原因不明复发性流产的病因病理生理机制与治疗研究进展

本刊特稿 妇 产 科 学 新 进 展 文章编号: 1005- 2216( 2007) 01- 0005- 04 原因不明复发性流产的病因 病理生理机制与治疗 研究进展 林其德, 汪希鹏 中图分类号: R71 文献标志码: A 作者单位:上海交通大学医学院附属仁济医院,上海 200001 E-m ai:l sh linq ide@ hotma i.l com 复发性流产 ( recurrent spontaneous abortion, RSA )是指 与同一性伴侣连续发生 3次或 3次以上自然流产, 其中 50%以上患者不存在染色体、解剖、内分泌、自身免疫异常 和生殖道感染等常见病因, 临床上称为原因不明复发性流 产 ( URSA )。随着免疫学研究的进展, 逐步认识到胚胎携 带 1 /2有异于母体的组织抗原, 然而不被母体免疫系统排 斥的实质是依赖于母胎之间的免疫耐受关系。一旦这种免 疫耐受格局被打破, 将导致 RSA的发生。因此, URSA发生 与母胎同种免疫关系异常有关,也称之为同种免疫型 RSA。 本文就母体外周系统免疫和母胎界面局部免疫与 RSA的 关系以及治疗进展作一阐述。 1 母体外周系统免疫与 URSA 大量生殖免疫学研究表明, 孕期母体外周系统免疫环 境同未孕时期相比发生适应性免疫改变, 主要表现为母体 对胚胎半同种抗原抑制性反应增强、排斥性反应减弱, 以有 利于子宫内胎儿的发育。而 RSA主要表现为正常妊娠免 疫反应失衡, 涉及到特异性 HLA表达增加、免疫职能细胞 亚群的格局变化、Th1 /Th2的细胞因子平衡失调、保护性抗 体或封闭抗体产生不足,而使胎儿遭受免疫打击而流产。 11 1 HLA与 URSA H LA可分为 HLA-Ñ类分子 ( A、B、C ) 和 HLA-Ò类分子 ( DP、DQ、DR),还有少量非经典Ñ类分子 ( HLA-E、HLA-G等 )。HLA在调节免疫反应中起着重要的 作用, 其与 RSA的关系主要集中在 3个方面: ( 1)夫妻间 HLA-Ñ 类和 HLA-Ò类分子相容性增加, 可以导致母体对 胎儿半同种抗原的识别和反应降低,从而导致流产的发生。 ( 2) HLA特别是 HLA-Ò类分子的 DQ位点与许多疾病的发 生有关。国外学者对高加索人群的研究结果表明, RSA的 易感基因为 DQB1* 0501; 单元型 DQA1* 0201-DQB1* 0201、DQA1* 0101-DQB1* 0501、DQA1* 0501-DQB1* 0201 与 RSA的发生相关。我们对 DQB1位点的研究发现, 中国 人群 RSA的易感基因为 DQB1* 0604 /0605; 单元型 DQA1 * 01-DQB1* 0604 /0605与 RSA相关 [ 1]。以上的两项研究 都发现, URSA的易感基因 DQB1第 2外显子编码 57位氨 基酸不是天冬氨酸, 这将导致免疫反应的不稳定性。 112 外周血免疫细胞与 URSA NK细胞属于淋巴细胞谱 系细胞群,是机体天然免疫系统重要的组成部分,是一类既 不需要抗原刺激, 又不需抗体参与即能杀伤某些靶细胞的 非 T非 B类淋巴细胞。根据 NK细胞表面表达分子的不同 可分为 CD 56+ CD 16-及 CD 56+ CD 16+ 两个亚群。妊娠 期外周血中 NK细胞主要为 CD 56+ CD 16+亚群, 主要起自 然杀伤肿瘤细胞、病毒感染细胞等异常细胞的作用;蜕膜中 NK细胞主要为 CD 56+ CD 16-亚群, 主要通过分泌细胞因 子和生长因子等来诱导局部免疫抑制反应以及营养胚胎细 胞。NK细胞是外周血的单个核免疫细胞的主要成分, 妊 娠期间蜕膜内数量最多的免疫细胞, 其细胞表面的抑制性 和激活性受体的表达格局, 决定 NK细胞的功能。