类风湿关节炎病因学研究进展

类风湿关节炎病因学研究进展 陈龙江,程 伟 综述,潘发明 审校 (安徽医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系, 安徽 合肥 230032) 关键词:类风湿关节炎;病因;易感基因;环境因素 基金项目:国家自然科学基金 ( No 30771849)、2008年科技厅年度科研 计划资助基金 (No 08020303070)、安徽医科大学博士启动基 金 ( No 01XJ2006001)、安徽省自然科学基金 (No 090413133 ) 资助 通讯作者:潘发明,男,博士,硕士生导师,研究方向:复杂疾病的遗传与 环境流行病学研究, E2mai:l fam ingpan@ ahmu. edu. cn 类风湿关节炎 ( Rheumatoid Arthr itis, RA )是一类主要累 及滑膜及其周围组织的多系统炎性疾病,以慢性多关节炎症 为主要表现, 其确切的发病机制尚不清楚。本文就近年对 RA 的病因学研究现状作一综述, 为 RA的预防与控制提供参考 依据。 1 遗传因素 自 1976 年 Stastny[1] 首 次报道了人类白 细胞抗原 (HLA) ) DR4基因与 RA发病的相关以来, 长期、大量的研究 表明 RA与遗传因素有关。有研究显示其具有家族聚集性。 de l Junco D [ 2]等通过 78名 RA先证者的 1631名亲属与普通 居民对比, 一级亲属的 OR值为 1. 7。另外, S ilman AJ[ 3]等对 370多名 RA患者家庭的一级亲属的 5年随访, 发现了 14名 新发病人, 年发病率为 8j ,用其他研究可以估计一般人群的 年发病率一般低于 0. 5j 。Koumantaki Y[ 4]等报道,在希腊对 126名病人与 94名对照的调查表明, 一级亲属中患病者其 OR值为 4. 4。但我国叶冬青 [5]等研究表明 RA无家族聚集 性。目前多数研究资料表明 RA同卵双生子患病一致率为 12% ~ 15% , 同胞患病一致率为 2% ~ 4% , 而人群发病率在 0. 24% ~ 1%。H ameedk等 [ 6]的移民流行病学调查发现一个 有趣的现象:生活在英国的巴基斯坦裔其 RA发病率高于巴 基斯坦本土发病率, 但低于英国本民族发病率。这些均揭示 了遗传因素对 RA的影响。 近年来随着全基因组扫描和候选基因 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 的使用, 相继 发现了一些与 RA发病有关的基因。其中研究最早、最多的 是位于第 6号染色体短臂上的 HLA2Ò类基因, 其中的 HLA2 DR和 HLA2DQ均被证实与 RA发病有关 [ 1, 7, 8];定位于 1p13. 3- 13. 1的 PTPN22( prote in tyrosine phospha tase non - receptor type 22)已被发现与多种自身免疫疾病有关 [ 9] , 其中的 R620W 等位基因与 RA发病有显著的联系 [10];定位于人类的 1p36. 13的 PAD I4( peptidylarginine de im inase type 4 )基因, 由 日本科学家首次发现在 RA的患者中携带率高于正常人 [ 11] ; 定位于 2q32. 2- q32. 3上的 STAT4( signa l transducers and ac2 tivators of transc ription - 4 )也是 RA的易感基因 [12]。新发现 的与 RA有关的基因还有位于 7q32的 IRF5( interferon regula2 tory factor 5) [ 13]、CD40[ 14]和 6q23[ 15, 16]等, 下面就分别介绍这 些基因与 RA的联系。 1. 1 HLA与 RA HLA位于第 6号染色体短臂上, 由Ñ类、 Ò类和Ó类基因组成 ,是人体多态性最丰富的基因系统, 从而 导致个体间免疫应答能力和对疾病易感性出现差异。其中, H LA2Ò类基因被公认与 RA的发病存在密切联系, 也是研究 的最多的基因区。 1. 1. 1 HLA) DRB1 多年研究发现, RA发病与 HLA) DR4、HLA) DR1、HLA) DR10等相关, 以 HLA) DR4研究最 多。