【doc】胃旁路术减肥同时改善糖代谢的机制

【doc】胃旁路术减肥同时改善糖代谢的机制 胃旁路术减肥同时改善糖代谢的机制 国际内分泌代谢杂志2OO7年7月第27卷第4期InternJEndocrinolMetab,July2007,vol27,No.4 胃旁路术减肥同时改善糖代谢的机制 周建英马向华 【摘要】胃旁路术在平稳减肥的同时能增加胰岛素敏感性,改善糖代谢紊乱.其机制包括胃减 容以减少摄入,前肠旁路致胃肠一胰岛轴改变引起多种胃肠激素如ghrelin,胰升糖素样肽一1(GLP-1),葡 萄糖依赖性促胰岛素多肽,多肽YY等变化改善了胰岛素的分泌和(或)活性,脂肪细胞因子的改变如 脂联素水平升高,瘦素及酰化刺激蛋白降低和一些炎性反应因子如C反应蛋白,白细胞介素一6(~-6) 的变化等. 【关键词】肥胖症;糖尿病;胃旁路术;胃肠激素;脂肪细胞因子 Gastricbypasssm'~ry:MeehanlstmofweightreduceandglyeometabolismimprovementZ HOUJian- ying,MASiang-hua.DepartmentofEndocrinology,TheFirstf疵dHospitalofNanfingMedicalUniversity, Nanjing210029,Ch/na 【Abstrat】Gastricbypasssurgerymaynotonlyinducessignificantandlastingweightreducebutalsoin — creasesinsulinsensitivityandimproveglucosemetabolicdisorder.Themechanismsofweig htreduceandgly— cometabolismimpmveme~mighfincludethefollowingfactors:gasmcrestrictionleadingto decreasedfoodintake; bypassoftheforegutleadingtothealterationofentero-insularaxiswhichinducesthechanges ofsomekindsofgas— trointestinalhormonessuchasghrelin,glucagon-hkepeptide-1,glucose-dependentinsulin otropicpeptideandpeP— tideYY,etc,whichimproveinsulinsecretionand/oractivity;changesinreleaseofadipocytok inessuchasin? creasedadiponectin,decreasedleptinandacylationstimulatoryprotein;variationofsomeinf lammatoryfactorssuch asC?reactiveprotein,interleukin-6,andsoon. 【Keywords】Obesity;Diabetesmellitus;Gastricbypasssurgery;Gastrointestinalhormones;Adipocy— tokines (InternJEndocrinofMetab.2007,27:235—237) 肥胖和糖尿病已逐渐成为严重影响人类健康的世 界卫生问题.两者密切相关,均属于多基因,多因素的 慢性代谢性疾病,胰岛素抵抗是其中tl,环节.而传统 的饮食控制,行为疗法和药物治疗等都很难取得满意 的效果.许多研究表明,对于重度肥胖的糖尿病患者 来说,手术治疗是其最有效的解决方法,其中胃旁路术 由于具有长期稳定减肥并改善糖尿病的作用而日益受 到关注[I-3j.以下就胃旁路术减轻体重和改善糖代谢 的机制方面的研究进展作一综述. 1胃减容 胃旁路术的原理是人为旷置大部分胃和上段小 肠(即大部胃,十二指肠和约1.5,2m的空肠被闲 置起来),通过胃减容减少摄人,并妨碍消化吸收,达 到减肥效果.术后不久无食物摄人,造成饥饿状态 可使糖尿病缓解;之后几天恢复饮食,此时体重开始 减轻,能量负平衡状态可改善糖耐量;然后由于体重 持续减轻引起胰岛素敏感性增加,糖毒性降低,从而 作者单位:210029南京医科大学第一附属医院内分泌科 ? 综述? 改善l3细胞功能. 2胃肠.胰岛轴的改变 体重减轻可增加胰岛素敏感性,但研究表明胃 旁路术后患者血糖改善不单是由体重减轻引起,还 可能是因为手术对肠.