平直接相关，导致脑内多巴胺水平浓度波动，从而出现症状波动。 口服给药后，左旋多巴在进入血脑屏障前，苄丝肼在外周抑制了左旋多巴的脱羧反应，阻断了其在外周就被转化为多巴胺的进程，治疗剂量的苄丝肼是不穿过血脑屏障的1，当左旋多巴进入脑内被多巴胺能神经元摄取后, 脱羧转化为多巴胺发挥药理作用2。左旋多巴通过大型中性氨基酸转运系统（LNAA）穿过血脑屏障3，一部分由左旋多巴生成的多巴胺可被储存在存活的多巴胺能神经末梢的突触囊泡中4，当多巴胺能神经兴奋时被释放出去5，释放后左旋多巴可迅速激活突触DA受体，并被释放到突触外空间4；一部分多巴胺被单胺氧化酶和儿茶酚-O-甲基转移酶代谢，经肾脏排泄，且最终在多巴胺β-羟化酶的作用下转化为去甲肾上腺素。 美多芭可被视为一种混合性D1-D2受体激动剂，通常认为，这类激动剂可提供最佳的PD症状控制效果。左旋多巴进入血脑屏障后被多巴胺和非多巴胺能神经元转化为多巴胺，其中多巴胺能神经元合成的多巴胺被储存在存活的多巴胺能神经末梢的突触囊泡中，通过神经元传导，将突触前囊泡中的多巴胺释放出来，与突触后的D1、D2受体相结合，最后通过神经元接受，使其效应增强。 这里显示的是被L-dopa激活的中枢神经内几种不同的作用方式。L-dopa被多巴胺和非多巴胺能神经元转化为多巴胺，其中多巴胺能神经元合成的多巴胺在突触后受体处被直接释放，而非多巴胺能神经元合成的多巴胺可激活突触后和突触以外的受体。由这两种神经元合成的多巴胺既可快速释放，又可以一种基调的方式对神经冲动以应答方式释放。大部分L-dopa的神经应答是被其代谢转化为多巴胺（DA）或去甲肾上腺素所介导的。由L-dopa生成的DA激活D1样受体（a）和D2样受体（b），同时，L-dopa也刺激非常规DA部位（D novel），业已发现，多巴胺可通过刺激黑质传入神经末梢上的突触前受体而减少GABA的释放，后者选择性激活GABAB受体而引起抑制性冲动传入，多巴胺的这个作用对于PD症状具有治疗效果（c），同时L-dopa可促进其转化为DA后的α-和β-肾上腺素的NA-介导激活，有助于PD患者对句子的理解，并改善主动性及高水平认知功能的缺陷（d）通过调节痕量胺（TA）的释放激活TA-介导的TA受体，从而有助于PD症状的治疗（e）。L-dopa的另一种附加效应可能是作用于DAT，协助NA+离子去极化而使多巴胺能神经元的多巴胺摄取增加，从而改善PD患者的运动症状（f）。 在来自欧洲、以色列和加拿大30个中心的268例早期PD患者中进行的一项前瞻性、随机、双盲、为期5年的研究，患者年龄≥30岁，且存在HY评分1-3期的PD临床诊断，患者以2:1的比例随机分组，分别接受罗匹尼罗（n=179）和左旋多巴（n=89）治疗，旨在比较多巴胺D2受体激动剂罗匹尼罗与LD的疗效和安全性。研究发现：接受罗匹尼罗治疗并完成研究的患者中，其运动功能评分自基线下降为0.8±10.1点，出现了轻微的改善，而左旋多巴这一数据为4.8±8.3点，左旋多巴显著优于罗匹尼罗，P=0.008。 2010年发表的Werner Poewe等人进行的一项随机、对照性、为期4年的CALM-PD试验，将初始使用普拉克索激动剂与初始使用左旋多巴治疗早期PD患者的疗效进行比较，随后根据需要开放性补充左旋多巴。主要预后为至第一次多巴胺合并症发生的时间，主要合并症包括剂末现象、异动症、“开关”波动和冻结现象等，次要预后为在UPDRS评分和生活质量方面的改变。