原发性胆汁性肝硬化研究进展

46 ●专家论坛 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第7期 原发性胆汁性肝硬化研究进展 张福奎（首都医科大学附属北京友谊医院　肝病中心，北京　100050） 基金项目：北京市科技新星培养计划（2006 B54） 通讯作者：张福奎 Email：frankliver@yahoo.com.cn 原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis， PBC）是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病，主要 累及中年女性，遗传因素和环境因素导致的免 疫异常与发病有关，血清抗线粒体抗体（anti- mitochondrial antibody，AMA）尤其是M2亚型 （AMA-M2）阳性对诊断该病具有特异性，病理 上表现为进行性胆管破坏，最终可发展至肝硬化 和（或）门脉高压症。早期患者应用熊去氧胆酸 （UDCA）治疗可以延缓疾病的进展，终末期患者 适合肝移植治疗。 1　流行病学 近年来，全世界范围内报道PBC的发病率增 加[1]。美国一项研究表明，1975～1995年期间，总 体、女性和男性人群的年发病率分别为27（95% 可信区间：19～35）/106、45（95%可信区间： 31～59）/106和7（95%可信区间：1～13）/106， 1995年相应的患病率分别为402（95%可信区间： 272～531）/106、654（95%可信区间：430～879）/106 和121（95%可信区间：11～231）/106。加拿大 一项研究表明，1996～2002年期间，总体、女性 和男性人群的年发病率分别为30.3/106、48.4/106 和10.4/106，1996年和2002年的总体患病率分别为 100/106和227/106[2]。 目前，我国尚无确切的流行病学资料。一 项研究对5011名体检者进行筛查，发现8例血清 AMA-M2阳性者，其中4例可以诊断为PBC；对 8126名每年常规体检的成人进行抗体筛查的另一 项研究表明，PBC患病率为492（95%可信区间： 128～1093）/106，其中，40岁以上女性的患病率 高达1558（95%可信区间：294～3815）/106，提 示可能与其他流行地区相似，我国PBC并非少见[3]。 2　病因和发病机制 2.1　遗传因素　本病的家族聚集倾向明显，患者 一级亲属的AMA阳性率和PBC患病率分别为13.1% 和5%～6%，尤其是女性亲属更易受累[4]。机体的 Ⅱ类主要组织相容性复合体和甘露醇结合凝集素 （MBL）、维生素D受体（VDR）等先天免疫系 统以及白细胞介素（IL）-12、细胞毒性T淋巴细 胞抗原4（CTLA4）等适应性免疫系统各组分的等 位基因变异与PBC的易感性有关[5]。 2.2　环境因素　遗传因素可增加PBC的易感性， 但单纯遗传因素尚不足以使机体发病，有研究表 明，吸烟、有毒废物环境污染、泌尿系大肠杆菌 感染等一些环境因素可能与PBC的发病有关，应 用染发剂、指甲油等化妆品以及逆转录病毒、肺 炎衣原体感染等与发病的相关性较小[6]。 上述遗传因素和环境因素导致机体免疫异 常，血清及胆管上皮细胞产生AMA，识别的主 要抗原为线粒体内膜的丙酮酸脱氢酶复合体E2 （pyruvate dehydrogenase complex E2，PDCE2）成 分，人类白细胞抗原（human leukocyte antigen， H L A）异常表达的胆管上皮细胞表面有酷似 PDCE2的抗原决定簇，成为T细胞攻击的目标，发 生氧化应激、复制性衰老及凋亡等。 3　病理学 PBC的主要病理学特征为慢性非化脓性破坏 性胆管炎，可分为4期，Ⅰ期（胆管炎期）：汇 47 ●专家论坛 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第7期 管区炎症，淋巴细胞及浆细胞等浸润，导致直径 100 μm以下的间隔胆管和小叶间胆管破坏，胆 管周围可见上皮样细胞肉芽肿；Ⅱ期（胆管增生 期）：炎症从汇管区扩展到肝实质内，形成界面 性肝炎或碎屑样坏死，可见胆管破坏和小胆管增 生；Ⅲ期（纤维化期）：主要特征为间隔或桥接 纤维化，胆管减少更加突出（小叶间胆管减少＞ 50%），但尚无再生结节；Ⅳ期（肝硬化期）：出 现纤维间隔和再生结节。