脑信号的改变_lJ.异常的肠 促胰岛素信号参与了2型糖尿病高胰岛素血症的发 生,而胰岛素抵抗是继发的保护现象.在易感人群 中,脂肪和碳水化合物对邻近肠道长期过度的刺激 可导致肠促胰岛素生成或活性受损,造成胰岛素分 泌缺陷,最终引起糖耐量异常.胃旁路术绕过前肠 (十二指肠和空肠),去除了致糖尿病的激素产生的 场所,避免了此现象. Wickremesekera等_4J研究发现,重度肥胖患者早 在可感知的体重减轻之前即在胃旁路术后6d即有 胰岛素抵抗的改善,且一直维持到术后12个月. Clements等_5J也发现20名重度肥胖的2型糖尿病患 者经胃旁路术后体重和体重指数(BMI)逐渐降低, 到术后l2周达最低值,而术后2周空腹血糖即明显 降低.Rubino等[j的研究也表明,重度肥胖患者早 在胃旁路术后3周(BMI有明显改变之前)已有各种 国际内分泌代谢杂志2007年7月第27卷第4期 IntemJEndocrinolMetab,July2007,Vol27,No.4 内分泌激素的变化.认为重度肥胖患者胃旁路术后 胰岛素抵抗的改善可能与胃肠.胰岛轴改变引起胃 肠激素变化有关. 2.1Ghrelin分泌受抑Ghrelin是具有促进摄食作 用的脑肠肽(主要在胃分泌),动物和人体试验均证 明其可影响胰岛素的分泌和活性,拮抗胰岛素介导 的糖代谢相关的细胞内分子信号,限制外周组织对 葡萄糖的利用,在肥胖患者胰岛素抵抗和高胰岛素 血症的发生,发展中起重要作用[7-8J. Cummings等l9_研究发现,在饮食控制致体重减 轻的患者中,血浆ghrelin水平明显升高,而胃旁路 术后ghrelin水平下降,呈一低平曲线,与饮食相关 的ghrelin波动(餐前1,2h升高,餐后1,2h降低) 和昼夜节律消失.之后的研究结果也与此一 致_l?.Ghrelin分泌减少可使摄入减少,葡萄糖利 用增加,从而减轻体重,改善血糖. 但也有报道胃旁路术后随体重下降ghrelin水平反 馈l生升高.Holdstock等l_lJ研究表明,重度肥胖患者胃 旁路术后6个月,12个月体重分别减少22%和30%,胰 岛素水平分别下降57%和62%,ghrehn水平分别升高 44%和62%.加拿大Faraj等l_l3_发现5o名重度肥胖患 者胃旁路术后ghrelin水平在减肥有效的患者升高,而 在体重稳定的患者则改变不明显. 2.2胰升糖素样肽.1(GLP-1)及葡萄糖依赖性促胰 岛素多肽(GIP)的变化GLP-1是一种前胰升糖素 分子衍生的,由小肠L细胞分泌的多肽激素,其分泌 可能由食物刺激及胃肠道内分泌和神经机制参与, 而脂质和碳水化合物是促进GLP-1分泌的重要因 素.作为一种厌食信号肽,GLP-1调节摄食与体重 的作用已被广泛认可.另外,还能增加胰岛J3细胞 数量,抑制J3细胞凋亡,提高糖耐量.GIP是哺乳动 物十二指肠和空肠黏膜K细胞产生的一种多肽,可 促进餐后胰岛素释放.作为两种经典的肠降血糖素 (肠促胰岛素),其促胰岛素释放效应的缺失是2型 糖尿病发病机制之一,而胃旁路术能恢复此效应. 有研究表明,胃旁路术后GLP-1开始升高,但不 明显,GIP和C肽明显下降.Rubino等_6J发现重度 肥胖患者胃旁路术后3周,血糖,胰岛素降低,同时 GIP水平在糖尿病患者中降低(P<0.01),而在非糖 尿病者中无明显变化.推测机制可能是胃旁路术后 下段肠腔与未吸收营养成分接触时间增加,GLP.1 分泌显着增加.由肠腔内容物引起的GLP-1的释放 可抑制胃排空和小肠运动,参与所谓的"回肠制动" 效应(一种控制食物向胃肠道的传送以文现营养物 质的优选和更好地消化吸收的负反馈机制),减慢营 养物质进入小肠的速度,从而抑制了食物的吸收,有 助于使升高的血糖浓度恢复正常.此外,胃旁路术 能增加GIP对口服葡萄糖的反应. 2.3多肽YY(PYY)升高PYY主要属于后肠激 素,有厌食效应,能减少摄入,增加糖耐量.早有研 究发现,在促进营养物质向后肠传送的许多其他手 术后,如扩大的小肠切除术和空肠回肠旁路术(术后 9个月和2O年),空腹和餐后PYY水平都有增加. 新近研究表明PYY在胃旁路术患者餐后明显升高 (P<0.05)[14-15],认为胃旁路术患者餐后PYY水平 的显着升高与体重减轻有关,并参与维持胃旁路术 后体重的持续减轻. 3脂肪细胞因子的改变 脂肪细胞内分泌功能的发现是近年内分泌学领 域的重大进展之一.脂肪组织能分泌多种肽类激素 和细胞因子,包括脂联素,瘦素,抵抗素,酰化刺激蛋 白和炎性反应细胞因子等.