兴奋性氨基酸及其受体与阿片耐受

兴奋性氨基酸及其受体与阿片耐受 上海交通大学附属第六人民医院麻醉科 (200233 ) 许涛 崔德荣 综述 杜冬萍 江伟 审校 阿片类药物是疼痛治疗中使用最广、疗效最显著的药物，但它有包括镇静、呼吸抑制、恶心及便秘在内的诸多副作用。此外长期使用阿片类药物会发生耐受，从而不得不给予极高剂量以维持相同的药效。国内外众多学者对阿片耐受进行了深入的研究，但其机制仍不明了。近年来，大量实验针对兴奋性氨基酸及其受体在阿片耐受中的影响而开展，并获得了许多成果，为临床处理各种急慢性疼痛起到了积极的指导意义，也为药物合用治疗慢性顽固性疼痛提出了新的治疗策略。本文就阿片类药物耐受与兴奋性氨基酸及其受体的关系作一综述。 1 兴奋性氨基酸及其受体 1.1兴奋性氨基酸与阿片类药物 兴奋性氨基酸(excitatory amino acids, EAAs)是以谷氨酸(glutamate, Glu)及天冬氨酸(aspartate, Asp)为代 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 的司理兴奋性神经传导的神经递质，通过相应的受体参与体内各种信号传递和调节神经元的兴奋性。他们广泛分布于中枢神经系统，发挥多种作用，参与多种生理过程包括学习、记忆和伤害性感受等。谷氨酸是中枢神经系统内分布最广的兴奋性神经递质， [1]电刺激某些神经通路能导致谷氨酸的释放。早在1969年，Olney就首次发现谷氨酸不仅参与神经元的正常信息传递，还具神经毒性作用。EAA大量释放致其受体的过度兴奋会产生兴奋性毒性而造成神经元的损伤和死亡及诸多伤害性反应。 近年来，大量研究发现EAA参与了阿片耐受过程，而诸多学者在对阿片耐受的研究中发现，耐受发生通常伴有EAAs的释放。有学者发现晚期癌痛患者长期鞘内给予吗啡，伴随有脑 [2]脊液中EAAs水平升高，且认为此与吗啡镇痛作用的丧失有关。Wen ZH等研究发现长期鞘内给予吗啡致耐受的大鼠中如果给予吗啡刺激可升高脑脊液中Glu和Asp等兴奋性氨基酸 [3]浓度。Lin JA等则发现鞘内给予低剂量加巴喷丁能够抑制吗啡耐受大鼠中这种鞘内吗啡刺激所导致的EAAs水平的升高，故认为其增强吗啡的抗伤害性效应及抑制耐受的发展主要是通过抑制大鼠脊髓内EAAs的释放所产生的。然而，部分研究者发现蛛网膜下腔长期注射吗啡的大鼠对其脊髓内氨基酸的释放影响很小，使用纳络酮刺激却有瞬间的大量L-谷氨酸和牛磺酸的释放。这些氨基酸的释放时程与幅度均与撤药引起的行为学反应有明显的相关性。吗啡耐受大鼠脑室内注射谷氨酸触发停药反应，而使用拉莫三嗪抑制谷氨酸的释放则减轻所激发的停药症状。因而我们推断阿片耐受与激发释放的EAAs之间存在一定的关系，这将有助于我们对阿片耐受机制的研究。 1.2兴奋性氨基酸受体 EAA受体根据其电生理及其药理学特性分为离子型和代谢型两种。其中离子型受体(iGluRs)属配体-门控离子通道，直接与细胞膜上的离子通道结合，介导快信号传导，包括天冬氨酸(NMDA)、使君子酸(AMPA)和海人藻酸(KA)受体。AMPA受体和KA受体合称为非NMDA受体。代谢型受体(mGluRs)则是与G-蛋白耦联，调节细胞内的第二信使，有8个亚型即mGluR1-8，根据其对激动剂的敏感性差异分为3组:mGluR?包括mGluR1和mGluR5主要通过激活细胞内磷酸脂酶C，从而使磷酸肌醇分解成三磷酸肌醇(IP)和二酰3甘油(DAG);mGluR?(mGluR2和mGluR3)以及mGluR?(mGluR4，mGluR6，mGluR7，mGluR8)两者均抑制腺苷酸环化酶，而使cAMP合成减少(见图一)。 作者单位: 200233 上海交通大学附属第六人民医院麻醉科 图一 兴奋性氨基酸受体结构及结合位点:?NMDA受体及其结构;?AMPA/KA受体及其结构;??型代谢性谷氨酸受体;??型代谢性谷氨酸受体;??