一处肝活检可以同时有 两个或多个组织学分期的表现，则按最高的分期 进行诊断。 4　临床表现 男女比例约为1︰9～10，中位发病年龄为50 岁左右，尚无儿童病例的报道。起病隐匿，早期 多无临床症状，随着病情进展，可出现乏力、皮 肤瘙痒、肝肿大、右上腹痛、黄疸等，明显黄疸 往往是疾病较晚期的表现。体格检查可发现皮肤 色素沉着、肝大、脾大、黄色瘤等。门脉高压相 对突出，在发生真正的肝硬化之前，即可发生食 管-胃底静脉曲张等并发症，失代偿期患者可发 生腹水、肝性脑病等。本病的特殊并发症与胆汁 淤积有关，主要包括骨质疏松、脂溶性维生素缺 乏、高脂血症、脂肪泻等。 PBC可合并其他自身免疫性疾病，包括干燥 综合征、甲状腺疾病、关节炎、硬皮病等，偶可 合并炎性肠病和肺间质纤维化。组织学Ⅲ、Ⅳ期 的患者发生肝细胞癌的风险增加，女性患者的乳 腺癌发病率增加。 5　实验室检查 血清碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转肽酶 （γ-GT）升高为本病突出的生化异常，而丙氨 酸氨基转移酶（ALT）和门冬氨酸氨基转移酶 （AST）通常为轻至中度升高。早期患者的血清 胆红素水平正常，随着疾病进展，胆红素（主要 是直接胆红素）水平可逐步升高。血清胆汁酸水 平常升高，反映胆汁淤积的敏感性高于血清胆红 素。早期患者的血脂水平通常升高，以高密度脂 蛋白胆固醇升高为主，随着疾病进展，脂蛋白水 平降低。凝血酶原时间延长提示维生素K缺乏或者 已经进展至疾病晚期。 90%～95%的病例血清AMA阳性，为本病 最突出的免疫学指标异常，也是最重要的诊断手 段，其中M2亚型诊断PBC的特异性最高。其他特 异性抗体包括核心蛋白gp210抗体、核心蛋白p62 抗体及核纤层蛋白B受体抗体，但阳性率均相对较 低。20%～50%患者抗核抗体和（或）平滑肌抗体 阳性，此外，尚有抗着丝点抗体、甲状腺抗体、 类风湿因子阳性等。70%～80%的患者血清IgM升 高，IgG、IgA正常或轻度升高，补体水平一般正常。 6　诊断及鉴别诊断 根据2009年美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD） PBC诊疗指南以及欧洲肝脏研究学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）胆 汁淤积性肝病诊疗指南[7,8]，如果患者血清ALP升 高，应用超声等影像学检查除外胆道梗阻，AMA 高滴度阳性（≥1︰40），即可作出PBC的诊断。 肝活检主要是用于协助诊断血清AMA阴性或其他 诊断不确定的患者，或者对确诊的患者进行组织 学分期。 一些患者血清AMA阴性，但具有典型的PBC 临床、生化及组织学特征，诊断为AMA阴性的 PBC，也有学者命名为“自身免疫性胆管炎”[9]。 鉴别诊断主要包括：药物、酒精、病毒等其 他常见病因以及结节病、肝脏淀粉样变性等其他 少见病因引起的肝内胆汁淤积、原发性硬化性胆 管炎、IgG4相关性胆管炎、特发性成人肝内胆管 缺失症以及由胆管结石、狭窄或肿瘤引起的肝外 胆道梗阻。PBC患者约有10%～15%可合并自身免 疫性肝炎（自身免疫性肝炎-PBC重叠综合征）。 7　自然史和预后 PBC是一种慢性进展性肝内胆汁淤积性疾 病，可分为临床前期、无症状期、症状期和肝功 能不全期。临床前期的特征为血清及胆管上皮细 胞存在AMA，但是无症状，肝功能生化指标也正 常；继而发生肝功能生化指标异常，但可保持多 年无症状；绝大多数未经治疗的患者会逐渐发生 乏力、皮肤瘙痒以及食管-胃底静脉曲张、腹水、 48 ●专家论坛 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第7期 外周水肿等症状；最终可发展至肝功能不全，表 现为黄疸进行性加重，肝性脑病等。各期的持续 时间因人而异，相继发生，但相邻各期难以截然 分开。近年来，更多患者在疾病早期即得以诊 断，并应用UDCA治疗，预后显著改善。 PBC患者的血清胆红素、白蛋白、ALP、凝 血酶原时间等实验室指标与预后密切相关，其中， 血清胆红素水平是最重要的预后因素。