有研究 表明, RSA患者的外周血 CD 56+ CD 16+和 CD 56+ CD 16- NK细胞表面的 CD 158a和 CD 158b的抑制性受体含量表达 下降,表明 RSA 患者外周血 NK 细胞处于功能活跃状 态 [ 2]。对另一类同时具有 NK和 T细胞特征的 NKT细胞, 其表面的激活性 CD 161分子含量表达也显著增加。 113 Th1 / Th2与 URSA CD4+ T细胞根据其分泌的细胞 因子和功能不同, 可分为 Th1和 Th2两个亚群, Th1细胞分 泌白细胞介素-2( IL- 2)、干扰素-C( IFN-C) 及肿瘤坏死因 子-A( TNF-A), 有免疫杀伤作用, 可抑制胚胎着床、滋养细 胞生长和胚胎发育, 对妊娠有害。Th2细胞分泌 IL-4、IL-5、 IL-10等,主要介导 B细胞增殖, 抗体产生和同种排斥反应 的免疫耐受, 有利于妊娠。同时, Th2的免疫营养作用, 对 正常妊娠胎盘的生长也是必要的。国内外相关研究均表 明,正常妊娠时, Th1/ Th2比值的变化向以 Th2型细胞因 子为主的模式转化。当这一比值的变化向 Th1型细胞因子 偏离时,则可能损伤胎盘滋养细胞和胎儿, 导致 RSA的发 生。而对 URSA患者进行主动免疫治疗, 可促使 Th1 / Th2 平衡向 Th2型细胞因子为主的模式转化, 从而有利于妊娠 获得成功。在自然流产小鼠模型的相关研究中也发现, 流 产的发生与 Th1型细胞因子增高, Th2型细胞因子下降有 关;外源性抗原诱导妊娠免疫耐受的机制可能与其促使 Th1向 Th2转化,从而降低胚胎吸收率有关。 114 封闭因子与 URSA 封闭因子理论也是基于胎母之 #5#中国实用妇科与产科杂志 2007年 1月第 23卷第 1期 间同种免疫反应理论发展而来的。该封闭因子也称为封闭 抗体, 通过结合滋养细胞表面的抗原成分, 使得母体免疫系 统不能识别该抗原成分, 从而不能引发对胎儿成分有害的 免疫排斥反应, 有利于正常妊娠的进行。妊娠妇女血清中 存在的封闭抗体有以下几种: 非特异性封闭抗体、特异性细 胞毒抗体、特异性非细胞毒抗体、抗独特型抗体。目前对于 封闭抗体的检测主要采用单向混合淋巴细胞抑制试验。然 而对于封闭抗体所能封闭的具体抗原成分还不完全清楚。 我们对 19例 URSA患者进行了主动免疫治疗前后抗丈夫 微淋巴细胞毒抗体 (HLA- I类抗体 )和封闭抗体的检测, 结 果发现免疫后患者抗丈夫微淋巴细胞毒抗体阳性率和混合 淋巴细胞培养封闭抗体检出率均明显增高, 提示 URSA可 能与患者体内缺乏保护性抗体和 (或 ) 封闭抗体有关。近 年来有研究表明, 趋化因子 RANTES是抑制特异性 T细胞 同种免疫的有效因子 ,可能是封闭抗体的成分之一 [ 3]。 2 母胎界面局部免疫与 URSA 母胎界面-蜕膜面富集着母方来源的免疫职能细胞和 胎儿来源的绒毛膜外滋养细胞以及其他间质细胞。母体免 疫职能细胞与胎儿滋养细胞及其他间质细胞, 通过多种细 胞表面分子的表达, 构成复杂的细胞间信息网络, 进行母胎 的免疫对话, 形成有利于维持正常妊娠的免疫微环境。如 果这种正常的细胞间信息网络失调 ,造成蜕膜面的免疫微 环境发生不利于正常妊娠的改变,最终导致流产。 21 1 滋养细胞表面 HLA-G与 URSA 滋养细胞膜上存在 非经典的 HLA-Ñ类抗原 H LA-G, 其通过与 NK细胞和 T细 胞上的抑制性受体结合, 传导抑制信号阻抑细胞毒效应, 保 护或阻抑细胞免受蜕膜 NK细胞和 CD 8+ T细胞杀伤。滋 养细胞 HLA-G表达下降, 影响了其与 NK细胞、T淋巴细 胞、巨噬细胞和 DC 上的抑制性受体 [免疫球蛋白样受体 ( K IR )及 C型凝集素家族 ]的结合, 进一步阻碍了抑制性信 号的传入, 从而激活了蜕膜上述免疫职能细胞的活性, 造成 母体对胚胎抗原的免疫攻击。