脂肪细胞分泌的具有血 管活性的激素和因子统称为脂肪细胞因子,其在维 持能量及心血管的内环境稳定,葡萄糖及脂质代谢, 免疫应答等方面发挥重要作用,且与肥胖,糖尿病及 其并发症有着紧密联系. 3.1脂联素水平升高脂联素是1995年在小鼠中 发现的一种仅在脂肪组织表达分泌的胶原样蛋白, 肥胖个体脂联素血浆含量以及脂肪组织脂联素mR. NA的表达均下降.无论是动物模型还是人体试验 都表明低脂联素血症与胰岛素抵抗密切相关,其在 增加胰岛素敏感性方面的作用已得到许多实验的证 实[16-17]. Holdstock等l12j研究表明,重度肥胖患者胃旁路 ,12个月脂联素水平分别升高36%, 术后6个月 98%.Faraj等_j_研究显示,5O名重度肥胖患者胃 旁路术前胰岛素水平高,而脂联素水平低,术后体重 明显减轻,胰岛素抵抗改善,脂联素水平升高(P< 0.001).认为术后胰岛素敏感性的增加和脂联素水 平的升高相关(r=0.70,P=0.01).Pender等_lJ研 究也发现9名重度肥胖患者术后一年体重降低,胰 岛素敏感性增加,同时脂联素水平升高40%. 3.2瘦素水平降低瘦素是由肥胖基因编码,由脂 肪组织分泌的一种蛋白质激素.研究发现,其可能 作为脂肪一胰岛素内分泌轴的中介存在.胰岛素刺 激脂肪细胞分泌瘦素而瘦素则抑制胰岛素的产生. 瘦素可直接抑制基础胰岛素与葡萄糖刺激的胰岛素 释放.在病理状态下,瘦素抵抗现象及瘦素受体的 敏感性下降,引起胰岛l3细胞的去极化,促进胰岛素 的分泌导致高胰岛素血症,进而发展成糖尿病.且 血浆瘦素水平与肥胖程度有关,多数肥胖患者血浆 瘦素水平代偿性升高. Holdstock等l_lJ研究表明,重度肥胖患者胃旁路 术后6个月,12个月瘦素水平分别降低60%,64%. Famj等ul3_研究显示,5O名重度肥胖患者胃旁路术 前胰岛素和瘦素水平高,术后体重明显减轻,胰岛素 国际内分泌代谢杂志2007年7月第27卷第4期 IntemJEndocrinolMelab,July2007,Vol27,No.4 抵抗改善,瘦素水平降低(P<0.001).另有研究表 明,胃旁路术后患者瘦素和胰岛素水平适度降低,而 胆囊收缩素,5.羟色胺,血管活性肠肽等无明显变 化_l9_.推测可能十二指肠或空肠对食物刺激产生 的某一未知因子参与了肥胖患者中所谓"瘦素抵 抗",而胃旁路术绕过了十二指肠,空肠,从而解除了 "瘦素抵抗",降低瘦素水平. 3.3酰化刺激蛋白降低酰化刺激蛋白是由脂肪 细胞合成和分泌并能促进脂肪细胞产生的脂肪细胞 因子,通过旁分泌和自分泌途径刺激脂肪细胞对葡 萄糖的摄取,并可通过直接作用于胰岛l3细胞而增 加葡萄糖刺激的胰岛素释放. Farai等[J研究显示,50名重度肥胖患者胃旁 路术前酰化刺激蛋白,胰岛素水平高,术后体重明显 减轻,胰岛素抵抗改善,酰化刺激蛋白降低(P< 0.001). 3.4炎性反应细胞因子的变化近年来炎性反应 在胰岛素抵抗,肥胖和2型糖尿病的发病机制中的 作用备受关注.涉及的炎性反应细胞因子主要包括 c反应蛋白(CRP),白细胞介素.6(IL-6)等. 对66名平均年龄为39岁的西班牙裔重度肥胖 患者胃旁路术术前和术后 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 指标的研究表明,术 前平均BMI为45kg/m2,CRP高于正常健康人群,术 后l2个月BMI降至31kg/m2,CRP,血清淀粉样蛋 白.a和IL.6水平分别降低82%,57%和50%.CRP 的降低和独立于体重改变的基线HOMA指数呈负 相关(r:,0.36,P:0.005)E加.. 4其他 Pender等_1J研究发现,9名重度肥胖患者术后1 年体重明显降低(P<0.001),胰岛素敏感性显着增 加(P<0.05);肌肉内胰岛素受体水平升高2倍 (P<0.01),且与空腹胰岛素水平相关.认为术后 胰岛素受体水平的升高可能受胰岛素水平调节,对 增加胰岛素敏感性起一定作用. 有研究表明,肌肉内长链脂酰CoA水平的升高 在骨骼肌胰岛素抵抗的发生中起作用.而Houmard 等发现11名重度肥胖患者经胃旁路术后,随体 重减轻肌肉软脂酰CoA,硬脂酰CoA水平下降(P< 0.05). 5展望 肥胖和糖尿病的发病率越来越高,已成为严重 影响人类健康的世界公共卫生问题.全球用于治疗 糖尿病,肥胖等的医疗费用逐年攀升,且传统疗法也 难以获得满意效果,手术治疗成为其最有效的解决 方法.