Mayo模型 为应用最多的预后预测模型，采用年龄、血清胆红 素、白蛋白、凝血酶原时间、外周水肿程度等5个 独立变量，公式为：R=0.871×ln胆红素（mg/dl）－ 2.53×ln白蛋白（g/dl）＋0.039×年龄（岁）＋ 2.38×ln凝血酶原时间（s）＋0.859×水肿程度计 分（无水肿者计0分，存在水肿、应用利尿剂可缓 解者计0.5分，存在水肿、应用利尿剂不缓解者计 1分），该模型不需要肝活检组织学，并可用于 UDCA治疗后的患者[10]，可以预测患者的生存率和 评价临床试验的疗效，协助判断肝移植的时机。 8　治疗 8.1　UDCA　UDCA是目前惟一被美国食品和药物 管理局（Food and Drug Administration，FDA）批 准用于治疗PBC的药物，2009年AASLD和EASL 诊疗指南也都推荐应用该药治疗PBC[7,8]，剂量： 13～15 mg/（kg•d），肝、肾疾病时不需调整剂 量，可以改善患者的生化指标，应长期乃至终身 应用，可以延缓早期患者的疾病进展，并可能减 少肝硬化的发生，延缓或减少对肝移植的需求， 提高生存率。 UDCA是一种无细胞毒性的亲水性胆汁酸， 正常情况下，UDCA只占人胆汁酸池总量的不足 4%，PBC患者按13～15 mg/（kg•d）的剂量长期 服用UDCA，可使其升至胆汁酸总量的50%左右， 成为胆汁中的优势胆汁酸，疗效取决于胆汁中的 UDCA浓度。主要作用机制：①拮抗疏水性胆汁 酸的细胞毒性作用，保护胆管细胞和肝细胞；② 促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其吸收，从而降 低内源性胆汁酸的浓度；③抑制肝细胞和胆管细 胞凋亡，抗氧化作用；④免疫调节作用：可抑制 肝细胞膜和胆管上皮主要组织相容性抗原的过度 表达；抑制外周血单核细胞和B淋巴细胞受刺激 后抗体的产生；抑制IL-2、IL-4、肿瘤坏死因子-α （TNF-α）等产生，提高IL-10、IL-12水平；直接 与糖皮质激素受体结合发挥免疫调节作用[11]。 一项荟萃 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 入选7个随机对照试验和6个延长随 访研究，共1038例患者，UDCA 13～15 mg/（kg•d）可 显著改善患者的生化指标，延缓早期患者的疾病 进展，减少对肝移植的需要，降低死亡率[12]。对 4个大型对照试验共367例患者的组织学资料进行 联合分析表明：UDCA可以有效减轻汇管区周围 的炎症坏死及胆管增生，显著延缓早期（组织学 Ⅰ～Ⅱ期）患者的组织学分期进展，进展期（组 织学Ⅲ～Ⅳ期）患者的炎性坏死及胆管增生也有 改善[13]。应用UDCA治疗的Ⅰ～Ⅱ期患者预期寿命 与年龄及性别匹配的健康对照人群相似[14]。 UDCA治疗1年时的生化应答情况可以预测 PBC患者的长期生存率。有研究表明，UDCA治 疗1年时，血清ALP水平降低＞治疗前水平40% 以上或恢复正常者（巴塞罗那 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ），随访到14 年时不需肝移植的生存率高达95%，与正常人群 的预测生存率相似[15]。一项大型独立队列研究表 明，UDCA治疗1年时，血清胆红素≤17 μmol/L、 ALP≤3倍正常值上限、AST≤2倍正常值上限者 （巴黎Ⅰ标准），不需肝移植的10年生存率高达 90%，而1年后未达到该生化应答标准者的10年生 存率仅为51%[16]。一项长期前瞻性研究结果表明， UDCA治疗前、后的血清胆红素和白蛋白水平对患 者预后的预测价值优于ALP水平，开始治疗前胆 红素和白蛋白水平都正常的早期患者应用UDCA 治疗后的生存率与正常人群相似，应用UDCA治 疗1年后取得血清胆红素和白蛋白水平复常的生化 应答者（鹿特丹标准）的生存率显著高于未取得 生化应答者[17]。一项研究纳入165例早期（组织学 Ⅰ～Ⅱ期）PBC患者，平均随访7年，UDCA治疗 1年时，达到ALP、AST≤1.5倍正常值上限且胆红 素水平正常者（巴黎Ⅱ标准）的长期预后良好， 极少发生肝衰竭或肝硬化[18]。 患者对UDCA的耐受性良好，最常报告的不 良反应为体重增加，治疗第1年，患者的平均体重 49 ●专家论坛 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第7期 增加约2.2 kg；腹泻的发生率约为2%，减少剂量后 可缓解；其他罕见的不良反应有恶心、呕吐、腹 痛、过敏反应等。