目前已将将 HLA) DR4分为不同的亚型, 我们发现不同 亚型的 HLA) DR4所具有的 RA易感性程度不同。其中与 RA易感性相关的 DR4亚型有: DRB1* 0401、DRB1* 0404、 DRB1* 0405、DRB1* 0408和 DRB1* 0410, 而 DRB1* 0402、 DRB1* 0403、DRB1* 0406则表现为非易感性。另外,学者发 现不同种族的 HLA - DRB1亚型与 RA 的关系也存在差 别 [3, 4] , 白种人以 DRB1* 0401最多, 犹太人以 DRB1* 0402 最多,意大利的 RA患者与 DRB1* 0101及 DRB1* 0102相 关。朱乃硕等 [5]通过对上海及无锡地区的 95例汉族 RA患 者的 DNA进行 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 ,结果显示中国汉族人易感性与 DR4基 因显著相关, 其主要亚型为 DRB1* 0405。对易感亚型进一步 分析发现, 这些等位基因在 DRB1链的第 3超变区第 70~ 74 位编码的氨基酸序列具有高度保守性, 这段氨基酸序列通常 为 QKRAA、QRRAA 或 RRRAA。其中 QKRAA 为 DRB1* 0401和 DRB1* 0409等位基因所编码; QRRAA 为 DRB1* 0101、DRB1* 0102、DRB1* 0404、DRB1* 0405、DRB1* 0408 和 DRB1 * 0410所编码; RRRAA为 DRB1* 1001编码。这些 由不同基因编码的共同表位 QRRAA、QKRAA或 RRRAA, 它 们的氨基酸残基恰好位于 HLA) I1类分子抗原结合槽的 A 螺旋部位, 它们具有与共同抗原结合的特性,可与致关节炎抗 原肽结合, 并将其呈递给 T细胞. 从而导致 RA发病。这就是 关于其作用机制 /共同表位 ( SE)0学说 [ 6]。近年来, 又有研究 发现, RA的发生及发展不仅与易感基因亚型有关还与其 数量有关 [7] , Mayo医疗中心的研究表明, H LA) DR4 /DR1与 血管炎及皮下结节等关节外表现及关节损害程度有关。 * 0401或* 0404双等位基因 (双倍体 )携带者的病情较单等 位基因携带者为重, 两个等位基因在决定 RA病情严重程度 上具有协同效应, 即所谓的 /基因剂量效应0。有一项研究发 现, RA病情轻重和 DRB1表达的关系为 0401 /0401> 0401 / 0404 > 0404 /0404 > 0401 /0101 > 0404 /0101 > 0401单倍体 > 0404单倍体。 1. 1. 2 HLA2DQ 由于 DQ等位基因常与某些 DR基因存在 连锁不平衡, 使其与 RA的相关性变的较为复杂。但诸多资 料均显示其多态性与 RA存在密切的联系。Nabozny[ 8]等分别 用Ò - 胶原肽对 HLA2DQ8和 HLA2DQ6转基因鼠进行免疫诱 导后发现, 含 DQ8基因的鼠患上严重的关节炎而 DQ6鼠无明 显变化, 提示 春节期间物业温馨提示小区春节期间温馨提示物业小区春节温馨提示春节物业温馨提示物业春节期间温馨提示 DQ基因在 RA的发生、发展中与 DR基因同等 重要并协同发挥作用。目前研究已证实某些 DQ基因亚型不 仅通过与 DR连锁增强 RA的易感性, 其单独存在亦使发生 RA的危险性增加。国内研究提示 DQ4是 RA的易感基因, 并且独立于 DR;而 DR4 /DQA1* 0301与 DR4 /DQB1* 0401 #1308# 安 徽 医 药 AnhuiMed ica l and Pharmaceu tica l Journa l 2009 Nov; 13( 11) 基因型 (或单倍型 )也是中国汉族 RA的易感基因, 较独立 DR4阳性或 DQ阳性更具临床意义 [ 9, 10]。研究发现 DRB1* 0103和 DRB1* 0402等非易感基因均编码一段共同的氨基酸 序列 DERAA, 这段序列同样位于 B1链的第 3超变区第 70) 74位, 从而取代 SE序列。因此, 有的学者提出 HLA) DQ是 RA的易感基因, HLA) DR是 RA的保护基因的假想。进一 步研究发现 , DQB1* 0501 /DQA1* 01和 DQB1* 03/DQA1* 03等位基因不但与 DRB1* 1001、DRB1* 04和 DRB1* 0901 的单倍基因连锁, 同时亦与 DRB1* 0103和 DRB1* 0402等 非易感性基因相连锁。