鉴于胃旁路术的多种并发症(长期腹泻,脱水 及蛋白质营养不良,贫血,维生素缺乏,代谢性骨病, 低钙血症,关节炎等),很多临床医师并不建议行该 手术.但大量文献表明胃旁路术不仅能长期稳定减 肥,使糖尿病患者血糖恢复正常,而且能降低病死 率,改善病态肥胖的一系列伴发症,与其他手术方式 相比更具优势[?,22一.术后长期监控及进行维生素 和矿物质调整可减少并发症的影响.而近年来腹腔 镜技术的应用提供了更加安全而有效的方法. 参考文献 1SjostromL,LiI1dro0sAK,PeltonenM,da1.Lifestyle,diabetes,andear— diovascularskfactors10yearsafterbariatricsurgery.NEnglJMed, 2004.351:2683—2693. 2PaPapielroK,DiazE,CsendesA,ela1.E舶ctsofgastricbypasson weit,bloodglucose,sertlmfipidlevelsandartefialbloodpressurejn obesepatients.RevMedChil.2005,133:511—516. 3TorquatiA.LutfiR,AbumradN,eta1.IsRoux—en—Ygastricbypass surgerythemosteffectivetreatmentfortype2diabetesmellitusinmot— bidlyobesepatients?JGastrointestSurg.2005,9:l112—1116. 4WickremosekeraK,MillerG,NaoturmeTD,eta1.Lossofinsulinresis— tanceafterRoux—en-Ygastricbypasssurgery:atimecoursestudy.Obes Su堙.2006,15:474481. 5ClementsR|I,Go,~alezQH,LongCI,da1.Hormonalchangesafter Roux—en—Ygastricbypassformorbidobesityandthecontroloftype一? diabetesmellitus.AmSurg.2004.70:1-5. 6RIlbinoF.GagnerM,GentileschiP,ela1.rheearlyeffectoftheRoux— en—Ygastricbypassonhormonesinvolvedinbodyweightregulationand gluco~metabolism.AnnSurg,2004,240:236—242. 7Rei/netMK,PaciniG,AhrenB.Dose-dependentinhibitionbyghrelinof insulinsecretioninthemouse.Endocrinology,2003,144:916—921. 8MurataM,0kimuraY,IidaK,ela1.Ghrelinmedulatesthedownstream moleculesofinsulinsignalinginhepatomacells.JBiolChem,2O02, 277:5667—5674. 9CummingsDE,WeigleDS,FrayoRS,ela1.P1?ghrelinlevelsafter diet—inducedweightlossorgastricbypasssurgery.NEnglJMed.2OO2. 346:1623—1630. 10TritosNA,MunE,BertkauA,da1.SerumghrelinIevelsinresponseto ucoseloadinobesesubjectspost—gastricbypasssurgery.ObesRes, 2003.11:919—924. 11MoritfigoR,CasamitjanaR.MoizeV,eta1.Shofttermeffectsofgastric bypasssurgeryoncirculatingghrelinlevels.Obesity.2004,12:1108— 1116. 12HoldstockC,EngstromBE,OhrvallM,ela1.Ghrelinandadiposetissue regulatorypeptides:effectofgastricbypasssurgeryinobesehtunans.J ClinEndocrinolMelab,2903.88:3177—3183. 