2006.9.No.54中国处方药 34
OC US
专题聚焦F
低分子肝素在复发性流产中
的应用
中山大学附属第二医院 张建平教授 吴晓霞
[中图分类号] R714.21 [文献标识码] A [文章编号] 1671-945X(2006)09-0034-03
近年来,国内外研究认为复发性自然流产
(recurrent spontaneous abortion, RSA)与血栓
前状态密切相关。而由血栓前状态引起的复发性流
产中,抗凝治疗被公认为有效的治疗方法,包括低分
子肝素(low molecular weight heparin, LMWH)、
阿司匹林及中药等。其中,低分子肝素配伍小剂量阿
司匹林占重要地位。
血栓前状态导致复发性流产的机制
血栓前状态(prethrombotic state,PTS)是
指多种因素引起的凝血、抗凝和纤溶系统功能失调
或障碍的一种病理过程,有易导致血栓形成的多种
血液学改变。根据其发病原因的不同,血栓前状态可
分为遗传性和获得性两种。遗传性的主要有活化蛋
白C抵抗和V因子Leiden(FVL)变异、亚甲基四氢
叶酸还原酶基因突变和高同型半胱氨酸血症、血浆
纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)水平及基因多态
性、蛋白S抵抗、抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)缺陷、凝血
酶原基因G20210A变异等,获得性的主要为抗磷脂抗
体(antiphospholipid antibodies,aPL)引起的抗磷
脂综合征(antiphospholipid syndrome,APS)。
近年来研究较多的是APS的致病机制。目前认为
aPL引起血栓形成可能有以下途径[1,2]: ①通过与β2
糖化蛋白Ⅰ(β2GP-Ⅰ)结合干扰其抗凝功能。②阻
止前列环素的合成,使血栓素/前列环素比值失调,
引起全身和胎盘血管的痉挛缺血,血栓形成。③增加
血小板活性因子合成,促进血小板聚集,加速血栓的
形成。④活化的蛋白C可降解某些凝血因子起到抗凝
作用,而aPL可以通过抑制蛋白C的活性导致血栓形
成。⑤干扰纤溶酶原激活剂的释放,抑制纤溶酶原向
纤溶酶转化,引起纤维蛋白聚集。不同原因血栓前状
态的具体作用环节不同,但最终都可以引起凝血功
能的异常增高和纤溶功能的降低形成高凝状态。这
些异常能直接导致胎盘组织出现血栓倾向,胎盘纤
维沉着、形成胎盘梗死灶,最终导致胚胎死亡,发
生流产。Rariela等[3]则证实了在部分RSA患者中
存在底蜕膜、胎盘绒毛及脐带血管内血栓形成,并
推断这可能是促使胎儿死亡的重要原因之一。
低分子肝素对复发性流产的治疗作用
1.药物基础
LMWH是普通肝素(或称
标准
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肝素、未分级肝素,
UFH)通过酶或化学解聚过程产生的,是一种由12~
18个糖单位组成的葡糖胺聚糖。其分子量相当于普
通肝素的1/3,平均分子量为4 000~5 000 D(范围
2 000~9 000 D)。
UFH主要通过抑制凝血酶Ⅱa及凝血因子Xa
(FXa)的活性实现抗凝作用。两者都依赖于UFH的
戊糖结构对ATⅢ的结合。其中抑制凝血酶Ⅱa的作
用要求肝素链、ATⅢ和凝血酶Ⅱa形成三重复合物,
这就需要肝素分子有足够的长度(至少18个糖单
位),但增强ATⅢ抑制FXa的作用不需要与FXa直
接接触,此种作用无最低分子量上的要求。
LMWH的作用机制与UFH类似,但LMWH具有更多
不孕症的治疗
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优越之处。①由于分子量的不同,
LMWH和UFH具有不同的抗Xa/抗
Ⅱa(抗Xa的比例高则抗栓作用
强、副作用小,抗Ⅱa的比例高则
抗凝作用强、出血等副作用多)活
性。研究表明UFH的抗Xa/抗Ⅱa
比值为1∶1;而依据不同的分子量
大小,LMWH的抗Xa/抗Ⅱa比值
为2∶1到4∶1[4]。因此,由于减
小了对凝血酶Ⅱa的抑制作用,
LMWH在达到有效的抗血栓作用的
同时可以减少出血等不良反应,
在临床应用上很有价值。②LMWH
较少与血小板及血小板因子 4
(PF4)结合,不易引起血小板减
少。③LMWH不与血浆非特异性蛋
白结合,有更稳定的量效关系。
另外,LMWH还可以作用于纤
溶系统。胡颖报道皮下注射LMWH
可以刺激内皮细胞合成、释放组
织型纤溶酶原激活物(即tPA)并
下调PAI-1,使纤溶酶原向纤溶酶
