头孢他啶侧链活性硫酯合成的研究

头孢他啶侧链活性硫酯合成的研究 王冬慧 冯亚青 (天津大学化工学院，天津300072)瞒月 摘要综述_，以乙酰乙酸乙酯，乙酰羰基甲酸乙酯等原料合成头孢他啶侧链活性硫酯的 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 ，并建议开发以乙酰乙 酸乙酯为起始原料．经溴化、肟化、成环3步反应一锅合成中间体2一氨基巾羟亚氪基一4一辔唑乙酸乙酯，继而经 醚化、水鹪、酰化一锅合成目的产物的生产 工艺 钢结构制作工艺流程车尿素生产工艺流程自动玻璃钢生产工艺2工艺纪律检查制度q345焊接工艺规程 。 关键词头孢他啶活性硫酯侧链合成 头孢他啶侧链活性硫酯是一种重要的医药中间 体。1978年Ocallaghan⋯等人发现了头孢他啶，1983 年英国GJ“o¨’公司首先将头孢他啶开发上市，现已 流行全球。1993年头孢他啶被我国正式列为基本药 物。头孢他啶侧链活性硫酯是合成头孢他啶的重要 中间体，目前在国内外处于研发阶段，尚未形成规模 生产。主要是工艺路线长，成本高，三废污染严重，因 而开发成本低，收率高，操作简单的合成工艺，尽快实 现工业化生产，对我国医药工业发展具有重要意义。 _■塞塑丝喧型壁适!堕堕堕盒盛直造 头孢他啶侧链活性硫酯，相对分子质量为478， 结构式为： Oc(c凡)2c00c(cH3)3ⅢⅢW”*p‘P 1．1 头孢他啶侧链活性硫酯的合成 头孢他啶侧链活性硫酯的合成方法主要有以下 两种。 1．1．1酯交换、酸化、S一酰化 中间体2一氨基一a一羟亚氨基一4一噻唑乙酸 乙酯(DMAT)与烯丙醇进行酯交换后，与a一氯代异 丁酸叔丁酯醚化，晟后与2，2一二硫化二苯并噻唑 (DM)s一酰化而得[n引。 剐且]～黑哪Hn，w弋／k。n W一__广f∞帆邺n明2 112N—＼／N—oH 、g f～憎00叫2叫川如 、s／ ＼oc(cH，)2cooc( 竺‘!!，’!!!粤(6“，L K：C0j C11，)3 ResearchProgressinAnti—bacteiumDeodorizationFiIlishiIIgAgent WangZezhenChenZhaohui (collegeofchemistry＆chimicalE‘19ineed“gQiqiheruniver穹i‘y，Heilon舀ir增Q1qiher161006) Abstract仆edevelopment，va打etiesand8pplic8tionslatusofanti—bade五umdeodo^zation矗nishi“gagentwerein· ImducedinthlspaperThe曲ncipleandpropeny0fanti—bacte五umdeoddzalion矗nishi“gagenlweremostlydiscussed．11le researchf0TegroundofnaturalcompoundasIheenvimnInentwaspointedout．AtlastfheeHbetsoftheanti—bacte—Llmde— odo“zationnnishi“g89entwereevaluated Keywordsantl—bacle^Ilmdeodo订zation6n；shi“g89entanti—I)acIeriumdeodo^zali()nnnlshi“g89ent r。妁∥，．、、、．?|刍 、 CiN匕=／Ni＼ NH 万方数据 —墨E珊2003年第17卷第12期 化工纵横《comments&RevIewslnc．1》 3>。，文) 112N 该方法用到烯丙醇进行酯交换过程中多次采用 减压浓缩，操作复杂，成本也较高．收率低(31．0％)。 1．1．2醚化、酸化、S一酰化 2一氨基一a一羟亚氨基一4一噻唑乙酸乙酯 (DMAT)经过醚化，水解，s一酰化3步反应得到目的 化合物-““。 H2 Brc(cH】)：c00c(cH3 醚化 水解 (c也)3 (cH3)3 ∥M＼／、 如。』]l：。弋r匕 、s， 、Oc(cH3)2c00c(cH，)， 该方法的特点是从原料到产物经历了3步反应， 中间体不用分离，直接用于下步反应，一锅可以得到 最终产物。