由此可推论, 即使两个不同的个体在 同一条染色体上携带相同的易感 DQ) DR基因, 他们发生 RA的风险亦可能因另一染色体上所携带的 HLA) DRB1等 位基因的不同而存在很大差别。 1. 1. 3 其它非经典 HLA基因 作为 RA炎症过程中一个重 要因素, 肿瘤坏死因子 ( INF )的异常表达倍受关注。黄惠 [ 23] 等研究发现 TNF- B+ 252位点突变的 ( TNF- B+ 252G∕ TNF- B+ 252A和 TNF- B+ 252A∕ TNF- B+ + 252G )基因 型在 RA患者组出现的频率比对照组高。对 RA病人不同分 期 (活动期、静止期 )进一步分析发现, TNF - B+ 252位点的 等位基因分布频率无显著性差异。但是, TNF- B + 252G∕ TNF- B+ 252G基因型在 RA患者活动期出现的概率比 RA 患者静止期的高。 1. 2 非 HLA基因与 RA 1. 2. 1 PTPN22 ( prote in tyrosine phospha tase non - receptor type 22) 蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型 22 ( PTPN22)基因位 于染色体 1p13. 3- 13. 1, 编码淋巴酪氨酸磷酸酶 ( LYP)。它 通过与 Src酪氨酸激酶 C端 ( Csk)相互作用, 使已磷酸化的 Src家族 Lck、Fyn和 Zap270激酶脱磷酸化,下调 T细胞信号。 另外, LYP还通过与 Csk结合协同抑制 T细胞信号, 与转接分 子 ) 生长因子受体连接蛋白 2 (Grb2)相互作用, 在 T细胞信 号中起负调节作用。研究发现, PTPN22基因 C1858T位点错 义突变, 引起 LYP蛋白 620位密码子由精氨酸突变为色氨 酸, 与 Csk亲和力明显降低, 导致 T细胞活性增强, 可能诱发 自身免疫性疾病 [ 9] 。 Begovich [10]等的研究发现, PTPN22中 的 R620W等位基因具有显著的相关性, 并且他们还认为这可 能与其改变了某些正常蛋白质的功能从而影响到 T细胞的负 性调节有关。在之后的进一步研究发现 , PTPN22中还有多个 等位基因可能相关。因此尽管 R620W很重要,但不能完全解 释 PTPN22与 RA的相关性,至少有一个其他基因区的存在。 这一说法后来也被 WTCC(W e llcome Trust Case Control Con2 sortium )所报道的一全基因组扫描研究所证实。 1. 2. 2 PADI4 ( peptidylargin ine de im inase type 4) 2003年, 以山本俊彦 [ 11]为首的日本理化研究所风湿病研究室用单核 苷酸多态性 ( single nuc leotide polymorphism. SNP)为标记物, 通过比较 RA患者群和健康人群中 SNP多态性的特异性, 采 用基因扫描 ( genome2w ide case2control studv)的方法, 证实了 PADI4与 RA关联。PADI4, 即定位于人类 1号染色体上的肽 基精氨酸亚胺酶 4型基因 ( PADI4 ), 其所编码的酶具有对 mRNA翻译后蛋白进行瓜氨酸化修饰的作用,并被认为与 RA 发生相关。 2003~ 2006年陆续有中国、韩国、英国、西班牙、 法国、德国等研究报道, 结论并不完全一致。M eta分析显示 PADI4是亚洲人群 RA的易感基因, 在欧洲人群的易感性仍 有争议。例如匈牙利 FaragŽB等 [24]研究发现在抗 CCP抗体 阳性的 RA患者, PADI4没有参与病理性免疫反应;比利时 Cantaert T等 [ 25]人研究也未发现 PADI4与 RA的发病有生物 相关性。因此, PAD I4对 RA的发病作用可能取与种群的遗 传异质性有关。 1. 2. 3 STAT4( signal transducers and activa tors of transcr iption - 4) 近年来研究发现 2q33与 RA的发病有关 [ 12], STAT4 (信号转导和转录激活因子 4)是位于 2q33上的基因,并发现 其与许多自身免疫性疾病有关 [ 26]。