该研究结果显示：治疗48个月后，初始使用普勒克索进行治疗的患者，其自基线发生了1.3±13.3点的UPDRS运动评分恶化，而初始使用左旋多巴进行治疗的患者实现了3.4±12.3点的改善，两组差异显著，p=0.001。 这是在1996年10月至1997年纳入的301例出现失能症状的早期PD患者中进行的一项多中心、随机、双盲、平行、对照临床试验，患者被随机分组接受普拉克索和左旋多巴安慰剂（n=151）或卡比多巴/左旋多巴和普拉克索安慰剂（n=150）进行治疗，对于残疾患者，在最初10周内，剂量会有所增加。从11周至23.5个月，允许研究者非盲添加左旋多巴治疗持续或新发生的残疾。该试验的目的是将初始采用普拉克索对早期PD患者进行治疗后多巴胺能运动并发症的进展与起始采用L-dopa治疗进行比较；主要预后为至3种运动并发症（剂末现象、异动症或非运动症状)任何一种初次发生的时间；统一帕金森氏病评定量表（UPDRS）评分的改变，对基线与随访期的数值进行评估等。在治疗23.5个月后，L-dopa治疗组患者的UPDRS总分、运动症状和ADL改善幅度均显著优于普拉克索组患者，分别为4.5vs9.2、3.4vs7.3和1.1vs2.2，两组比较P值均有显著统计学意义。且多巴胺组患者的嗜睡并发症发生率也显著低于普拉克索组（17.3％ vs. 32.4%, p=0.003）。 1985-1990年期间在93家英国医院中对782例PD患者进行了一项为期14年的多中心、随机临床研究，完成14年随访的患者例数为166例。患者被随机分组接受L-dopa/多巴脱羧酶(DDCI)、L-dopa/多巴脱羧酶+司来吉兰或溴隐亭治疗。主要预后为死亡率和运动性失能。次要预后为异动症和运动并发症。研究结果显示：起始采用L-dopa治疗的运动功能获益评分优于起始多巴胺受体激动剂单药治疗。 Webster评分：将帕金森（震颤麻痹）病的常见症状分为10项，包括上肢运动障碍、面部表情、起坐障碍、言语、步态、上肢伴随动作、震颤、生活自理能力、肌强直、姿势。每项根据程度又分为轻、中、重，最后级得分相加。每个项目记0～3分，1～10分为轻度障碍，11～20分为中度，21～30分为重度。评分越高，表明患者的病情越重。 左旋多巴是PD患者的一种有效的治疗药物。既往研究已证实，左旋多巴与脱羧酶抑制剂苄丝肼的联合用药，可减少患者不良预后。1975年发表的一项在1973年1月1日-1974年1月31日间对99例以前未接受过左旋多巴治疗的PD患者中进行的一项随机、双盲、对照性临床试验，是作为一项由7个神经学部门组成的丹麦挪威芬兰多中心临床试验。该研究目的是将美多芭与左旋多巴治疗期间的疗效和副作用进行比较。美多芭组一共有50例患者，左旋多巴组49例，两组患者中位年龄分别为63.5和64.9岁，平均疾病持续时间分别为4.4年和5.5年。该研究结果显示：在16周治疗期内，两组平均韦伯斯特评级均显著改善（P＜0.01），但美多芭组改善幅度显著提前于左旋多巴组约2周左右（P＜0.05）. 虽然两组运动症状都得到了显著的改善（P＜0.01），但是美多芭组的症状控制效果明显优于L-dopa组。其运动不能、肌强直和震颤等运动症状改善效果优于L-dopa组。 而且，美多芭组症状控制改善幅度明显优于左旋多巴单药治疗组。 这是在1996年10月至1997年纳入的301例出现失能症状的早期PD患者中进行的一项多中心、随机、双盲、平行、对照临床试验，患者被随机分组接受普拉克索和左旋多巴安慰剂（n=151）或卡比多巴/左旋多巴和普拉克索安慰剂（n=150）进行治疗，对于残疾患者，在最初10周内，剂量会有所增加。