格列美脲是新一代磺酰脲类降糖药

格列美脲是新一代磺酰脲类降糖药 格列美脲是新一代磺酰脲类降糖药，具有高效、长效、副作用小等优点.以乙酰乙酸乙酯为原料，先制得关键中间体3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮(?)，然后与β-苯乙基异氰酸酯(?)缩合，再经磺化、氨解等反应制得格列美脲，总收率为13.39,.该合成路线具有原料易得、反应条件温和、后处理方便、三废少等优点，适合工业规模制备格列美脲. 格列美脲(glimepiride)是新一代磺酰脲类降糖药，由德国Hoechst Marion Roussel(HMR)公司开发，1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市，1996年经FDA批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的?型糖尿病，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物〔1,2〕.由于该药与受体的作用时间较短，使胰岛素分泌时间缩短，因此具有较强的节省胰岛素作用，在一定程度上可克服胰岛细胞的继发性衰竭.格列美脲具有高效、长效、用药量少(2,4 mg/d)、副作用小等优点，是目前临床评价最优的磺酰脲类降糖药.作者在磺酰脲类药物合成方法基础上，参照文献〔3,4〕设计了如图1所示的路线来制备格列美脲. t13401.gif (6325 bytes) Fig.1 The route of synthesis 2-乙基-3-氧代丁酸乙酯(?)的制备，文献〔5〕以乙酰乙酸乙酯为原料，用碘乙烷或溴乙烷为乙基化试剂在C2H5ONa作用下反应.该方法存在以下不足:原料昂贵、沸点低易挥发;乙醇钠制备中产生大量氢气，使大规模制备有一定的危险性;另外在该反应条件下还有二乙基化和氧乙基化副产物生成，给产品的分离带来困难.作者用价廉易得的(C2H5)2SO4为原料，以无水K2CO3为碱，在PEG-400存在下不用溶剂进行固液相反应，制备2-乙基-3-氧代丁酸乙酯.该改进方法可克服上述不足，收率可达85,.氰醇(?)的制备是参照文献〔6〕，以NaCN/NaHSO3体系代替无水HCN与羰基反应，避免了使用剧毒的HCN气体，使操作简便.氰基还原一般在Raney-Ni/H2/Ac2O系统中进行，在实验中发现即便使用高活性的Raney-Ni催化剂，仍需较高的压力(5.0×106,10.0×106 Pa)，这是由于AcOH能与Ni反应使催化剂的部分活性中心失活所致;并且该还原条件生成的副产物多，产品分离步骤繁琐，两步收率仅20.0%.在此基础上以5,Pd-C为催化剂，HCOONH4为供氢体，于常温常压条件下即可将氰基还原，反应条件温和，后处理方便，收率可提高至65.0%. 制备β-苯乙基异氰酸酯(?)，一般以β-苯乙胺为原料与光气反应〔7〕;或者以氢化肉桂酸为原料，先制得β-苯丙酰基叠氮物，然后经Cirtius重排反应制备〔8〕.但这些方法都存在使用剧毒光气或使用价昂、易爆原料的缺点.作者利用价廉易得且性质稳定的固体光气(三光气，triphosgene)为原料和β-苯乙胺反应来制备β-苯乙基异氰酸酯，反应中无剧毒气体产生，后处理方便. 3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮(?)与β-苯乙基异氰酸酯(?)的缩合，文献〔4〕报道不加溶剂，而直接将两者混合升温到140,150?，并在此温度下保温反应制备3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-(N-2-苯乙基)-甲酰胺(?)，反应结束后，将反应液加入石油醚中，即析出(?).在实验中发现，当反应温度升至130?左右时反应即开始进行，由于该反应为放热反应，缩合反应进行得非常剧烈，反应温度在短时间内迅速上升至170?左右，大量制备有一定的危险性，并且所得产物质量差，熔点偏低(99,104?)，收率:75.0,.为此将此缩合过程改为在二甲苯中进行回流反应，在反应过程中，利用溶剂将生成的热量分散，使反应较为缓和，避免了温度过高所引起的副反应;反应结束后，冷却即析出类白色固体，mp 106,107?，收率可达85,.中间体(?)经磺化、氨解得4-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基〕苯磺酰胺(?).参考制备格列本脲的方法〔9〕，用苯磺酰胺(?)与氯甲酸乙酯在TEBA/PEG-400催化下进行反应，制得苯磺酰胺基甲酸乙酯(?)，然后与反式-4-甲基环己胺反应得到格列美脲，所得产品经元素分析、红外光谱、核磁共振谱、质谱鉴定与结构相符. 1 实验部分 熔点用毛细管法测定，温度未经校正.元素分析用Carlo-Erba 1106型元素分析仪测定.红外光谱用Perkin-Elmer-983型红外光谱仪测定，溴化钾压片或液膜法.核磁共振谱用Bruker AC-E200型核磁共振仪测定，TMS为内标.质谱用HP-5988 A型质谱仪测定. 1.1 2-乙基-3-氧代丁酸乙酯(?)