型代谢性谷氨酸受体 2 兴奋性氨基酸受体与阿片耐受 2.1 NMDA受体与阿片及其耐受 近年来，国内外大量的研究表明NMDA受体对阿片类药物的抗伤害性作用及其在阿片耐受的发展过程中有较大的影响作用。人们已经发现µ-阿片受体与NMDA受体的NR1亚基共 [5][4]存于腹外侧PAG区的突触内以及伏核外围的轴突末端。Trujillo KA和 Akil H在1991年发现非竞争性NMDA受体拮抗剂MK-801在不影响吗啡急性镇痛作用的情况下能够减轻吗啡耐受的发生，同时通过纳络酮撤药反应发现其有减轻吗啡依赖的作用。而有人在培养的细胞中发现NMDA受体激活能够减轻吗啡对cAMP合成的抑制，cAMP能增加脊髓神经元对NMDA受体激动剂的反应性，且能逆转阿片类药物的抗伤害性作用。 众多的学者研究表明同时给予阿片类药物及NMDA受体拮抗剂可以产生协同镇痛效应[2,6-7][8],在增强阿片抗伤害性作用的同时抑制耐受及依赖的发生。Kozela E等通过使用美金刚胺(一种NMDA受体拮抗剂)抑制吗啡耐受的发展，认为NMDA受体参与了吗啡耐受的形成，而其他学者则发现美金刚胺具有减轻人阿片依赖的作用，认为NMDA受体位点的神经传递在阿片依赖的维持中起着相当的作用。一些学者发现NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂能有 [9]效的减轻吗啡耐受，而其他学者则发现拮抗NMDA受体甘氨酸B位点不仅抑制吗啡耐受还减轻其依赖及戒断症状。有研究者在向脑室内或者特定脑区直接注射NMDA受体拮抗剂和 [5] 阿片药物时发现阿片药物的镇痛效应被减轻。 关于长期吗啡处理NMDA受体表达的研究中，Zhu H等研究发现长期脑室内注射吗啡可致蓝斑和下丘脑室旁神经元NR1的mRNA表达明显增加，其最近的研究表明吗啡耐受时脊髓NR1 mRNA水平明显降低，中缝大核及丘脑内侧表现为增加，而同时给予NMDA受体拮抗 [10]剂LY274614可以抑制这些改变且减轻吗啡耐受的发生。但有研究者们发现耐受时脑桥、 3延髓及下丘脑的[H]地佐环平结合力增加，而中脑、杏仁核和脊髓中的降低;而其他学者则发 3现吗啡耐受增加了大鼠脊髓内[H]MK-801结合力。因此，吗啡耐受将影响NMDA受体的结合活性，但仍需开展这方面的研究以阐明其中的机理。 2+NMDA受体在吗啡耐受中可能被大量激活导致受体上离子通道开放，大量Ca内流，细 2+2+2+胞内Ca浓度升高促使阻滞受体离子通道的Mg移除，从而使大量的Ca内流，细胞内高钙将激活PKC或通过钙/钙调蛋白影响一氧化氮合酶活性而影响NO合成，从而干预伤害性信 [11]息的传导以及发挥对吗啡抗伤害性作用及耐受的影响。Hamdy MM等在对地佐环平减轻吗啡依赖的分子机制研究中发现地佐环平能够抑制吗啡耐受及依赖时皮质内的c-Fos蛋白表达 2+升高，而这种表达升高可能与皮质内Ca/钙调蛋白依赖的信号及联反应的激活有关。关于NMDA受体与阿片耐受之间的相互关系以及其机制尚不明了。 2.2 AMPA/KA受体与阿片镇痛及耐受 大量的研究表明AMPA/KA受体对阿片类药物的抗伤害性效应及其耐受发展有重要影响。 [12]Garcia MM等的研究认为AMPA受体参与了前脑吗啡的急性效应，而由非NMDA受体调 [13]节的谷氨酸能神经传递对吗啡作用有重要影响, Suh H等发现阻滞脊髓内AMPA/KA受体能够增强脊髓μ-,λ-,κ-阿片受体激活对甩尾反应的抑制。部分学者则发现μ-阿片受体激活与AMPA受体拮抗在急性强直痛与急性热刺激反应中有明显的协同抗伤害作用。 [14]Vekovischeva OY等在对AMPA受体A亚基缺陷小鼠研究中发现AMPA受体参与了吗 [15]啡的急慢性效应，而A亚基本身对吗啡耐受和依赖有重要影响。Kest B等则发现竞争性AMPA受体拮抗剂LY293558能够减轻甚至翻转吗啡耐受，但对λ-和κ-阿片药物无此作用， [16]Zhu H等在对幼龄大鼠的研究中发现，AMPA受体拮抗剂能够减轻阿片耐受和戒断反应。 大量的研究表明，AMPA/KA受体在阿片依赖及戒断症状中也具有部分影响作用。