从11周至23.5个月，允许研究者非盲添加左旋多巴治疗持续或新发生的残疾。该试验的目的是将初始采用普拉克索对早期PD患者进行治疗后多巴胺能运动并发症的进展与起始采用L-dopa治疗进行比较；主要预后为至3种运动并发症（剂末现象、异动症或非运动症状)任何一种初次发生的时间；统一帕金森氏病评定量表（UPDRS）评分的改变，对基线与随访期的数值进行评估等。该研究结果显示：在治疗23.5个月（102周）后，接受L-dopa治疗的患者，其生活质量评分自基线变化均值显著高于普拉克索组，P＜0.006，有显著统计学意义，提示L-dopa对早期PD生活质量改善优于普勒克索。 1985-1990年期间在93家英国医院中对782例PD患者进行了一项为期14年的多中心、随机临床研究，完成14年随访的患者例数为166例。患者被随机分组接受L-dopa/多巴脱羧酶(DDCI)、L-dopa/多巴脱羧酶+司来吉兰或溴隐亭治疗。主要预后为死亡率和运动性失能。次要预后为异动症和运动并发症。患研究显示：起始采用L-dopa治疗的生活质量评分优于起始多巴胺受体激动剂单药治疗 一项根据伦敦脑库，且采用神经心理和临床评估对20例右利手患者进行的随机、对照研究，患者中女性7例，男13例，该研究旨在比较多巴胺受体激动剂普拉克索和左旋多巴对不同神经心理的影响。患者被随机分成2组，一半患者首先接受左旋多巴治疗，一半的患者首先接受普拉克索治疗，包括滴定期在内的治疗2个月后，采用神经心理测试对患者进行评估，然后患者交叉转移到第二种药物，患者在缓慢减少第一种药物的同时，缓慢增加第二种药物（1个月内），一个月后使用相同的神经心理测试对患者进行再次评估。 结果显示：LD治疗组患者的短期语言记忆、注意力执行功能和语言流畅性等均获得了改善，而普拉克索组的这些指标却出现下降。 1970年1月至1983年12月期间，对145例连续自发性PD患者进行的一项对照性研究，患者被分成两组，早期应用左旋多巴组（47例患者自发病2年内开始使用LD治疗）和推迟应用左旋多巴治疗组（98例患者自发病≥2年后开始使用LD治疗）。早期应用组开始使用L-dopa时的年龄为57.3岁，推迟使用组为60.9岁，早期使用与推迟使用L-dopa组的中位随访期分别为82个月和66个月。该研究旨在将早期应用L-dopa与推迟使用L-dopa治疗PD的疗效进行比较。 研究结果显示：早期应用L-dopa进行治疗组其累及生存可能性长于推迟治疗组。推迟治疗组的死亡率显著更高（P=0.0196）. 一项对来自悉尼PD多中心研究的136例先天性PD患者进行的随机、双盲、为期15年的研究，研究目的为比较低剂量的左旋多巴和低剂量的溴隐亭对先天性PD的疗效和副作用。研究结果显示：接受低剂量左旋多巴治疗的患者，其中位生存时间明显高于低剂量溴隐亭治疗的患者，提示低剂量左旋多巴安全有效。 美多芭®最适宜的日用量必须根据不同患者的情况而定，上面的用量表可作为一个基本的参考。 首次推荐量是美多芭®每次1/2 片，每日三次。以后每周的日服量增加1/2 片，直至达到适合该患者的治疗量为止。对于少数患者来说，表中所列的首次推荐量过大，应从1/4 片到1/2 片一直逐渐增加到相同的总日用量。 在使用美多芭治疗期间，极个别病例报道有溶血性贫血、一过性白细胞减少和血小板减少。因此在长期使用含L-dopa的药物治疗时，应定期检查血细胞以及肝、肾功能；接受美多芭治疗的患者可能出现抑郁，但这亦可能属于帕金森病和多动腿综合症患者的一种临床表现。