13FarajM,HavelPJ,PhellsS,ela1.Plasmaacylafion—stimulatingprotein, adiponectin,leptin,andghrelinbeforeandafterweightlo8sinducedby gastricbypasssurgeryinmorbidlyobesesubjects.JClinEndocrinol Mdab.2003.88:15舛一l602. 140lanJL,MunEC,Stola~evaV,ela1.PeptideYYlevelsareelevatedafter gastricbypasssurgery.Obesity,2006,14:194—198. 15KomerJ,BesslerM,CiriloLJ,ela1.EffectsofRoux-en—Ygastricbypass surgeryonfastingandpostprandialconcentrationsofplasmaghrelin,peP— tideYY,andinsulin.JClinEndocrinolMe【ab,2006,90:359—365. 16HanleyAJ,BowdenD,WagenknechtLE,ela1.Associationsof adiponectinwithbodyfatdistributionandjnsulinsensitivityinnon—dia— beticHispanicandAfricanAmericans.JClinEndocrinolMdah,2007, lEpubaheadofprintj. 17HaluzikM,PailzkovaJ,}IaluzikMM.Adiponectinandjtsrolejnthe obesity~inducedinsulinresistanceandrclatedcomplications.Physiol Res.2O04,53:123—129. 18PenderC,GoldtiBeID,Tanner口,ela1.Muscleinsulinreceptorconcen— trationsinobesepatientspostbar/atricsurgery:relationshiptohyperinsu— linemiaIntJObesRelatMelabDi80rd,20o4,28:363—369. 19StoeckliR,ChandaR,LangerI,ela1.Changesofbodyweightandplas— maghrelinlevelsaftergastricbandingandgastricbypass.ObesRes, 2004,12:346—350. 20HoldstockC,LindL,EngstromBE,ela1.CRPreductionfollowinggastric bypasssurgeryismostpronouncedininsulin—sensitivesubjects.ImJ Obes(Lond),2005,29:1275—1280. 21HoumardJn.TannerCJ,YuC,eta1.EffectofweightlOSSoninsulinsen— sitivityandintramuscularlong-chainfattyacyl—CoAsinmorbi~y0bese subjects.Diabeles,2002,51:2959—2963. 22SeheenhJ,LeliexheM,RoriveM,eta1.Bariatricsurgery:10一yearresults 0ftheSwedishObeseSubiectsStudy.RevMedLiege.2005,60:121— 125. 23JohnsonW,DemariaE.Sur~caltreatmentofobesity.CurrTreatOptions Gastroentero1.20o6,9:167174. 24AnsaniL,LorenzoM,BorrelliV.Laparoscopicadjustablegastric bandingversusRoux—en—Ygastricbypass:5一yearresultsofaprospective randomizedtria1.SurgObesRelatDis,2007,3:127—132. (收稿日期:2006—08—24)