有报道晚期PBC患者应用UDCA 可能引起胆红素的突然升高，因此，失代偿期 PBC患者应用UDCA时可以尝试从小剂量开始，并 需加强对病情的监测[19]。 8.2　糖皮质激素　一项小 样本 保单样本pdf木马病毒样本下载上虞风机样本下载直线导轨样本下载电脑病毒样本下载 安慰剂对照试验表 明，应用泼尼松龙治疗1年可以改善患者的乏力、 瘙痒、生化指标和肝脏组织学，继续治疗至3年， 可以减少组织学恶化及门脉高压症的发生。另一 项研究表明，和单用UDCA 10 mg/（kg•d）相比， UDCA和泼尼松龙（10 mg/d）联合治疗9个月对 Ⅰ～Ⅲ期PBC患者的肝脏组织学改善有一定疗效[20]。 但是，由于泼尼松龙使患者的骨密度显著降低， 限制了其长期应用。 布地奈德（budesonide）是一种合成的皮质类 固醇，较其他糖皮质激素的受体活性和肝脏首过 效应更强，不良反应相对少见。一项前瞻性研究 表明，Ⅰ～Ⅲ期PBC患者应用UDCA和布地奈德 （6 mg/d）联合治疗3年，血清胆红素水平、肝脏 组织学改善优于单用UDCA组，但不能确定是否可 提高患者的生存率[21]，并且布地奈德也可诱发或 加重骨质疏松，尤其需要注意的是，肝硬化患者 服用布地奈德后，可能发生门静脉血栓等严重的 不良反应。 8.3　其他免疫抑制剂　D-青霉胺、秋水仙碱、硫 唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素、苯丁酸氮芥、霉酚 酸酯等其他免疫抑制剂对PBC疗效甚微或无效， 长期应用有许多不良反应，不推荐作为PBC的标 准治疗[8]。 一项研究纳入15例对UDCA不完全应答、肝活 检证实有界面性肝炎但无肝硬化的PBC患者，加 用布地奈德（6 mg/d）和霉酚酸酯（1.5 g/d）三联 治疗，绝大多数患者生化指标复常或显著改善，3 年时肝活检显示组织学活动度和纤维化均显著改 善[22]。 利妥昔单抗是针对人CD20的嵌合单克隆抗 体，可以通过补体依赖性和抗体依赖性细胞毒作 用消耗B细胞。近期一项研究纳入6例对UDCA不 完全应答的PBC患者，其中2例患者因为病毒感染 只用了一剂药物，其他患者在间隔2周的时间内应 用二剂1000 mg利妥昔单抗治疗，直至治疗后36 周，血清ALP水平仍有显著降低，但血清转氨酶、 γ-谷氨酰转肽酶、胆红素等其他指标并无好转[23]。 8.4　其他药物　PBC患者常见高胆固醇血症，但 心血管疾病的危险性一般并无增加，UDCA对于降 低胆固醇水平有一定的疗效，而合并其他心血管 危险因素的患者可能还需要降胆固醇药物治疗。 研究表明，尽管阿托伐他汀（atorvastatin）可以 安全有效降低早期PBC患者的血清胆固醇水平，对 ALT、ALP、胆红素等生化指标却无显著疗效[24,25]。 有小样本研究表明，对于UDCA不完全应答的PBC 患者，加用苯扎贝特（bezafibrate）联合治疗，较 单用UDCA可以更显著地改善患者的生化指标[26]。 可能有效的其他研究药物包括非甾体类 抗炎药舒林酸（su l indac）、白三烯拮抗剂普 仑司特（pran lukas t）、抗病毒药物拉米夫定 （lamivudine）和齐多夫定（zidovudine）等，但 这些研究的样本量较小，随访时间短，尚需进一 步研究证实。 8.5　对症处理 8.5.1　瘙痒　治疗瘙痒的措施主要旨在消除体内 潴留的胆汁酸以及拮抗阿片受体活性。 （1）消胆胺：是控制瘙痒最有效的药物，胆 囊功能良好的患者应在早餐前后服用，因为一夜 空腹后胆囊内储存的胆汁最多，此时服药结合的 胆汁也最多，须服用一段时间后方可显效。剂量 因人而异，一般从4 g/d开始，可渐加量至16 g/d，根 据瘙痒减轻和腹胀、腹泻或便秘等不良反应的情 况调整剂量。消胆胺可结合其他药物影响吸收， 应和其他药物（包括UDCA）间隔2小时以上服 用。 （2）利福平：具有酶诱导作用，剂量：150 毫克/次，每日1～2次，对部分患者控制瘙痒有 效，开始治疗1个月内显效。不良反应包括间接胆 红素升高、药物性肝损伤等。 （3）阿片受体拮抗剂：纳洛酮（naloxone）、 纳曲酮（naltrexone）等阿片受体拮抗剂可缓解患 50 ●专家论坛 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第7期 者的瘙痒症状，长期疗效和安全性尚需进一步研 究[27]。 （4）其他治疗：其他药物包括5-羟色胺受 体拮抗剂昂丹司琼（ondansetron）、抗抑郁药舍曲林 （sertraline）等[28]（sertraline）等[28]（sertraline）等 。苯巴比妥，剂量：2～4 mg/（kg•d）， 可睡前一次服用，个别患者应用更小的剂量也有 效。抗组胺药有非特异的止痒作用。体外白蛋白 透析、血浆置换等对缓解瘙痒可能有效，肝移植 为难治性瘙痒的根本治疗措施。 8.5.2　干燥综合征　主要是给予人工泪液、足量 饮水、口腔护理、皮肤保湿霜等对症处理。 8.5.3　骨质疏松　PBC患者每日需从食物或额外 补充1000～1500 mg元素钙和1000 IU维生素D。 治疗骨质疏松的其他药物包括双膦酸盐、降钙素 等。 8.5.4　高脂血症　一般不需要降脂药物治疗， UDCA可降低血清胆固醇水平，消胆胺在治疗初期 也可能会降低胆固醇，但疗效不持久。对于PBC 合并其他心血管危险因素的高脂血症患者，可应 用他汀类或苯扎贝特治疗[24-26]，用药过程中仍应密 切监测，警惕药物性肝损伤的可能。 8.5.5　脂溶性维生素缺乏　患者可有维生素A、 D、E或K等缺乏，应根据病情和实验室检查，及 时予以补充。 8.6　肝移植　PBC终末期患者适合肝移植治疗， 最佳时机为Mayo模型积分为7.8左右时。肝移植后 患者生活质量良好，1年和5年生存率分别为90%和 80%。有报道肝移植后3年和10年时，PBC复发率 分别为15%和30%，但多数进展缓慢，不会造成严 重后果[29]。 参考文献 [1] Lazaridis KN, Talwalkar JA. 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J Hepatol, 2003, 39(2):142-148. 收稿日期：2012-02-27 ·信息窗· 卫生部组织开展我国首次专科医师准入考试 专科医师准入 制度 关于办公室下班关闭电源制度矿山事故隐患举报和奖励制度制度下载人事管理制度doc盘点制度下载 是我国医师管理体系的重要组成部分，是适应临床发展需要、提高医师队伍水平、 保证医疗质量和医疗安全的需要，是我国医疗技术临床应用管理的重要抓手，也是深化医药卫生体制改 革的重要内容。 卫生部高度重视专科医师准入管理工作。自2004年开始，组织进行了专科医师培养模式和准入标准 的研究工作。2009年3月，印发了《专科医师准入试点工作 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 》，部署开展专科医师的培训、考核、考 试、准入等项工作，正式启动我国专科医师准入试点工作。2010年6月，专科医师准入试点工作首批专科 医师授证仪式在北京举行，卫生部副部长黄洁夫出席并讲话。2011年，成立了包括心血管内科、口腔科 在内的9个专业专家组，开展相关专业的专科医师认定和考试工作。 2012年5月18～20日，由卫生部医政司组织实施的我国心血管内科专科医师准入及心血管疾病介入诊 疗考试工作顺利开展。本次考试分别在辽宁省、上海市、广东省、四川省4个省（市）设立了考试基地， 在中国医科大学附属第一医院、复旦大学附属中山医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、南方医科 大学、四川大学华西医院5个考场进行考试。全国共有350名心血管内科主任医师和近400名考务管理人员 参加了执考工作，近1500名考生参加了考试。 本次考试是我国组织的首次专科医师准入考试，标志着我国专科医师准入工作取得突破性进展。其主 要目的是研究建立适合我国国情的心血管内科专科医师和心血管疾病介入诊疗考试体系，为制订我国专 科医师准入制度积累经验和提供实践依据。 考试工作由卫生部医政司组织管理，委托国家医学考试中心具体实施。考试分为两部分进行，第一部 分以计算机化选择题形式考查心血管内科专科基础知识，第二部分是以面试形式考查临床综合技能。考 官均由各省级卫生行政部门及解放军总后卫生部审核推荐，接受国家统一培训并通过考核。考生包括心 血管内科及心脏大血管外科、胸外科3个专业，必须在卫生部认定的心血管疾病介入诊疗培训基地完成培 训并考核方能报考。 通过本次心血管内科专科考试的医师，将成为我国第一批通过考试获得专科医师资格的医师。