但也有部分学者的研究发现向特定脑区注射AMPA受体拮抗剂会减轻吗啡的镇痛作用，因此，大量的研究应针对AMPA/KA受体在阿片抗伤害及耐受中的作用而开展。 2.3 mGlu受体与阿片及其耐受 近年来，众多学者将EAA受体对阿片及其耐受的影响聚焦在代谢型谷氨酸受体上。在对 [12]mGlu?受体的研究中，有人发现代谢型?型受体参与了前脑吗啡的急性效应，其他学者 则 [17]发现敲除大鼠脊髓mGlu?受体可以修复阿片对其神经病理痛的治疗效率，而Yoon MH等 [18]在大鼠的福尔马林实验中发现mGlu2/3拮抗剂与吗啡具有协同作用。Narita M等发现小鼠反复吗啡处理后，有mGlu5受体的表达增加，其所导致的脊髓背角增加的神经兴奋性和突触传导继而会抑制吗啡的抗伤害性作用。众多学者的研究表明使用mGlu?受体拮抗剂 [8]CPCCOEt(mGlu1拮抗剂)和/或MPEP(mGlu5拮抗剂)能够减轻吗啡耐受的发展甚至 [19][20]翻转已经建立的吗啡耐受。Sharif RN等在研究中发现脊髓mGlu1受体反义寡聚核苷酸敲除可以减轻吗啡耐受，认为选择性阻断mGlu1受体能够阻滞吗啡镇痛耐受的发展。在对 [16, 21]mGlu ?受体的研究中，人们发现使用其激动剂能够抑制鼠吗啡镇痛耐受的发展。 在代谢型谷氨酸受体影响阿片药效及其耐受的机制研究中，对于mGlu?受体，大部分学者认为激活的mGlu?受体将增加磷脂酰肌醇(PI)水解,最终通过DAG激活PKC，以及IP32+2+2+2促使内质网释放Ca离子，胞内增加的Ca离子将通过电压-门控Ca通道促进更多的Ca 2+2+内流。Ca将激活诸如PKC、PKA及Ca/钙调蛋白依赖的蛋白激酶等。众多学者研究表明 [22, 抑制PKC或其他蛋白激酶的激活能够延缓或减轻大鼠因重复给药导致的吗啡耐受和依赖23]。mGlu?/?受体，其影响阿片及其耐受的机制不甚明了，可能是激活的mGlu?/?受体抑制了腺苷酸环化酶的活性而减少cAMP的合成，从而影响了阿片类药物的作用及其耐受的发展。 3 兴奋性氨基酸转运体与阿片耐受 脊髓中EAA转运体通常转运EAAs以维持脊髓水平氨基酸处于稳态，EAA转运体下调将破坏这个平衡而造成EAAs水平升高，近年来国内外学者对谷氨酸转运体对阿片的作用及耐受 的影响进行了研究。部分学者发现慢性吗啡处理可导致脊髓谷氨酸转运体下调，阻断这种下调 [24][25]能够抑制耐受的发展，因而认为谷氨酸转运体参与吗啡耐受的神经机制，Lim G等的研究则发现cAMP和PKA导致了脊髓谷氨酸转运体下调，从而影响大鼠吗啡耐受的发展。而有人还发现谷氨酸转运体激动剂MS-153对吗啡耐受的发展具有抑制效应。因此，我们认为谷氨酸转运体在阿片类药物的抗伤害性作用及耐受中扮演一定的角色，关于这方面的研究工作需要进一步的开展。 4 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf EAAs及其受体，甚至转运体对阿片类药物作用及其耐受形成有相当的影响。国内外学者发现了阿片耐受之后机体内EAAs的一系列变化，认为其与阿片耐受的发生有一定的关联。在 2+EAA受体中，NMDA受体的激活可能通过胞内Ca浓度升高和PKC转位激活而对阿片耐受 2+产生影响;而AMPA/KA受体，其中不表达GluR2亚基的谷氨酸将触发大量Ca内流;代谢 2+型谷氨酸受体，其中mGlu?受体通过促进磷脂酰肌醇水解激活PKC和升高胞内Ca浓度而影响阿片类药物作用及耐受，而mGlu?/?受体可能通过对腺苷酸环化酶活性的影响而干预cAMP的合成，从而影响阿片类药物的作用，进而对其耐受产生影响。兴奋性氨基酸转运体则主要维持脊髓内兴奋性氨基酸的稳态，其功能下调后可能通过兴奋性氨基酸水平升高机制加速阿片耐受的发生。 针对EAA系统与阿片类药物的研究，将有助于临床急、慢性及难治性疼痛的处理，为临床治疗提供新的靶点，同时也为预防阿片类药物耐受提出新的药物配伍方案，为阿片类药物在各种疼痛中的治疗提供理论基础。