老年患者或者有类似病史的患者中可能发生激动、焦虑、失眠、幻觉、妄想和短暂性定向力障碍；个别病例报道有味觉丧失或味觉障碍。在治疗后期，可能出现运动障碍，减小用药剂量通常能使症状消除或耐受。随治疗时间的延长，也可能出现治疗反应的波动，包括：冻结发作、剂末恶化和“开-关”现象等。通常可以通过调整剂量或少量多次给药，来消除或者使其耐受，随后可逐步增加剂量来加强疗效。服用美多芭®与嗜睡有关，在极少情况下与过度日间催眠状态或突然睡眠发作有关；偶见心律失常和见直立性低血压，减少美多芭®剂量通常可改善直立性低血压；有报道美多芭治疗期间有恶心、呕吐及腹泻。其主要发生在治疗的开始阶段，通过与食物或饮料同服或者缓慢增加剂量可基本加以控制；罕见瘙痒和皮疹等皮肤过敏反应；可能出现一过性肝转氨酶和碱性磷酸酶增高。已有γ-谷氨酰转移酶增加的报道；尿液颜色可见改变，通常为淡红色，静置后颜色变深；国外已有患者使用多巴胺受体激动剂类药品治疗帕金森病后出现病理性赌博、性欲增高和性欲 亢进的病例报告，尤其在高剂量时，在降低治疗剂量或停药后一般可逆转。 大部分PD患者经长期的多巴胺能治疗，都可能产生运动并发症。最常见的运动并发症是症状波动和异动症。最常见的症状波动包括：剂末现象、“开-关”现象、不可预测的“关”期和未出现“开”期应答，而最常见的异动症类型有剂峰异动症和双相异动症。 在前面重点介绍的疾病进展及LD治疗进的疾病严重程度之外，这张幻灯对导致运动并发症的常见因素进行了总结： 疾病严重程度：如前所述，大量研究显示：PD疾病均越严重, 越容易出现运动并发症，疾病严重程度是产生运动并发症的重要危险因素， 病程：患者病程越长，异动症、剂末现象等运动并发症发生率越高，研究显示：病程是PD患者发生运动并发症的一个独立影响因素 年龄：目前认为帕金森病运动并发症的出现与发病年龄有关, 即多发生于年轻发病的患者，这类患者运动并发症的出现概率高于发病年龄较晚的患者, 且病情也比晚发患者更重。发病年龄<50岁是发生异动症及症状波动的独立危险因素，患者年龄对异动症的发生具有独立的影响 左旋多巴治疗剂量和治疗时程：有研究症状波动的发生与左旋多巴治疗时程密切相关, 而运动障碍的发生与左旋多巴平均日剂量和疾病严重程度相关。 DA受体激动剂治疗：尽管有文献提示DA可能改善运动并发症，同样也研究表明：短效DA和LD一样可导致运动并发症的发生，即使是接受普拉克索等新型DA治疗的患者，其异动症的发生率也显著高于接受安慰剂治疗的患者。 震颤：Hely等对起病形式与运动并发症的关系进行了分析。结果显示异动症患者组中起病形式以震颤为主者少于无异动症患者组，且其震颤的严重程度较非异动症患者组为轻(P<0.05)。提示示震颤对PD患者的异动症具有独立的影响(P=0.004) 给予美多芭治疗长时间后，PD患者经常发生运动并发症，如在下次给药前再次发生运动症状波动、异动症（不受控制的身体动作）和突然发生不可预测的和奇怪的“开”/“关”症状波动等。尽管当患者在“开”期和“关”期状态过度期间，可能会发生异动症（双项异动症），但其通常发生在左旋多巴剂量峰值的时候。随着疾病的进展，给予相同剂量的左旋多巴，其治疗效果逐渐减弱，出现治疗窗逐渐变窄（好的应答-没有异动症发生的“开”期状态），异动症和“关”期状态的发生率逐渐增加，治疗期间左旋多巴的应答时间缩短等不良预后。在PD患者治疗期间，我们应密切关注其疾病进展情况，随着疾病的进展，应适当减少左旋多巴剂量、增加其给药次数、增加辅助治疗等相关措施，以减少其运动并发症的发生。 