没食子酸酯合成方法改进及其抗血小板聚集作用

蒋4期 伍煜 贤等：没食子酸酯台成方法改进及其抗血小扳聚集作用 9· I WIl 2 O8 690 l2j EP 334 471 [3] CS 254 624 4] JP 86一l4 723 L5 1f 9O一242 977 【6 J l『P 90— 8 363 f7] l『P 92一l8 169 ：8] 王利军等．精细石油化工，5，26(1992) 9 (二s 【9【124 [10 ( 204 552 ：⋯1 cS198 384 l2] 关鹏博主编，脂肪醇制造与应用，33．轻工业出版社．1990 [13] 沈鸿君译．日用化学工业译丛，3，19(1984) [14] 傅文娥等．精细化工，7(4．5)，30(I990) (1997 09—07牧稿 ) 【{乍者简介】单玉华，1965年生，硕士，讲师，主要从事有 机合成 工艺 钢结构制作工艺流程车尿素生产工艺流程自动玻璃钢生产工艺2工艺纪律检查制度q345焊接工艺规程 教学和精细有机合成催化与工艺的研究，有数 项应用技术用于工业生产。 Study on the Synthesis and Application of Cottonseed Fatty Acid Diethanolamide Shan Yuhua，Zou Aiqun，J1 Yanfen，Wang Xinghua，Li Weidong，Qian Sanhong tDepartment_l}('heroical Engineering linngs Institute o rPetro rhemicul Tevhnnfe ，Changzhou，Postc~Me 213016 Mao Cuixia (Quality Inspection Office，Changzhou Paint Pm~duction Factory) Abstract：An improved process，one step process is presented for the synth js of cotton~ed fatty acid diethanolamide from cottonseed fatry acid methyl ester condensed with diethanolamine The reaction is carried out rapidly and selectively at 7(1℃ and slightly reduced pressure for 2h with 0 7％KoH as catalyst(based on the weight of reactant) The cottonseed fatty acid diethanolamide synthesized has a detersive uower which approaches to that of coconut fatty acid diethanolamide It can microemulsify 0 diesel oil and offer ordinary steel resistance to acid corrosion Keywords：cottonseed fatty acid diethanolam ide one step process synthesis，application，cottonseed fatty acid methyl ester 舨壕 芦f刀 没食子酸酯合成方法改进及其抗血小板聚集作用 。2 陈 24 翔 摘要 没食子酸乙酯、丙酯、丁酯及十二烷醇酯的合成，用对甲苯磺酸替代浓硫酸作催化剂，采 用梯度升温法进行合成。乙酯和丙酯的合成还摒弃 了带水剂。最佳 的合成条件为：丙酯和乙 酯：酸、醇 催化剂的孽尔比为 0 0825：0 934：0 00524，反应温度为 120'(2，反应时闻 4h，收率 94 2％和 85．4％。丁酯：醢 醇、催化剂的摩尔比为 0 0522：0 874：0 00394反应温度为 tt 5～ t20℃，反应时问 5h，收率 86．8％。十二烷醇酯：以 1，4-二氧六环作溶剂，4A分子筛作 吸水剂， 酸、醇、催化剂 的摩尔 比为 0 075：0．091：0 012，反应 温度为 124'C，反 应时间为 14h，收率 93 7％。异丙酯：采用干燥氯化氢作催化剂，没食子酸与异丙醇的摩尔比为0．147：1．37，加热回 流8h，收率88 1％。十二烷醇酯的抗血小板聚集性能最好。 * 丰课题为广东省科委重点项目[粤科字(1992)052号] 维普资讯 http://www.cqvip.com 精 细 化 工 FINECHEMICALS 1998年 第 15卷 美麓词 3，4，5．三羟基苯甲酸．3，4．5一三羟基苯甲酸酯(乙酯、丙酯、异雨酯、T酯、十二烷醇酯) 合成 ．抗血小板聚集 没食子酸酯是氧自由基的清除剂，对血小板聚 集有对抗作用，可增强纤维蛋白的溶解，促进血栓 的溶解。它们对心脑血管疾患、病毒性疾病、细菌 性感染性疾病、胃溃疡、病毒性肝炎等均有一定的 疗效It～ 。 对于没食子酸 十二烷醇酯 (DG)，有文献报 道_4 用对甲苯磺酸替代浓硫酸作催化剂，用对二 氯苯作溶剂，反应回流 30h，收率仅 52％。本研究 参照小林次秀 的方法，采用 1，4-二氧六环作溶 剂，但用分子筛替代无水碳酸钾作吸水剂，并采用 梯度升温法，收率高达93．7％。 对于没食子酸低级烷醇酯的合成，通常用浓硫 酸作催化剂，使没食子酸与过量的醇回流脱水制 得 』。各种酯的制备反应时间和收率为：乙酯 (EG)6h、66．4％，丙酯(PG)4h、56．0％，丁酯(BG) 1h、70．4％。浓硫酸具强氧化性，没食子酸又具邻 二酚结构，更易氧化，高温下尤甚，副反应多．收率 低并严重腐 蚀设备。笔者 曾对 PG合成作过改 进_8J，加入带水剂，用对甲苯磺酸作催化剂，收率 高达90％，但催化剂用量大 本研究对PG的合成 作如下改进：用梯度升温法提高反应温度，并革除 带水剂，催化剂对甲苯磺酸只有原用量的 1／10。 通过正交试验选取最佳的合成条件，收率高达 94．5％。回收的丙醇可套用。尽管有文献报道L J PG的收率可达 92．2％，但需苯作带水剂 且反应 时问长达 21h。 对于投食子酸异丙酯(iPG)的合成，有文献报 道_l ，在冷却下用干燥的氯化氢使没食子酸的异 丙醇溶液饱和，在室温下静置过夜 加热回流 4h， 又以氯化氢饱和，再静置过夜。挥去异丙醇，残渣 悬浮于水中，用醚提取，挥去醚，粗品用氯仿回流， 趁热滤去不溶物没食子酸，冷却析晶，收率仅 36．9％，且操作麻烦。本研究把回流时间从 4h延 长至8h，放置过夜，无需再通干燥氯化氢就可作后 处理，收率达88．1％。 1 实验与结果 1．1 材料和仪器 没食子酸，1，4-二氧六环，乙醇，丙醇，异丙醇 丁醇，十二烷醇 ，对甲苯磺酸，氯仿，乙醚，均为化学 纯。干燥氯化氢，自制 4A分子筛，SH一93智能血 液凝聚仪。 1．2 DG的合成 在一装有温度计、恒压分液漏斗(上接回流装 置)的三颈瓶中，加 12墙R(0．075mo[)没食子酸， 16．8g(0．09lmo1)十二烷醇，1．4g(0 012too1)对甲 苯磺酸和25m[二氧六环。恒压分液漏斗内装 4A 分子筛作吸水剂。在 122～124℃下回流反应 14h 反应毕，挥去溶剂。残渣用苯重结晶，烘干得白色 片状结晶 23墙g，收率 93．7％，熔点 95～96℃(文 献值【 ：收率 87％～97％，熔点 96～9T'C)。 1．3 EG和 PG的合成 在装有搅拌器、回流冷凝管和温度计的圆底三 颈瓶中，加没食子酸 14．1g(0 0825mo1)，对甲苯磺 酸0．6g(0 00524mo1)．正丙醇 55．8g(0．934mo[)， 在 120℃下反应 4h。反应毕，蒸出过量的正丙醇。 残留物溶于热水中，静置冷却析晶 再用活性炭、 水脱色 重结 晶，得 白色 针状结 晶 16．5g，收率 94．2％，熔点 147．5～149．5℃ (文献值_9 ：收率 92．2％ ．熔点 148．0～150．0*C)。 用类似方法合成EG，收率 85．4％，熔点 152，0 ～ 154．0℃(文献值 ’“ ：收率 66．4％．熔点 l52．0 ～ 154．0℃)。 1．4 iPG的合成 把没食 子酸 25g(0．147mo1)悬 浮在 82．1R (1．37too1)的无水异丙醇中，在冷却下通人干燥氯 化氢饱和 1．5h，在室温下静置过夜，加热回流 8h， 固体完全溶解。静置过夜，挥去异丙醇，在残留物 中加入水，用乙醚提取数次，收集醚层，回收乙醚 加入适量氯仿于残留物中，加热回流，趁热滤去不 溶物没食子酸。滤液冷却析晶，用氯仿重结晶，得 白色粉末状产物 27．5g，收率 88．1％，熔点 122．0 ～ 123．5℃(文献值l1叫：收率 36．9％，熔点 123．0～ 124．5℃)。 1．5 BG的合成 在装有温度计 、分水器和回流冷凝管的反应瓶 中加入没食子酸 9．4g(0 0552mo1)，正丁醇 64_8R (0．874mo[)，对甲苯磺酸 0．4g(0 00394mo1)。