国外通过大样本的多级 病例对照研究表明 STAT4同 RA存在一定程度的关联性, Me2 ta分析亦显示,与该易感基因缺失个体相比较纯合子个体发 生 RA的危险增加了 60% ,并且该易感基因亦同 SLE存在相 关性。 SATA4编码在信号转到通路的几个重要的细胞因子 的转录因子, 包括 IL212和 IFN2Ñ, 以及 IL223, 这些因子在免 疫反应中起着重要的作用。O rozco G等 [ 27]研究发现在西班 牙、瑞典、荷兰人群中 STAT4 与 RA 确有关系, H ye2Soon Lee[ 28]研究发现该基因在韩国人中 RA的频率高, 并说明了 亚洲人与白人对此基因均易感. 但该基因对 RA的作用还未 确切阐明。 1. 2. 4 IRF5( inte rferon regulatory factor 5) 干扰素调节因子 5( IRF5)基因的表达被发现 SLE患者中起重要作用 [ 29] ,由于 同是自身免疫疾病, Snaevar S igurdsson等 [ 13]人进一步研究发 现 IRF25基因对 RA的发病也有作用,但是主要表达在抗 CCP 抗体阴性的 RA患者中, 而在抗 CCP抗体阳性的患者中发现 其不具有意义, 提示了 RA患病的另一种免疫机制。但随后 的一些研究报道结果不一致, 韩国的研究者发现该基因是 RA 患者共同表位阳性或者抗 CCP 抗体阳性患者的易感基 因 [30], D ieguez2Gonza lezR等 [ 31]中发现在瑞典人群中 IRF5的 一个 SNP( rs2004640)在 RA患者中起重要作用,而 Sh imane K 等 [32]人却发现 IRF25是 SE阴性的日本人群中 RA的易感基 因。也有人认为该基因与 RA的发病无关, 如 Blanca Rueda 等 [33]人发现 IRF25与 RA无关, Garn ie r S[ 27]也发现 IRF5 rs20046402T基因在法国白人 RA中与 RA的发病无关。提示 可能与种族的不同有关。 1. 2. 5 chromosome 6q23 WTCCC通过全基因组扫描发现 在染色体 6q23上有多个位点的多态性与 RA 有很大关联。 Thomson[ 15]等发现该染色体上在少突角质细胞因子23 (OL IG3)与坏死因子2a2诱导蛋白 (TNFAIP3)之间明确存在一 个位点 rs6920220与 RA相关。在同一年, P lenge[ 16]等亦通过 全基因组扫描和大样本的病例对照研究发现在距 TNFAIP3 和 OLIG3大约 150kb处的一个位点 rs10499194与 RA相关。 并且 rs10499194与 rs6920220相距大概 3. 8kb。 1. 2. 6 CD40( cluster ofd iffe rentia tion 40)及其他 Raychaudhu2 ri S[14] 通过对 genome2w ide assoc iation (GWA)研究的资料 进行 meta分析确定 CD40基因是欧洲人群 RA的致病基因, LeeH S[ 34]等通过比较研究发现 CD40在高加索人 RA患者中 明显, 而在韩国人中却没有多大意义。国内的研究还不多。 近年以来, 有多地区、多个中心先后发现了诸多与 RA相关的 基因。例如 Raychaudhuri[ 35]等通过 meta分析位于 CCL21上 的多个位点 (包括 rs2812378、 rs3890745、rs1678542)与 RA的 发生可能存在关联; Suzuk i[36]等在日本 RA患者中的研究发 现 1号染色体的 CD244区域亦有多的位点与 RA存在很大相 #1309#安 徽 医 药 AnhuiMed ica l and Pharmaceu tica l Journa l 2009 Nov; 13( 11) 关性等。目前国内关于这方面的研究报道不多。 2 环境因素 2. 1 感染 细菌、病毒、支原体、衣原体等感染被认为与 RA 发病有关。大量资料表明, RA与 EB病毒感染有关, 约 80% RA患者的血清中可检出高滴度的抗 EB病毒抗体。成人细 小病毒 B19感染亦可导致一过性关节炎。此外动物实验还发 现, 死结核杆菌可致鼠剂性炎症。对 RA患者回顾性调查发 现既往有扁体炎、风疹、腮腺炎的病史人患 RA可能性成倍增 加 [ 37]。近年发现 A型链球菌、大肠杆菌、奇异变形杆、肠道 厌氧菌的感染也可能与 RA起病有关 ,但缺乏直接证据。最 近还有人提出 , RA的发病可能与丙肝病毒有关。