国外研究发现, 在原因不明 复发性流产患者的绒毛滋养细胞上, HLA-G表达水平明显 降低。 21 2 NK细胞与 URSA 我们过去研究发现, 母胎界面 CD 56+ CD 16-和 CD 56+ CD 16+ NK细胞比例失常, 可以导致 流产。最近国内有研究发现, 蜕膜中 NK细胞 CD 56+ CD 16-亚群表达占优势主要与滋养细胞产生的 CXCL12调节 有关。目前认为, NK细胞上存在 3类受体: ( 1) K IR。其配 体是一些特定的 HLA-Ñ 类抗原分子和非经典的 HLA-G。 ( 2) C 型凝集素受体-CD94 /NKG2。他能识别非多态性 HLA-Ñ类分子如 H LA-E, 也能识别 HLA-E、B2-微球蛋白、 结合肽的复合物, 并可间接识别 H LA-G。 ( 3)免疫球蛋白 样转录 ( Ig- like transcr ipts, ILT s)分子。能识别 H LA-A、B与 G抗原。根据受体功能的不同, 以上 3种受体各自都可以 分为激活性受体和抑制性受体。当抑制性受体与配体结合 时, 产生负调节信号,抑制 NK细胞的杀伤活性。当激活性 受体与配体结合时, 可使抑制信号传导受阻, 从而使 NK细 胞具有杀伤功能。目前, 研究比较多的是 KIR受体谱, 在 蜕膜表面 NK细胞上发现的、能够被证实的 K IR蛋白有 15 种,其中激活性 K IR有 6种: K IR2DS1 ~ 5, -3DS1; 抑制性 KIR有 8 种: K IR2DL1 ~ 5, -3DL1 ~ 3; 游离型 K IR1种: K IR1D。我们采用聚合酶链反应-单链构象多态性 ( PCR- SSP )方法研究发现, URSA患者 K IR2DL2基因检出率较正 常妊娠妇女显著升高, K IR3DL1基因检出率比正常妊娠妇 女显著降低 [4]。 213 T淋巴细胞与 URSA 21311 第一信号系统 T淋巴细胞表达 T淋巴细胞抗原 受体 ( TCR )。T淋巴细胞借助 TCR识别由主要组织相容 性复合体 MHC分子递呈的抗原肽之后, 通过 TCR-CD3复 合物传递抗原特异性识别信号 (第一信号 ) [ 5]。TCR由 A、 B两条链构成, B链 V区 ( BV )的 CDR3亚区是主要的识别 及结合抗原的位点, 因此,其编码的基因具有多态性。我们 发现蜕膜内 TCR BV2, 3, 6和 7是与妊娠最为密切的 TCR 家族; TCR 51 2家族在流产患者蜕膜内表达显著下降,呈低 反应免疫状态,这不同于自身免疫疾病研究的结果;在国际 上首次证明蜕膜内 T细胞胸腺外发育不同于其他胸腺外器 官,而且发现了与妊娠最为密切的 TCR谱 [ 6]。TCR-BV的 BV-15、BV-19和 BV-20在 URSA患者蜕膜组织中表达频率 升高, BV-4、BV-7在 URSA患者蜕膜组织中表达频率降 低 [ 7]。 21312 第二信号系统 T淋巴细胞激活的第二信号 (也称 协同刺激信号 )主要来自抗原递呈细胞 ( APC )表面的 B7 分子和 T淋巴细胞表面的 CD 28。同时, T淋巴细胞上还存 在协同刺激分子受体细胞毒性 T淋巴细胞相关抗原 ( CT- LA-4)。 CTLA-4与 CD 28分子存在高度同源性,比 CD 28对 B7的亲和力更高, 是 T细胞激活的抑制性信号。我们课题 组研究发现 CTLA-4基因第 1外显子 49位点 A /G多态性 与 RSA有关, 与正常妊娠妇女相比, RSA患者 GG基因型 所占比例显著升高, 而 AG和 A+ ( AA + AG)基因型所占比 例显著降低 [ 8]。我们还发现母胎界面 T细胞表面协同刺 激分子 CD 28和 CTLA-4表达失衡与 RSA 易感性增加有 关 [ 9]。 214 调节性 T淋巴细胞与 URSA CD 4+ CD 25+ T r细胞 是一种具有免疫调节功能的细胞群, 在体内发挥着强大的 免疫抑制作用。