转化,促进纤溶[5]。
LMWH与血浆蛋白、内皮细胞
及巨噬细胞的亲和性很低,因此,
LMWH的生物利用度高,皮下注射
后可达90%左右。LMWH在体内主
要通过肾脏代谢,半衰期为UFH的
2~4倍,皮下注射后为3~6小时;
肾功能衰竭者其半衰期会有不同
程度延长。LMWH不通过胎盘,亦
不分泌于乳汁中。
根据LMWH的来源、生产工艺
等的不同,LMWH可以分为许多种
类,这些LMWH的药代动力学和抗
凝谱有所不同,临床上不可替换[6]
(具体见表1)。
2.临床用药
近年来发现血栓前状态与复
发性流产密切相关,因此针对此
类RSA的抗凝治疗成为首选的治
疗
方案
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,其中LMWH的作用更是令
人关注。
Brenner B[7]报道,50例由
血栓前状态引起的反复妊娠丢失
(即RPL,包括3次及其以上的孕
早期流产、2次及其以上的孕中期
流产或者1次及其以上的孕晚期
死胎)的患者在孕期和产褥期使
用LMWH(61例妊娠),治疗成功率
为75%(46/61)。其中,Enoxaparin
用量为40 mg qd,对有合并两种以
上血栓前状态者或超声提示胎盘
灌注减少者则用量增加至40 mg
bid。进一步研究不同剂量LMWH的
作用发现: 对180例RPL患者进行
治疗,完成试验者166例,根据以
上标准分为40 mg qd组和40 mg bid
组。两组的治疗成功率分别为
84.3%和78.3%[8]。
Tzafettas J等[9]对51例RSA
孕妇(其中包括24例合并血栓前
状态者,27例原因未明者)进行
LMWH治疗,成功率为84.3%。Carp
H等[10]对37例具有遗传性易栓
症的R S A妇女进行治疗,使用
enoxaparin 40 mg qd,妊娠成功
率为70.2%。
Luis等[11]对25例诊断为APS
的复发性流产妇女采用LMWH治
疗。参与试验的妇女在血妊娠试
验阳性后开始皮下注射enoxaparin
40 mg qd; 妊娠成功率为84%,早产
2例(分别为34.5和35周),胎儿
生长受限(FGR)1例。
在多项研究中,LMWH都和小
剂量阿司匹林(low dose aspi-
rin,LDA)一起使用。阿司匹林一
般从孕前开始使用,维持整个孕
期。用量在75~100 mg,常用剂量
为75 mg、81 mg或100 mg。阿司
匹林孕期合理使用无明显副作用,
且无致胎儿畸形现象。
①用量 目前国际上较为认
可的LMWH的使用剂量有预防量和
治疗量两种。在复发性流产中,如
果无近期血管栓塞表现或相关病
史的患者,推荐使用预防量; 而
有近期血管栓塞表现或相关病史
的患者则提倡使用治疗量。
表1.英国药典(2002年版)中收载的5种LMWH
dalteparin
sodium
达肝素钠
猪肠粘膜
亚硝酸降解
5 600~6 400
6 000
110~210 IU/mg
1.9~3.2
enoxaparin
sodium
依诺肝素
猪肠粘膜
β-消除降解
3 500~5 500
4 500
90~125 IU/mg
3.3~5.3
nadroparin
calcium
纳肝素钙
猪肠粘膜
亚硝酸降解后
除去Mr 2000
以下级分
3 600~5 000
4 300
95~130 IU/mg
2.5~4.0
parnaparin
sodium
帕肝素钠
猪或牛的肠粘膜
过氧化物降解,
Cu2 +催化
4 000~6 000
5 000
75~110 IU/mg
1.5~3.0
tinzaparin
sodium
汀肝素钠
猪肠粘膜
肝素酶降解,从肝素
黄杆菌中培养出的
肝素酶
5 500~7 500
6 500
70~120 IU/mg
1.5~2.5
英文通用名
中文通用名
来源
生产工艺
重均Mr
峰位Mr
抗Xa活性
抗Xa/抗Ⅱa
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1.98%; 血小板减少率为0.11%,
其中没有肝素诱导的血小板减少
症(HIT)发生; 骨质疏松发生率
为0.04%。
从这些临床研究中可以发
现: 从母体角度考虑,LMWH的药
物不良反应发生机会很小; 但是
在发生药物过敏、严重的出血事
件及HIT时仍要注意及时停药。而
对于骨质疏松,通常可以合并使
用钙剂及VitD预防。
在对胎儿的安全性方面,目
前尚未有发现LMWH引起胎儿畸形
的报道; LMWH不通过胎盘屏障,
也不会增加胎儿出血事件的发生。
因此,LMWH可以在妊娠期安全使