各步反应时间短，工艺简单，操作方便，收 率较高．可达548％。 1．2 2一氨基一a一羟亚氪基一4一噻唑乙酸乙酯 (DMAT)的合成 2一氨基一a一羟亚氨基一4一噻唑乙酸乙酯 (DMA’r)的合成方法归纳起来主要有以下两种。 1．21 以乙酰羰基甲酸乙酸为原料 以乙酰羰基甲酸乙酯为起始原料，经溴化后与硫 脲缩合成环，再经过羟胺肟化而得”。 cII、cococo，E【兰、BlcIl2cococ02E 12一 O N一0H 如。』■rc叩竺№卜I_丁、c叩H2N弋』 cqn——II。NL 』 c02n (DMAT) 该方法工艺简单，易于操作，但是原料乙酰羰基 甲酸乙酯的来源少，制备困难，并且反应收率低 (31．5％)。该方法的实际生产意义不大，但可作为实 验室制备2一氨基一a一羟亚氨基一4一噻唑乙酸乙 酯(DMAT)的一种方法。 1．2．2以乙酰乙酸乙酯作为原料 ①肟化、囟化、环合路线 以价廉易得的乙酰乙 酸乙酯作为起始原料，经亚硝酸钠肟化后，溴化，继而 与硫脲缩台成环而得㈨。也有报道㈨将溴化改为 氯化的工艺路线，所用氯化剂为s02c12。 N^N“／Ro 8 叫3co衄2∞2n—五蔷I佣3co∞qn— N—OH 同黠一眦邺。8co：e] 一 N—oH■鱼幽正!L L!唑一。。。H2。。8。02。J N—OH N]厂|＼ H2NJ＼，／』 吣n (DMAT) 这两种路线的原料相同，只是卤化过程采用的卤 化剂有所不同，反应总收率也有所差异。经比较．氯 化(546％)路线的收率较溴化(46．7％)路线高，但氯 化路线中使用的sO：cl：会导致成本增高和三废严重 等问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 。 ②卤化、肟化、环合路线 以氯乙酰乙酸乙酯为 原料，经亚硝酸钠肟化，继而和硫脲缩合成环而 得‘12。1“。 N一0H NaNm．Ho 0 clcH2cocH2c02El—五：；石石≯clcH2coccqn N一0H 千．|麓 N 0＼ ㈣ 万方数据 该方法只需两步完成，步骤较短，操作也简单，收 率(以氯乙酰乙酸乙酯算)较高(70．4％)．但起始原料 氯乙酰乙酸乙酯需由乙酰乙酸乙酯氯化而得。 另有报道【l。”j，以乙酰乙酸乙酯为起始原料， 采用连续加料的方式，一个单元操作完成演化、肟化、 成环3步反应合成DMAT。 cH3cocH2c02El三BrcH2cocH2cqEI N OH BrCH，COCCO，Et N—OH C02Et (DMAT) 该方法具有操作简单、原料易得、成本低、总收率 高(780％)、三废少、放大生产方便等优点。 经比较，以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经溴化、肟 化、成环3步反应合成DMAT，采用分步、连续加料方 式一锅完成DMAT台成的工艺，是一个方便实用的生 产方法。在解决原料来源，简化工艺操作，缩短反应 周期，降低生产成本以及环境保护等诸方面均有独到 的优势。 目笙塞堡 综上所述，头孢他啶侧链活性硫酯的应用前景广 阔，开发优质价廉的头孢他啶侧链活性硫酯具有重要 的社会和经济效益。以易得价廉的乙酰乙酸乙酯作 为起始原料，采用分步、连续投料方式一锅完成 DMAT的合成，继而醚化、水解，缩台而得到头孢他啶 侧链活性硫酯的工艺路线是最佳方法。 参考文献 l】 sm汕，Gr州nnchnsIopherDⅡvldFP：70706．】啦3一ol13 2] Ro砌dD sch∞『1w们d，ch州esFB矾nfchlus；4975“8．199【)一】2 一∞ 3] o’c们lagIlan．cynL№咖da．Gem—sc—DE：292l316．】979一12 一06 4] vonFuner，^l能ander．EP：392∞7．1990一10一17 5]落台道彦，安芸道躬JP：5813l975．1976—01—01 6] 山下白JP：58219156．1983一∞一03 7]有出博昭，池田一浩Jp：9】94470，1996—01—11 8] 川端岳生，官下雅彦JP63126870．