蜕膜 CD 4+ CD 25+ T r细胞在保护胎儿免 遭母胎界面同种异体免疫攻击中发挥重要作用。我们的研 究发现,与正常妊娠妇女相比, URSA患者外周血和蜕膜中 CD4+ CD 25+ T r细胞的表达频率明显降低 [10]。进一步的 研究发现, 将正常妊娠模型小鼠 ( BALB /c* CBA / J)的 CD4+ CD 25+ T r细胞过继转输给自然流产模型小鼠 ( CBA / J* DBA /2), 不仅可显著降低孕鼠的自然流产率, 而 且孕鼠淋巴细胞的增殖能力和分泌 C干扰素的功能明显受 到抑制。国内学者还发现, 阻断蜕膜内 T细胞的协同刺激 信号后,能扩大辅助性 T淋巴细胞 Th2型免疫效应,同时扩 #6# 中国实用妇科与产科杂志 2007年 1月 第 23卷 第 1期 增了外周血 CD4+ CD 25+ T r细胞 ,这可能与维持妊娠免疫 耐受状态有关。 21 5 巨噬细胞与 URSA 巨噬细胞有非常重要的生物学 作用, 不仅参与非特异性免疫防御,而且是特异性免疫应答 中一类关键的细胞, 其广泛参与免疫应答、免疫效应与免疫 调节。巨噬细胞如不能及时清除凋亡的滋养细胞, 则凋亡 的滋养细胞蓄积, 可促使胎儿抗原 /泄漏0, 引发针对胎儿 抗原的免疫攻击, 并影响细胞因子的合成、释放, 促进 Th1 型反应, 抑制 Th2型反应, 并可进一步促使细胞凋亡。巨噬 细胞表面协同刺激因子 CD 80、CD 86表达上调, 抗原递呈 能力增强, 也可刺激 Th1介导的细胞免疫反应, 引发母胎间 免疫攻击, 导致 URSA的发生。此外, 绒毛柱中的巨噬细胞 还可能是吲哚胺 2, 3二氧化酶 ( IDO )的主要来源。体外实 验证实, IDO介导的 L-色氨酸降解受抑制, 可破坏母体对同 种异体胎儿的耐受, 增强自身反应性 T淋巴细胞的活化。 我们研究发现 URSA患者蜕膜巨噬细胞 CD 36表达水平明 显升高 (P < 01 01), TSP1表达水平明显降低 (P < 01 01), CD 47表达水平无明显差异 (P > 01 05)。蜕膜组织分泌 IL-10 的巨噬细胞数目显著降低 (P < 01 05)。 21 6 NKT细胞与 URSA 这类细胞具有 NK细胞的表面标 志物 ) ) ) NK11 1, 故其被命名为 NKT细胞, 这是明显区别 于传统 T淋巴细胞、B淋巴细胞和 NK细胞的另一种淋巴 细胞群。有报道认为, NKT细胞可能在诱发流产过程中起 重要作用。 Ito等 [ 11]发现, CBA @ DBA /2交配的孕鼠蜕膜 组织上, NK-C、D细胞及 T淋巴细胞在早孕时 Th1型应答中 起重要作用, 并可能导致流产。 Ito等 [ 11]提出, A-半乳糖基 神经酰胺 (A-galcer)以 VA14 NKT细胞依赖的方式引起小 鼠流产, 并发现用人工合成的 A-ga lcer在小鼠体内激活 NKT细胞, 可上调穿孔素的表达,从而破坏滋养细胞, 导致 流产。 3 原因不明 RSA的治疗 目前 URSA的治疗,主要采用主动免疫疗法,其适应证 和治疗方法有如下几方面。 31 1 适应证 ( 1) 流产次数达 3次或 3次以上。 ( 2)夫妻 染色体核型分析正常。 ( 3) 胚胎染色体核型分析正常。 ( 4) 患者经系统检查无异常, 系统检查项目有: ¹ 无生殖道 解剖结构异常; º 内分泌检查正常; » 自身抗体阴性: 包括 ACL、LAC、核可提取抗原抗体 (抗 Sm、RNP、SS-A、SS-B 抗 体 )、抗核抗体 ( ANA ) 均阴性; ¼抗弓形虫 IgM 阴性, 抗巨 细胞病毒 IgM 阴性; ½ 封闭抗体阴性 (抗丈夫淋巴细胞毒 试验阴性 ) 。 31 2 治疗方法 在 URSA的主动免疫治疗中, 免疫原可采 用丈夫或无关个体的淋巴细胞、单个核细胞或合体滋养细 胞膜等, 其中最常用的是淋巴细胞。