在疾病早期，尽管左旋多巴的半衰期较短，但其治疗的临床获益是持久的。然而，随着疾病的进展，多巴胺能神经元进行性减少，导致缓冲能力下降，同时多巴胺的突触水平开始对左旋多巴的血药浓度波动产生影响。因此在左旋多巴下一次给药前，运动症状开始反复出现，同时患者开始经历剂末现象阶段。 异动症指各种发生在左旋多巴直接作用下的不自主运动，这类不自主运动包括多动、摇头、怪脸、唇舌异动，特别是肢体、颈部及躯干的舞蹈样动作和肌张力障碍。这种不自主动作幅度可以很大，严重者可影响生活或致残。这种不自主动作幅度可以很大，严重者可影响生活或致残。 异动症的确切机制尚不十分清楚，由多巴胺能神经元丢失而导致的纹状体输出信号的改变被认为是主要诱因之一 我们知道最常见的异动症有2种，即剂峰异动症和双相异动症。剂峰异动症是左旋多巴诱导异动症的最常见形式，最早出现，与左旋多巴的血浆峰值（和可能高的纹状体）水平相关。主要累及头部、躯干、四肢，有时也会累及呼吸道或构音肌。通常表现为舞蹈病症状，即使在晚期，肌张力障碍也可能会叠加出现；双相异动症主要发病于年龄较轻的患者，也被称作D-I-D，当左旋多巴血药浓度升高或降低时形成，尽管舞蹈病或混合形式可能出现，但肌张力障碍通常是原发性的，对多左旋多巴剂量减少无应答，使用较高剂量时可能会得到改善。 PD一般发生在50岁以后，此时像高血压、糖尿病、心脏疾病等需要治疗的疾病也时常发生，这张表格主要列出了美多芭与多巴胺受体激动剂，MAO-A，MAO-B，抗糖尿病，抗高血压、心血管病药物和利尿剂药物间的相互作用。 在美多芭治疗期间，不应当给患者服用单胺氧化酶抑制剂。美多芭可加强同时服用的拟交感神经药的作用，因此，密切监视心血管系统是必不可少的，且拟交感神经药剂量亦应减少；对有心肌梗塞、冠状动脉供血不足或心率不齐的患者，应定期进行心血管系统检查（特别应包括心电图检查）；治疗期间同时用各种抗高血压治疗是允许的，但应定期测量血压。在抗高血压药物中，利血平和α-甲基多巴可干扰多巴胺的代谢，因而可对抗美多芭的作用。对吩噻嗉、丁酰苯的衍生物来说也是如此；患有胃、十二指肠溃疡或骨软化症的患者服用此药时应严密观察；对开角型青光眼患者应定期测量眼压，因为理论上L-dopa能升高眼压；使用美多芭治疗的患者如需接受全身麻醉，美多治疗应尽量延续至手术前，除非采用氟烷麻醉。因为美多芭治疗的患者在接受氟烷麻醉时，可致血压波动和心律失常，因此在进行外科手术前12-48小时内应停用美多芭，手术后可恢复使用美多芭并将剂量逐步增至手术前水平；用美多芭治疗的患者可能出现抑郁，但这亦可能是疾病的一种表现。糖尿病患者应经常复查血糖，并根据血糖水平调整抗糖尿病药物的剂量；美多芭不可骤然停药，骤然停药可能会导致危及生命的神经安定性恶性反应（如高热、肌肉强直、可能的心理改变以及血清肌酐磷酸激酶增高等）。如这些症状与体征同时存在，患者应受到严密的医学监护，如有必要可入院治疗，并给予及时适当的对症治疗，其中包括经适当评估后恢复使用美多芭；服用美多芭可引起嗜睡和突然睡眠发作，。对于出现过嗜睡或突然睡眠发作的患者，应避免驾驶和操作机械，并且应考虑降低服用剂量或终止治疗（参见“驾驶车辆和操作机器的能力”）。驾驶车辆和操作机器的能力：必须告知正在使用L-dopa治疗且出现嗜睡和／或突然昏睡的患者，应该避免从事驾驶工作或者参与那些由于警惕性下降而可能使其本人或他人有损伤或死亡危险的活动（例如操作机器），直到这类反复发作的事件和嗜睡症状完全缓解为止。 * *