正 维普资讯 http://www.cqvip.com 第4期 伍炬贤等：没食子酸酯合成方法改进及其抗血小板聚集作用 -1I 丁醇既是反应物，又是带水剂和溶剂。加热回流反 应 5h，至分水器无水珠下沉。反应毕，蒸出过量的 正丁醇，残留物用醇一水溶解，冷却析晶。用醇一 水重结晶，得白色粉末状结晶 lO墙g，收率 86．8％， 熔点 142．3～142．6℃(文献值 6． J：收率 70．4％， 熔点 143．0～144．0℃ )。 1．6 抗血小板聚集的观察 按常规制备健康家兔富血小板血浆(PRP)和 贫血小板血浆(PPP)。参照 Born氏比浊法L” ，用 SH一93智能血液凝聚仪进行体外血小板聚集试验。 实验条件：PRP浓度为(30=5)万 L，分别在待测 的PRP中加人生理盐水和没食子酸酯，在 37℃ ± l℃下温 育 5min，加入诱 导剂 ADP，终浓 度 为 4p．mol／L，聚集反应时间为 5min，以 PPP调节零 点。药物剂量的终浓度对于 EG、PC；和 iPG 为 O．33、1．cJ1]和 3．00mmol／L。对于 BG和 DG药物 剂量的终浓度为 O．17、O．50和 1．50mmol／L。每 个剂量组 5只兔，以血小板最大聚集抑制率 A／R (M)为指标表示药物的抗血小板聚集的效果．用 生理盐水作对照组。结果列于表 l和表2。 表 1 EG、PG、iPG的抗血小板聚集性能 表 2 BG、DG的抗血小板聚集性能 2 讨论 2．1 反应温度对收率的影响 对各酯的合成，温度是影响收率的重要因素。 温度升高有利于酯化反应的进行，同时也加速了酯 的水解，使产物分解并加速副反应的进行，使产品 发黄。 2．2 反应时间的影响 反应收率开始随时间的增加而增加，但达到一 定的反应时间后，再延长反应时间，收率增加不明 显，反而增加了不必要的副反应，产品颜色加深 2．3 催化剂用量的影响 随着催化剂用量的增加，收率也随之提高。但 催化剂对甲苯磺酸用量超过一定值后．收率反而下 降，产物颜色加深。可见它不但催化酯化反应．也 会催化其他副反应，高温时尤甚。 2．4 醇用量的影响 在低级烷醇酯合成中，醇既是反应物又是反应 溶剂 醇用量太少，没食子酸难以溶解，呈非均相 反应，反应难以进行。醇用量过多，使没食子酸和 催化剂被稀释，于反应不利，且增加了回收醇的能 耗。 2．5 酯的结构对抗血小板聚集性能的影响 从表 l和表2可以看出，直链烷醇的酯，其抗 血小板聚集的活性随着烷基的增大而增强，即药物 的亲脂性增加，药理作用增强。可以推测药物亲脂 性增加，有利于药物聚集在血小板膜的周围，与受 体结合或改变膜的通透性而发挥作用，其中以 DG 的药理作用最强。 iPG的药理活性小于直链的 PG，可能是由于 支链的存在，妨碍了药物与血小板膜上受体的结 合，从而降低了生物活性。 所有的没食子酸酯其抗血小板聚集作用，均表 现出明显的量效关系，随着药物浓度的增加，药理 作用增强。 致谢 ：抗血小板聚集试验 由广州医药工业研究所杨鹊 等完成，特此致谢。 参 考 文 献 陈瑷等．自由基医学，465，^ 民军医出版社．1991 JP 85一 【9 985 路维雪等．药学学报，22(8)．586(1987) US 2 595 241 JP 77—48 966 Chernestskii V P． ．胁 础 of Prf~luctlon 0，C ⋯ R~gent and Preparation~，15．186(1967) 钟长庚等．童品科学，(7)，55(1989) 伍媲贤等．中国医药工业杂志．23(12)，554{1992) US 2 615 042 W~lter G c，J Ara Chera ，48．1358(1926) Wan L SC，( n』Pharm Sci．7．25【1972】 列 副 m 儿 维普资讯 http://www.cqvip.com 精 细 化 工 FINE CHEMICALS 1998年 总第 15卷 [12] 伊·海尔布伫编，汉译海氏有机化台物辞典．498 科技出版 社 ，1965 [I3] 榇淑云等，药理实验方法，841，^ 民卫生出版社 1982 (1997．12 25收稿) 【作者简介】伍馄贤．男，1940年生，1965年毕业于华南理 工大学化学专业，现为广东药学院副教授。从事有机化学 教学 、多糖化学改性及精细化工品的合成，发表论文多篇。 Synthesis of Gallic Acid Esters and Their Antibloodpatelet Aggregation W u Kunxian，Li M inyi，Chen Lin，Chen Xiang (GuangdangPharmaceutical college，GuangOwu．