免疫途径多以皮内注 射为主。一般主张治疗从孕前开始。国外主张每次注射淋 巴细胞的数量为 100 @ 106, 孕前免疫 4次 ,孕后免疫 4次, 每次间隔 3周。我院长期以来采用有别于国外的小剂量主 动免疫疗法,即采用丈夫或无关个体的淋巴细胞为免疫原, 每次免疫的淋巴细胞数量为 20 @ 106~ 40 @ 106,每疗程进 行 2次主动免疫,每次免疫间隔 3周。疗程结束后鼓励患 者在 3个月内妊娠, 如果确定妊娠,则立刻再进行 1个疗程 治疗。如 3个月后仍未妊娠, 则应进行输卵管通液,并在排 除不孕症的情况下重新进行 1个疗程的主动免疫治疗。根 据我院资料, URSA主动免疫治疗的有效率可达 87%。对 于主动免疫疗法的安全性问题,根据我们 10余年的观察, 未见主动免疫对母体及后代产生明显的副反应。这与国内 外大多数的报道一致。同时我们还对主动免疫治疗后妊娠 妇女的后代出生体重、生长发育和智力情况进行随访,发现 与正常对照组无明显差异, 这 说明 关于失联党员情况说明岗位说明总经理岗位说明书会计岗位说明书行政主管岗位说明书 主动免疫疗法是安全、有 效的。 到目前为止, 应该认识到对于同种型 RSA的诊断, 多 是基于排除其他病因基础上, 同时再依赖于有限的免疫学 检查,例如 MLR和 MLC等, 然而还没有特异的免疫学指标 来监测和指导主动免疫治疗前后的免疫状态。随着对 RSA 病因、病理的深入研究, 新的病因发现, 将会使诊断进一步 完善,疗效也更加明显。今后在主动免疫疗法进行改进的 同时,可以考虑从不同的环节采取不同的方法,探索诱导母 胎免疫耐受的新疗法, 从而开辟原因不明复发性流产免疫 治疗的新途径。 参 考 文 献 [ 1 ] 林其德, 陆佩华, 汪希鹏. 原因不明复发性流产与 HLA-DQ 位点关联研究 [ J] . 中华妇产科杂志, 2001, 36: 293-2951 [ 2 ] N trivalas EI, Bow ser CR, Kw ak-K im J, et a.l Expression of k i-l ler immunog lobu lin-lik e recep tors on periph eral b lood NK cell subsets ofw om en w ith recu rren t spon taneou s abortion s or im p lan- tat ion failures[ J]. Am J Reprod Imm uno,l 2005, 53: 215-2211 [ 3 ] Ram horst RE, Garcia VE, C orgliano A, et a.l Id ent if icat ion of RANTES as a novel imm un omodulator of the m aternal allogene ic response[ J]. C l in Imm uno,l 2004, 110: 71-801 [ 4] 洪燕, 林其德, 汪希鹏. 蜕膜杀伤细胞免疫球蛋白样受体谱 表达与原因不明流产关系的研究 [ J] . 现代妇产科进展, 2005, 14: 214-2171 [ 5 ] T afuriA, A lferink J, M oller P, et a.l T cell aw areness of pater- nal al loant igen s du ring p regn ancy[ J] . Science, 1995, 270: 630- 6331 [ 6 ] M ellor AL, Munn DH. Imm unology at the m aterna-l feta l in ter- face: lessons for