第45章抗恶性肿瘤药恶性肿瘤：常见病，多发病。发病率逐年提高，发病年龄年轻化。病因：环境中化学物质的污染……据世界卫生组织统计，全世界每年新发生肿瘤约900万人，死亡约700万人。我国每年新发生肿瘤约160万人，死亡约130万人。恶性肿瘤的治疗1.未广泛转移前，采用手术治疗，必要时配合化疗和放疗。2.不能手术的病例（如肿瘤离大血管太近或年老体弱）或肿瘤已广泛转移的病人，采用化疗和放疗。3.白血病（非实体瘤），采用化疗。抗恶性肿瘤药的现状1.对大多数肿瘤的疗效不理想。2.对少数肿瘤有较高疗效，如:绒毛膜上皮癌急性淋巴细胞白血病睾丸肿瘤恶性淋巴瘤抗恶性肿瘤药的缺陷：1.杀伤肿瘤细胞的同时，严重损伤人体正常细胞，不良反应广泛、严重，病人不能耐受。2.抑制机体的免疫功能。3.肿瘤静止期细胞（G0细胞）对药物不敏感。停药后，G0细胞重新进入增殖周期，引起肿瘤复发。4.肿瘤细胞易产生耐药性。一、肿瘤细胞增殖周期和化疗药物作用的关系肿瘤细胞根据增殖能力分三类：1.增殖细胞群：不断按指数分裂繁殖，对药物较敏感。2.非增殖细胞群（G0)：暂时不增殖，对药物不敏感，是肿瘤复发根源。3.无增殖能力细胞群：细胞已老化，即将死亡。生长比率（growthfraction，GF）：增殖细胞占肿瘤全部细胞群的比例。1.增长迅速的肿瘤，GF值较大，接近1，对药物较敏感，例如急性白血病。2.增长缓慢的肿瘤，GF值较小，在0.5以下，对药物不太敏感，例如慢性白血病、多数实体瘤。细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束到下一次分裂完成称为一个细胞增殖周期。按细胞内DNA含量分为4期：G1期（DNA合成前期）S期（DNA合成期）G2期（DNA合成后期）M期（分裂期）G2MG1S增殖细胞抗肿瘤药物按增殖周期中细胞对药物的敏感性分为两大类：1.细胞周期非特异性药物杀灭增殖周期各期细胞，甚至包括G0期细胞。如烷化剂、抗癌抗生素等。对肿瘤细胞的作用较强。2.细胞周期特异性药物仅对增殖周期中某一期有较强作用。作用于S期的药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨蝶呤作用于M期的药物：长春新碱、长春碱肿瘤细胞增殖周期及药物作用示意图周期非特异性药物G2MG1无增殖能力细胞死亡S周期特异性药物烷化剂抗癌抗生素抗代谢药长春新碱类增殖细胞G0期细胞二．抗恶性肿瘤药按作用机制分类1.抑制核酸生物合成的药物(1)胸苷酸合成酶抑制剂5-氟尿嘧啶(2)DNA多聚酶抑制剂阿糖胞苷(3)核苷酸还原酶抑制剂羟基脲(4)二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤（5）嘌呤核苷酸互变抑制剂巯嘌呤2.直接破坏DNA及功能烷化剂、某些抗癌抗生素、顺铂与核酸碱基形成共价键，使DNA链内或链间交叉联结，导致DNA链断裂，抑制DNA复制。喜树碱及其衍生物以DNA拓扑异构酶为靶点，引起DNA单链或双链断裂。3.干扰转录过程和阻止RNA合成药物能嵌入DNA碱基对之间，与DNA结合成复合物，阻碍RNA转录酶的功能，干扰转录，妨碍mRNA合成。放线菌素DactinomycinD多柔比星doxorubicin蒽环类抗生素柔红霉素daunorubicin4．影响蛋白质合成的药物（1）微管蛋白活性抑制剂，长春碱类、紫杉醇类（2）干扰核蛋白体功能的药物，三尖杉酯碱（3）干扰氨基酸供应的药物，L-门冬酰胺酶5.影响激素平衡的药物抑制激素依赖性肿瘤的药物糖皮质激素，强的松雄激素，睾丸酮雌激素，已烯雌酚雌激素受体拮抗药，他莫昔芬三、肿瘤的耐药性及其机制天然耐药性获得耐药性——多药耐药性常见是肿瘤化疗失败的重要原因多药耐药性(multidrugresistance，MDR)：肿瘤细胞对一种药物产生耐药性后，同时对结构与作用机制不同的其他抗肿瘤药物产生交叉耐药性。四.主要不良反应选择性不高，抑制或杀灭肿瘤细胞的同时，对机体增殖旺盛的组织细胞也有损害作用，例如骨髓、淋巴组织、口腔粘膜、消化道粘膜、毛发、生殖细胞都是增殖、更新、代谢比较快的组织。1.抑制骨髓造血功能白细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血。并发症：严重感染、出血倾向。预防：用药期间定期查血，白细胞低于3000/mm3，血小板低于8万/mm3，暂停用药，应用维生素、糖皮质激素、升白细胞药、抗生素等治疗，必要时输血。长春新碱、博来霉素不明显，糖皮质激素无。2. 胃肠道反应3. 抑制免疫功能抑制或杀伤机体免疫细胞，降低机体免疫功能，引起继发感染，危及生命。用药过程中，有发热、咽喉疼痛等症状时，应提高警惕。一旦发生感染，暂停用药，给予抗生素治疗。4. 肝、肾损害5.其它：脱发、停经、无精子、不育症、畸胎、致癌（第二原发恶性肿瘤）五．给药途径全身用药：口服、静脉注射、静脉滴注、肌肉注射。局部用药：动脉插管（介入）或区域灌注、腔内注射（胸腔、腹腔、心包腔、蛛网膜下腔）、瘤内注射、局部涂敷（浅
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病灶如基底细胞癌、磷状细胞癌）。六、联合应用抗肿瘤药物的原则联合用药的目的：提高疗效、降低毒性，延缓耐药性产生。(1)根据细胞增殖动力学规律用药增长缓慢的实体瘤，Go期细胞较多，先用周期非特异性药物，将增殖期及部分Go期细胞杀灭，驱动Go期细胞进人增殖周期，继用周期特异性药物杀灭之。生长比率较高的急性白血病，先用杀灭S期或M期的周期特异性药物，再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞，待Go期细胞进入周期时，重复上述过程。(2)联合使用抗癌机制不同的药物例如先用破坏DNA结构和功能的环磷酰胺，再用抑制DNA合成的5-氟尿嘧啶，可能产生协同作用。(3)联合使用毒性不同的药物多数抗肿瘤药物均可抑制骨髓，可与轻微抑制或无骨髓抑制的博来霉素、泼尼松、长春新碱等合用，以降低毒性、提高疗效。(4)根据抗瘤谱不同选用药物不同的肿瘤对不同的药物敏感性不同。胃肠道腺癌：5—氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌：博来霉素、硝卡芥、甲氨蝶呤等。肉瘤：环磷酰胺、顺铂、阿霉素等。（5）根据药代动力学规律用药如长春新碱可减少甲氨蝶呤从细胞外流，使甲氨蝶呤在细胞内浓度增加，可提高甲氨蝶呤的疗效。使用甲氨蝶岭之前，常使用长春新碱。
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