但是至今 仍然不能发现感染与 RA直接的关系, 可能是发病的一触发 因素。 2. 2 吸烟 尽管目前研究的比较多, 但究竟是否与 RA相关 连尚存在争议, 但一般认为有关。美国 Voigt LF[ 38]等研究表 明, 吸烟量在 20包年以上的妇女其 OR为 1. 5( 95% C/: 1. 0~ 2. 0)。H utchinson[ 39]等的配对病例对照研究中也表明, 吸烟 量 41~ 50包年的吸烟者其患病的 OR值为 13. 94 ( 95% C/: 2. 89~ 63. 38), 说明重度吸烟与 RA 有强联系。但 Kar lson EW [ 40]等的调查发现吸烟年限与 RA有关,而吸烟量与 RA无 关。 Stoh P等以人群为基的病例对照研究表明, 吸烟与 RF阳 性 RA有关,并且发现发病风险随吸烟年限和剂量增高而增 高, 在戒烟后一段时间内仍保影响。H emandezAvMi [ 41]等对 121700名女性护士的多年随访发现, 吸烟略为升 RA的发 病率。 2. 3 性别及内分泌因素 RA的发病率女性高于男性, 提示 可能女性特殊的生理因素相关。怀孕可以缓解 RA症状这一 现象以被大量的临床观察资料所证实。最初可以追踪到 1864年, 1名患了关节炎后怀孕的妇女 /周期性的关节炎发作 在怀孕的第 3个月开始停止, 一直停到哺乳期的第 3个月0。 H azes JM[ 42]等报道的病例对照研究显示有妊娠史的妇女其 OR值为 0. 49( 95% cI为 0. 27~ 0. 9,且第一次妊娠越早, RA 危险性低。 SILMAN [43]等认为产后前 3个月 RA易患性增加 可能与母乳喂养有关。泌乳女性,尤其是首次生育后发生 RA 的危险性增加, 这可能与催乳素大幅增加有关。RA的临床症 状有周期性特点, 其机制可能与皮质激素分泌节律的改变 有关。 2. 4 地理与气候 以往的病例对照研究表明寒冷和潮湿可 能促使 RA的发生。可能是其作为一种全身性刺激因子, 作 用于遗传易感个体, 使其发生改变, 从而导致 RA的发生。王 倩等 [ 37]报道,职业性受寒受潮的 OR值为 28. 26, 住房潮湿的 OR值为 3. 87。叶冬青等 [44]报道居住河流附近的 OR值高达 13. 5( 95% C /: 3. 3~ 56. 0)。但是目前没有证据表明寒冷地 区和潮湿地区有较高的 RA发病率,国外也无这类报道, 寒冷 潮湿与 RA的关系有待进一步研究。 2. 5 其他 诸如个体的肥胖、外伤、输血、药物、宠物、免疫 接种等均有报道与 RA有关,具体情况尚待进一步证实。 3 基因与环境交互作用 目前发现在 RA的发病过程中,吸烟、饮酒与基因的交互 作用明显, 但研究的基因与环境交互作用的不多, 主要集中在 SE与 PTPN22上。 Leonid Padyukov[ 45]等发现吸烟与 RF阳性 的 RA患者有显著联系,而在 RF阴性的患者中不明显。进一 步分析发现, 在 RF阳性 RA患者中, 携带 SE基因与同时吸烟 的人危险度增大, 携带双 SE基因与同时吸烟的危险度更大。 最近有研究发现在 RA患者中, 喝酒可降低患 RA的危险度, 尤其是在吸烟且携带 HLA2DRB1SE的 RA患者中更有显著作 用, 且喝酒的量越大作用越明显,但具体的作用机制仍需进一 步探讨 [46]。 关于 PTPN22, Karen H Costenbader等 [ 47]研究在高加索妇 女人群中, 表达 PTPN22 T基因的人, 吸烟对 RA的影响更明 显。而 H enr ik Ka&llberg等 [ 48]人研究却发现吸烟与 PTPN22 之间没有交互作用。两组结果的研究不同可能与性别、种族 以及吸烟的量不同等因素有关, 有待进一步研究。 4 结束语 RA是一种与遗传因素关系很大的多基因疾病, HLA区 域内的基因以及非 HLA基因都对 RA的易感性有影响,但具 体机制至今仍然不清楚。全基因组扫描等先进技术的应用为 今后为研究指明了方向, 应该选择合适的人群及遗传标记位 点对侯选易感基因进行多中心 、大样本的研究, 积极探寻 RA 易感基因位点, 以期早日揭示 RA明确的发病机制, 为 RA的 预防、诊断、治疗和康复提供强而有力的理论基础, 最大限度 的降低其对人类健康造成的损害。 参考文献: [ 1 ] Stas tny P. 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