T cell to leran ce and suppression[ J] . Ann R ev Imm uno,l 2000, 18: 367-3911 [ 7 ] W ang X, M a Z, H ong Y, et a.l Th e sk ew ed TCR-BV repertoire d isp layed at the m aterna-l fetal in terface of w om en w ith unex- p lain ed pregnan cy loss[ J] . Am JR eprod Immuno,l 2005, 54: 84- 951 [ 8] W ang X, Lin Q, Ma Z, et a.l A ssociat ion of the A /G polymor- ph ism at pos it ion 49 in exon 1 of CTLA-4 w ith th e su scep tib ility to un exp lained recurren t spontan eous abort ion in the Ch in ese popu lat ion [ J] . Am J Rep rod Immuno,l 2005, 53: 100-1051 #7#中国实用妇科与产科杂志 2007年 1月第 23卷第 1期 [ 9 ] Wang X, M a Z, H ong Y, et a.l E xpress ion of CD28 and cyto- toxic T lym phocyte ant igen 4 at the m atern a-l fetal in terface in w om en w ith unexp lained pregnan cy loss[ J]. In t J Gynaeco lOb- stet, 2006, 93: 123-1291 [ 10 ] 邱丽华, 林其德.调节性 T淋巴细胞与原因不明复发性流 产的相关性研究 [ J] . 中华妇产科杂志, 2004, 39: 816-8201 [ 11 ] Ito K, Karasaw a T, Kaw ano T, et a.l Involvem en t of d ecidual NKT cells in ab ortion[ J] . ProcNat lA cad SciUSA, 2000, 97: 740-7451 ( 2006- 10- 20收稿 ) 文章编号: 1005- 2216( 2007) 01- 0008- 03 分娩动因与早产研究的新进展 苟文丽, 王慰敏 中图分类号: R71 文献标志码: A 作者单位: 西安交通大学医学院第一附属医院, 陕西 西安 710061 E-m ai:l gouw enl i28@ s ina. com 早产是指在妊娠足月 (满 37周 )前发动分娩而将胎儿 娩出。每年全世界大约有 1300万早产儿出生,大部分出生 在发展中国家。早产儿存活率低、各种并发症发生率高, 其 救治及并发症的长期治疗大大加重了发展中国家的医疗和 经济负担。因此, 对于分娩动因与早产的研究目前受到世 界围生界的广泛关注。本文将分娩动因与早产研究的新进 展综述如下, 以期对早产的防治提供依据。 1 妊娠期子宫状态 妊娠期子宫状态分 4个时期 [ 1-2]: ( 1)静止期: 在一系 列抑制因子作用下, 子宫肌组织在妊娠期 95% 的时间内处 于功能静止状态。这些抑制因子包括孕激素、前列环素 ( PG I2 )、松弛素、一氧化氮 ( NO )、甲状旁腺素相关肽 ( PTH- rP)、降钙素相关基因肽、促肾上腺素释放激素 ( CRH )、血 管活性肠肽及人胎盘催乳激素等, 他们以不同方式增加细 胞内的 cAM P水平,继而减少细胞内钙离子水平并降低肌 球蛋白轻链激酶 (MLCK,肌纤维收缩所需激酶 )的活性, 从 而降低子宫肌细胞的收缩性。