的制备 在机械搅拌下，将乙酰乙酸乙酯162.5 g(1.25 mol)、硫酸二乙酯202.1 g(1.31 mol)、无水碳酸钾172.5 g(1.25 mol)加入反应瓶中，搅拌均匀后，加入催化量的聚乙二醇-400(PEG-400)，升温至70?，搅拌反应5 h.反应结束后冷却到室温，慢慢加入350 mL冷水，搅拌使固体全溶，分出有机层，水层用乙醚(150 mL×2)萃取，乙醚层与有机层合并，无水Na2SO4干燥.减压蒸馏，收集85,87?/2.67×103 Pa馏分(文献〔5〕80?/2.10×103 Pa)得(?)168.0 g，收率:85.0,. 1.2 2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯(?)的制备 在反应瓶中，加入NaHSO3 24.6 g(0.24 mol)，用适量水溶解后，加入30.0 g(0.19 mol)2-乙基-3-氧代丁酸乙酯(?)，然后滴加由24.6 g(0.50 mol)NaCN所配成的水溶液，控制反应温度在20?以下，滴毕，室温搅拌反应4.5 h.反应结束，分出有机层，水层用乙醚(20 mL×2)萃取，乙醚层与有机层合并，用H2SO4洗涤，无水Na2SO4干燥.蒸除乙醚，即得浅黄色的2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯(?)粗品，直接用于下步还原反应. 1.3 3-乙基-4-甲基-1-乙酰基-3-吡咯啉-2-酮(?)的制备 将上步粗品(?)加入反应瓶中，加入100 mL醋酐、4.0 g新制备的5,Pd-C催化剂及18.0 g(0.29 mol)HCOONH4，于常温常压条件下反应8 h，滤出催化剂并用醋酐(10 mL×2)洗涤，所得滤液倒入圆底瓶中，回流反应8 h，然后减压蒸除醋酐，即得产品20.6 g，mp 21,23?，两步收率:65.0,.IR(液膜)cm-1:1718(νO,C,CH3CON),1691(νO,C,CO—N).1H-NMR(CDCl3)δ:4.14(s,2H,—CH2—),2.53(s,3H,CH3CO),2.26(q,2H,CH2CH3),2.07(s,3H,CH3),1.09(t,3H,CH3CH2—).MS(EI)m/z:167(M，)，110(基峰). 1.4 3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮(?)的制备 3-乙基-4-甲基-1-乙酰基-3-吡咯啉-2-酮(?)8.5 g(0.051 mol)、无水碳酸钠5.95 g(0.056 mol)和60 mL去离子水投入反应瓶中，回流反应4 h.水解结束后，用热苯(20 mL×6)提取，合并苯层，无水Na2SO4干燥，蒸除苯后即得中间体(?)粗品.所得粗品用石油醚(60,90?)重结晶，得白色晶体5.1 g，mp 100,102?(文献〔10〕mp 101,102?)，收率:80.0,.IR(KBr)cm-1:3194(νH—N),1671(νC,O),1447(δN—H),726(δN—H ).1H-NMR(CDCl3)δ:7.62(br s,1H,—NH—),3.78(s,2H,—CH2—),2.25(q,2H,—CH2CH3),1.96(s,3H,CH3—),1.04(t,3H,CH3CH2—).13CNMR(CDCl3)δ:176.4(CO),148.6(CC),133.9(CC),50.1(—CH2—N),16.4(—CH2—)，13.0(CH3—),12.9(CH3—).MS(EI)m/z:125(M，)，58(基峰). 1.5 β-苯乙基异氰酸酯(?)的制备 在反应瓶中，加入10.0 g三光气(0.034 mol)溶于50 mL无水甲苯制成的溶液，在冰浴冷却下，慢慢滴入8.8 g(0.073 mol)β-苯乙胺的30 mL甲苯溶液，滴毕，室温反应15 min，升温回流反应3 h.反应结束后减压蒸馏，收集104,106?/2.0 kPa馏分(文献〔8〕82,85?/427 Pa)，得无色液体8.3 g，收率:78.0%. 1.6 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-N-(2-苯乙基)-甲酰胺(?)的制备 将中间体(?)4.6 g(0.037 mol)与β-苯乙基异氰酸酯(?)5.6 g(0.038 mol)混合，加入30 mL二甲苯，加热回流搅拌2 h.反应结束后，冷至室温，过滤析出的固体，得浅黄色(?)粗品.所得粗品用异丙醚重结晶，得白色针状结晶8.5 g，mp 106,107?(文献〔4〕mp 106,108?)， 收率:85,.IR(KBr)cm-1:3310(νN—H),1700(νCO),1670(νCO),1540(δN—H),750(δνAr-H ),660(δAr-H).1H-NMR(CDCl3)δ:8.45(t,1H,NH),7.29(m,5H,Ar-),4.17(s,2H,—CH2—),3.56(td，2H,—NHCH2—),2.87(t,2H,—CH2Ar),2.24(q,2H,—CH2CH3),2.03(s,3H,CH3—),1.05(t,3H,CH3CH2—).13C-NMR(CDCl3)δ:172.4(CO),152.5(CO),150.1(CC),138.9(Ar,C-1),133.8(CC),128.7(Ar,C-3),128.5(Ar,C-2),128.4(Ar,C-4),52.2(—CH2—N),41.2(NHCH2—),36.1(—CH2Ar),16.6(—CH2—),13.1(CH3CC),12.8(CH3—). 