1986一】】17 9] FudenmderA，Hom眦w，H曲∞hwe^cncNus：46526，】．1987一 03 24 lo] 小柳信一郎．土屋JF三JP：782254，1993一09一14 儿] 小柳信一郎，岩崎史哲JP：79736819939 19 12]小柳信一郎，土尾正三JP797369．1993—9—29 13]岩崎史哲．土崖正三JP：84l041．1994—08Ol 14]小柳信一郎．土屋正三JP：967353．1995一08—30 15] 岩崎史哲，二二春美智子JP：l025283．1996一07一lo 16]Hn“g—w∞I胱．1kw叶Ka“gsy|l【hfncc⋯mucⅢm．1998．28 “)：35一“ 17]皿end酊Mn岫sanka&Ⅱ曲In舢Jo⋯mofch⋯3研．】997． 36B：819～82L 18]JcnsNlcsch“k，E哪st蜘h⋯nnIJebl铲Ann．1996：14I—145 (收稿日期2003—09一I5) ResearchontheSynthesisofSideChainofCeftazimme ActivatedTllioester WangDonghuiFengYaqing (sch00lofChemicalE“gineed“g，TianjinUnivers；ty，”anjin300072) Abs打actInthispaper，methodsofsymhesis0fsidechain0fceRazidimeactivatedthioesteraresumm8^zedIlwas s“ggestedtodevel叩suchamethodto8ynthsesizethetargetp∞ductwllichusedethylacetoacetateasrawmaterial·car一刊 outbm“nation，oxim且tionandoycloconde璐ationin仰8pottogettheintennediate2一arllino—n—hydm。yimino一4一 thiozoleaceticacidandthenobtained山e右nalproductthIoug}Iethe五fy，hydrolysisandacylationinon8pot． KeywordscenazidimeactivaIedthioestersidechain8ynthesis 13 了NUN 万方数据 头孢他啶侧链活性硫酯合成的研究 作者： 王冬慧， 冯亚青 作者单位： 天津大学化工学院,天津,300072 刊名： 化工时刊 英文刊名： CHEMICAL INDUSTRY TIMES 年，卷(期)： 2003,17(12) 参考文献(18条) 1.Smith Gordon Christopher David 1983 2.Ronald D Schoenwald 1990 3.O'Callaghan.Cynthia Hilda Gerrards Cross 1979 4.Von Funer.Alexander 查看详情 1990 5.落合道彦.安芸道躬 查看详情 6.山下白 1983 7.查看详情 8.川端岳生,宫下雅彦 1986 9.Furlenmeier A.Hofheinz W.Hubschwerlen CN 查看详情 1987 10.小柳信一郎.土屋正三 查看详情 1993 11.小柳信一郎 岩崎史哲 1993 12.小柳信一郎.土屋正三 查看详情 1993 13.岩崎史哲.土屋正三 查看详情 1994 14.小柳信一郎.土屋正三 查看详情 1995 15.岩崎史哲.三春美智子 查看详情 1996 16.Hong - Woo Lee.Tae Woe Kang 查看详情[外文期刊] 1998(01) 17.Jitender M Khurana.Sarika Singh 查看详情 1997 18.Jens Nieschalk.Eenst Schaumann 查看详情 1996 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_hgsk200312003.aspx