实验证实胎膜可以产生抑制 因子, 通过旁分泌作用维持子宫静止状态 [ 3]。 ( 2)激活期: 子宫收缩相关蛋白 ( CAPs)基因表达上调, CAPs包括缩宫 素受体、前列腺素受体、细胞膜离子通道相关蛋白细胞间隙 连接的重要组成元素结合素-43( connex in-43)等 [ 2]。细胞 间隙连接的形成是保证子宫肌细胞协调一致收缩的重要前 提。 ( 3)刺激期: 子宫对宫缩剂的反应性增高, 在缩宫素、 前列腺素 (主要为 PGE2和 PGF2A )的作用下产生协调规律 的收缩, 娩出胎儿。 ( 4)子宫复旧期:这一时期缩宫素发挥 主要作用。分娩之发动主要是指子宫组织由静止期向激活 期的转化。 2 分娩动因 早产的发生源于分娩的过早发动, 也就是源于子宫组 织由静止期向激活期的过早转化。因此 ,早产的研究与分 娩动因的研究密不可分。分娩动因的研究虽然仍有许多环 节有待进一步探索, 但是近年来取得的成果是令人鼓舞的, 主要学说概括为以下几点。 211 内分泌调控 随着胎儿成熟, 胎儿丘脑-垂体-肾上腺 轴之功能逐渐脱离母体控制, 在促肾上腺皮质激素 ( ACTH )的作用下, 胎儿肾上腺分泌的皮质醇和脱氢表雄 酮 ( DHEA )增加 [4] ,刺激胎盘的 17-A水解酶减少孕激素的 产生,并增加雌激素的生成,从而使雌激素和孕激素的比值 增加,激活蜕膜产生大量细胞因子, 如 IL-1、IL-6、IL-8、 GCSF、TNF-A、TGF-B及 EGF等,通过加强前列腺素的合成 和分泌,刺激子宫颈成熟和子宫收缩。孕激素生成减少而 雌激素生成增加也促进子宫平滑肌缩宫素受体和间隙连接 ( gap junctions, G Js)的形成, 而间隙连接明显增加、电协调 性加强是有效宫缩所不可缺少的 [ 5] ; 同时还可促进钙离子 向细胞内转移, 加强子宫肌的收缩,促使分娩发动。 值得注意的是, 近年来人们对孕酮维持子宫静止期具 有重要作用, 孕酮撤退启动分娩已达成共识。但是研究证 实分娩前孕妇血浆中的孕酮水平并没有明显变化, 专家们 就此提出了 /功能性孕酮撤退0的观点,并试图从非基因水 平和基因水平进行论证, 然而目前尚无定论。孕酮对于人 类分娩启动的作用尚有待进一步研究 [ 6-7]。 212 炎症反应 分娩前子宫蜕膜、宫颈均出现明显的中性 粒细胞和巨噬细胞的趋化和浸润, 多种炎性细胞因子的表 达增加。中性粒细胞与巨噬细胞主要通过释放水解酶, 引 起胶原组织降解,促进宫颈成熟及绒毛蜕膜间松动,从而为 分娩发动准备。分娩前子宫肌、蜕膜、胎膜组织表达增加的 细胞因子包括 IL-1、IL-6、IL-8、GCSF、TNF-A、TGF-B及 EGF 等,通过加强前列腺素的作用诱发分娩。其中 IL-8、GCSF 在促进宫颈成熟中起重要作用 [ 8]。 213 免疫反应 母体对胎儿产生特异性的免疫耐受使妊 娠得以维持, 这一耐受过程一旦被打破则发动分娩。滋养 细胞表面的特异性表达 FasL, 通过与 T淋巴细胞上的 Fas 作用导致特异性的 T淋巴细胞凋亡, 从而使胎儿产生特异 性的免疫耐受, 在妊娠维持中起重要作用。从早孕到中孕 期随着妊娠进展其表达量逐渐增加, 以维持母胎间的免疫 平衡,但到妊娠晚期及分娩前, 其表达下降, 免疫平衡被破 坏致分娩发动 [ 9]。子宫胎盘界面的滋养细胞上经典的 H LA-Ñ、Ò抗原的缺乏, 导致免疫刺激信号缺失引起免疫 无反应性,引起母胎免疫耐受,虽然在整个孕期母体血中均 可检测出胎儿可溶性的 HLA-Ñ、Ò类抗原,但在孕早期维 持在较低水平。随着妊娠进展,母体血清中 H LA-Ñ、Ò类 抗原增加, 从而打破了母体免疫抑制与免疫刺激之间的平 #8# 中国实用妇科与产科杂志 2007年 1月 第 23卷 第 1期