Postcode 510224) Abstract：P—Toluenesulfonic acid was added to facilitate the reactions instead of concentrated sulfuric acid for the synthesis of gallic acid ethyl，propyl，butyl and dodecyl ester，the reaction temperature was r~sen by a gradient style．Ethyl and propyl gallate were synthesized without water-carrying agent．The optimum synthetic conditions were as follow ：at a molar ratio of the acid to alcohol to catalyst=0．0825：0 934：0．00524 and 120"(2 for 4h gave propyl gallate． The overage yield of propyl gallatewas 94．2％．ethyl gallatewas synthesized in 85．4％ yield under the same process as the propyl ester．at a molar ratio of the acid to alcohol to catalyst： 0 052：0．874：0．00394 gave butyl gallate and 115～128℃ for 5h in 86．8％ yield．at a molar ratio of the acid to aleohol to catalyst=0．075：0 091：0 012 and 124℃ for 14h with 1．4 dioxane as solvent．4A molecular screen as water—absorbing agent gave dodecyl gallate in 93 7％ yield．the iso—pmpyl ester was given in the presence of dry hydrogen chloride as catalyst in 88．1％ yield under refluxing for 8h at a molar ratio of the acid to alcohol 0．147：1．37．The dodecy[ester pos~s,sed the best action of antibloodpate[et aggregation of the es ters． Keywords：3，4，5-trihydmxybenzoic acid，3，4，5-trihydroxybenzoic ester(ethyl，propyl，is0一pmpyl，butyl， dodecyl ester)，synthesis，antibloodpatelet aggregation 相转移催化合成氨基乙酸 ／ 直正暹 塞堑 一 张树海 王 宏 (天津商学院食品 工程 路基工程安全技术交底工程项目施工成本控制工程量增项单年度零星工程技术标正投影法基本原理 系，邮编 300400) 6 捕要 以氨水、氯乙酸为原料 ，以六亚甲基四胺为相转移催化剂，在"it~l、"itfc~#N了氨基乙 酸。考察了催化剂六亚甲基四胺和温度对合成氨基乙酸反应的影响。在温度 58E、催化剂用 量为氧乙酸的 3％、反应原料质量配比为氨水：氯乙酸=1：5的条件下，产品收率为68_8％，纯度 亘壁 整整鳇些盟六亚甲基四胺{糙 ，胡老(城， 美键词墨基 塑，塑 噬鳇些! 墅六亚甲基四胺{往 b／字I 奄(留文， 氨基乙酸为人体非必需的不带电的极性氨基 酸，广泛用于医药 、食品、有机合成等各个领域．尤 其是能作为食品添加剂添加于各种食品中，便于人 体吸收和在体内合成其他必需和非必需的氨基酸。 利用相转移催化合成法在常温、常压下进行氨基乙 酸的合成反应，排除了我国目前合成氨基乙酸工艺 操作中的某些复杂条件(如水作介质、用液氨、操作 压力在 10kPa以上等[1：)，产品外观洁白，纯度与 层析试剂(北京化工厂)的纸层析[ 结果 R 值完 一 J 全一致，红外分析谱图亦同文献Ⅲ一致，产品收率 维普资讯 http://www.cqvip.com