1.7 4-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基〕-苯磺酰胺(?)的制备 在反应瓶中加入20 mL(0.29 mol)氯磺酸，然后分批加入化合物(?)7.9 g(0.029 mol)，控制反应温度在25,30?，加完后保温搅拌3 h.结束反应后，将反应液慢慢倾入盛有300 g碎冰的烧杯中，并不断搅拌.抽滤析出的类白色固体，用冰水洗涤两次，抽干，即得4-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基〕苯磺酰氯(?)粗品.将中间体(?)的粗品与90 mL浓氨水混合，室温搅拌2 h，然后于蒸气浴上反应2 h.反应结束后，冷至室温，抽滤干燥得苯磺酰胺(?)6.9 g，mp 179,182?(文献〔4〕mp 180,182?)，两步收率:68,. 1.8 4-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基〕苯磺酰胺基-甲酸乙酯(?)的制备 将6.0 g(0.017 mol)苯磺酰胺(?)、3.71 g(0.034 mol)氯甲酸乙酯及适量丙酮加入反应瓶中，搅拌均匀后，加入催化量的TEBA/PEG-400，然后慢慢加入适量NaOH溶液，于30?左右保温反应10 h.反应结束后，抽滤，将所得的固体溶于500 mL去离子水中，过滤除去不溶物.所得滤液用盐酸调pH 1,2，析出大量白色固体，静置抽滤，并用水洗涤两次，干燥后得中间体(?)5.6 g，mp 174,176?(无文献报道)，收率:78.0,.IR(KBr)cm-1:3320(νN—H),3280(νN—H),1750(νCO),1700(νCO),1650(νCO),1540(δN—H),1360(νas SO),1170(νs SO),840(δAr-H).1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.9(s,1H,—NH—,D2O交换后消失),8.36(t,1H,NHCH2—,D2O交换后消失),7.84,7.47(dd,4H,ArH),4.16(s,2H,—CH2—),4.00(q,2H,—CH2CH3),3.48(td,2H,—NHCH2—,D2O交换后为t),2.91(t,2H,—CH2Ar),2.20(q,2H,CH2CH3),2.01(s,3H,CH3—),1.09(t,3H,CH3CH2O—),0.97(t,3H,CH3CH2—).MS(EI)m/z:423(M，). 1.9 格列美脲的合成 将化合物(?)5.0 g(0.012 mol)加入反应瓶中，用适量丙酮溶解，加入少量活性炭脱色，然后将反式-4-甲基环己胺1.4 g(0.013 mol)加入滤液中，室温静置过夜，析出白色结晶.过滤，干燥，得中间体(?)的4-甲基环己胺盐粗品5.0 g，mp 134,138?(无文献报道)，收率:79,. 将上述4-甲基环己胺盐与适量甲苯混合，加热至回流，用TLC跟踪，直到原料(?)斑点消失为止.反应结束后，冷却，即得格列美脲粗品.所得粗品用丙酮重结晶，得白色结晶3.9 g，mp 207,208?(文献〔3〕mp 206,207?)，收率:85.0,.IR(KBr)cm-1:3369(νN—H),3288(νN—H),3135(νN—H),1705(νCO),1672(νCO),1542(νCO),1346(νas SO),1154(νs SO),845(δAr-H).1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.30(s,1H,—NH—,D2O交换后消失),8.38(t,1H,NHCH2—,D2O交换后消失),7.83,7.45(dd,4H,ArH),6.25(d,1H,—NHCH—,D2O交换后消失),4.17(s,2H,—CH2—),3.48(q,2H,—NHCH2—,D2O交换后为t),3.20(m,1H,—NHCH—,D2O交换后为t),2.91(t,2H,—CH2Ar),2.20(q,2H,—CH2CH3),2.01(s,3H,CH3—),1.65(m,4H,2×CH2—),1.26(m,1H,—CHCH3),1.16,0.86(m,4H,2—CH2—),0.98(t,3H,CH3CH2—),0.82(d,3H,CH3CH—).MS(EI)m/z:490(M，),181(基峰).元素分析C24H34N4O5S，计算值(,):C 59.04，H 7.04，N 11.38，S 6.50;理论值(,):C 58.75，H 6.98，N 11.42，S 6.54