用。另外,LMWH不分泌于乳汁中,
在哺乳期也同样可以安全使用。
展望
低分子肝素在复发性流产方
面的应用已经显示了其积极的疗
效。但是目前低分子肝素的用药
仍然存在很多不足,比如如何确
定更明确的用药指征、疗效监测
及用药剂量调整,短期及长远效
应等许多问题尚未得到解决。将
来进一步加强对血栓前状态的致
病机制及临床诊断指标等的研究,
以及开展大规模、随机、对照的临
床药物试验将指导我们更加合理、
科学地应用低分子肝素。
Branch等[12]提出在APS孕妇的LMWH
用量: 预防量为enoxaparin 40 mg
qd,dalteparin 5 000 IU qd或者
enoxaparin 30 mg bid,dalteparin
5 000 IU bid。而治疗量有根据体重
用药:enoxaparin 1 mg/kg bid,
dalteparin 200 IU/kg bid; 或者居中
用药量为16周前enoxaparin 40 mg
qd,dalteparin 5 000 IU qd,16周
后则改为enoxaparin 40 mg bid,
dalteparin 5 000 IU bid。总的来说,
LMWH的剂量使用不一,范围较大,
每天用量波动于2 000 ~20 000 IU;但
常用剂量一般为dalteparin 5 000
IU qd,enoxaparin 40 mg qd,而
对于有两种以上血栓前状态者可以
用到enoxaparin 40 mg bid。
②疗程 LMWH使用提倡从早
孕期开始。一般是在血β-HCG诊
断妊娠或者B超确定宫内妊娠后
开始用药。前者用药时间相对较
早; 而后者则能排除异位妊娠及
同时判断胚胎宫内发育情况,两
者各具优点。
LMWH的使用维持整个孕期,
一般在终止妊娠前24小时停止使
用。产褥期是否继续使用LMWH目
前仍然存在争议。Branch等[12]提
到:在英国,推荐用法是在产后
3~5天继续使用肝素(尤其是剖
宫产分娩者); 而在美国,推荐用
法是到产后6周。但是Rai[13]认
为产褥期深静脉血栓的风险非常
低: 在小于35岁的产妇中几率为
0.30‰,而在大于35岁的产妇中
为0.72‰。从而提出: 在具有产
后高血栓风险的产妇中继续治
疗,比如剖宫产分娩者、肥胖者、
发生先兆子痫者及年龄大于3 5
岁者等。
③监测 LMWH的副作用监测
相对比较成熟,主要集中于LMWH
引起的出血事件及血小板减少两
方面。在出血事件方面,首先是观
察用药过程患者的症状,如鼻衄、
牙龈出血、皮肤粘膜出血等; 其
次是可以监测抗Xa: 有学者提出
在使用预防量LMWH时,注射后3
小时的抗Xa一般维持在0.2~0.6
IU/mL[7]。但是目前更多的研究表
明抗Xa的监测意义尚存在争议,
认为抗Xa检查的准确性不高、可
比性差,且LMWH使用安全性高,在
预防及治疗剂量的LMWH中无需常
规监测抗Xa; 对于极度肥胖或体
重低于正常的患者、严重肾衰患
者则有监测的必要。LMWH引起血
小板减少的几率极低,但是在用
药过程中定期监测血小板计数可
以更好地避免严重血小板减少的
发生。一般为用药初期每1~2周
监测1次血常规或血小板计数,稳
定4次后可每1~2月/次。
目前,由于对血栓前状态的
诊断尚缺乏明确、统一的指标,对
LMWH的疗效监测则缺少有效的手
段。在临床实践中,使用LMWH后
反映高凝或纤溶降低的血液学指
标有所改善,各项检查提示胎儿
发育正常、脐带血流动力学正常
或胎盘功能正常等可作为LMWH治
疗有效的初步证据。
④不良反应 LMWH发生不良
反应的几率小,对母体的不良反
应主要有: 过敏反应、出血、血
小板减少及骨质疏松等。Jacques
Lepercq等[14]评价624例接受
enoxaparin治疗的孕妇的用药安
全性时总结如下: 与enoxaparin
相关的出血事件发生率为1.3%,
其中只有1例严重的出血事件;
与enoxaparin相关的血小板减少
只有1例,且程度较轻。Ian Greer
等[15]对2 777例妊娠期使用LWMH
的病例进行总结: 过敏反应发生
率为1.80%; 出血事件发生率为
参考文献
[1] 张新宇,钱美伦,刘善英等.妊娠丢失与
抗磷脂抗体的关系.中华妇产科杂志,1998,33
(1): 10-12.
[2] 刘芳,高秀蓉,王奎晶.抗磷脂抗体的血
栓形成机制及临床研究进展.哈尔滨医药,
2002, 22(6):59-62.
(本文参考文献共15条,因版面原因保留
2条,如需查阅全部参考文献请与编辑部联系
或到www.chinapd.net上查阅)