肝纤维化的药物治疗研究进展

肝纤维化的药物治疗研究进展 临床肝胆病杂志1999年8月第15卷第3期 被动地沉积,而且它还是主动的参与者.对 其作用的深入研究,不但有助于阐明日1:纤维 化发生的机制,而且会为其有效防治提供线 索. 参考文献 1K0n1hnAR.Pesce?,AlonmCR.etalIN-fibronectin geneasamodeiforsplicingtr~15ptionstudies F煳J.1996.10(2)248 2SehuppanD,MitartiSMatrix,rrtatnxs. ~nlcsis,an6mok,:一 ularnetworksinhepaticfibrmisIn:ZeroMA,?1M, eds.ExtraceUutarMatrixCherkstry.biology.and[mthob~o]一 ogy[hemphasisontheliverNewYork:b.tarc~I)ekker, 1993201 3SchuplxanDStructureofextrac~lluarmatt’b:in1aland ffbroticbve:?U《andglymproteinS?LiverDis, 1990.101 4OdmthalM.NeubanerK.RamadoriG,etalLoe~ization andmRNAstead3,一$tate】evdofceIluhrfroneetin】11r iivertmd~goingaCc14一ioduceda?edamageOrfib… BiochimphysAeta,l993,1181(3):266 5GiulianoR.Thort~K,MargaretheO,etSynlhesisof cellularfibronectinbyratliverfat—storing(Ira)cell:regu lati0nbycytokinesGastroenteroingy.1992.103:1313 6.C~iniA.GalliG,S{d拍noR,Acetaldyhydeinducesc— ?andc—jUEIproto一0.赠印髑infat—storingcallcuittmes th~nghproteinkirtaseCactivationA1IA1c.bI. 1994,29(3)303 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秋水仙碱,糖皮质激素以及青霉胺等,虽然这 作者单位:20092上海第二医科大学附属新华医院 山东省莒县团林卫生院(崔丽捐) 些药物在动物实验中证明具有抗肝纤维化的 活性,然而其临床疗效却不十分肯定. 近年来随着对肝纤维化认识的不断更新 也为寻求合适的治疗方法提供了理论依据. 在肝纤维化的发生过程中,Ito细胞起主要作 用,其发生作用的关键是从富含VitA的静止 型Ito细胞通过激活转变为肝纤维细胞样的 Ito细胞,后者的特征是细胞内脂滴减少而a 一 平滑肌肌动蛋白染色呈阳性反应,它迅速 增生,大量合成细胞外基质并在肝内沉积,是 引起肝纤维化的主要细胞.在这些过程中, 细胞因子特别是转化生长因子口】(TGF/]】)可 通过旁分泌和自分泌途径发挥重要作用…. 在肝纤维化发生过程中基质蛋白的沉积还受 到基质金属蛋白酶活性的影响.因此药物治 疗肝纤维化可从以下几个水平进行:?抑制 Ito细胞激活;?抑制肌或纤维样Ito细胞增 生和/或基质蛋白合成;?促进基质蛋白降 解i?促进肝纤维化形成的细胞因子失活. 理论上理想的抗肝纤维化药物应具有嗜 肝活性并在肝内lto细胞附近达到一定浓 度,这可通过以脂质体或镜影红细胞为药物 载体,或者专门设计只有在肝内才能激活的 药物前体来实现,然而这尚处于实验研究阶 段. 1抑制Ito细胞激活 体外研究显示,干扰素一7(IFN.7)可抑 制Ito细胞增生u一.它还可降低硬皮病患者 成纤维细胞的活性,使其失去合成基质蛋白 的能力,但它能否降低肝纤维化患者肌纤维 样lto细胞的活性尚需进一步研究 类视黄醇可抑制体外已激活的ho细胞 生长和I型胶原合成,这可能与在肝纤维化 过程中VitA的贮存减少有关-]一.然而对 Ito细胞的激活和类视黄醇的关系尚未明了. 将Ito细胞培养于不同类型的胶原基质中, 加人类视黄醇,可使I型胶原的合成有的减 少,而另外一些却促进合成,而且人类的?t A过多症往往伴有肝纤维化的发生,类视黄 醇本身并不引起肝纤维化,但它可通过促进 I?细胞合成胶原和促进潜伏的TGF一的 激活而加重肝纤维化进程4J,因此对于类视 黄醇能否用于治疗肝纤维化尚无定论. 2抑制增生和/或基质蛋白的合成 IFN具有广泛的抗病毒和免疫调节的功 能,IFN一可抑制成纤维细胞增生u一,有学 者认为它还可抑制胶原基因的转录,抑制纤 维结合素的 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达从而使胶原合成减少而发挥 抗肝纤维化的作用.虽然对IFN—a抗肝纤 维化的作用尚未进行深人研究,但在对慢性 丙肝的治疗中发现L9J,IFN—a可降低肝内的 TGF一mRNA的水平,使肝内纤维化的程 0lII]Jc【lniIleoatol,AufftlStl999,vdl5,No.3 度明显改善,而且IFN—a抗肝纤维化的作 用与肝内组织坏死,炎症及转氨酶等无关.提 示IFN—n是直接作用于Ito细胞发挥作用 的IFN—a和IFN—y抗肝纤维化的作用 是通过不同的受体介导的,两者合用可产生 坍同作用. 4一脯氨酰羟化酶是胶原合成中的关键 酶,它可选择性地使前胶原新生的n链上的 脯氨酸残基发生羟化,这些羟化基因通过氢 键相互作用形成稳定的a一三螺旋结构.未 羟化的前胶原在生理条件下不稳定,极易发 生降解.某些药物通过与4一脯氨酰羟化酶 竞争而抑制该酶活性,如2,4一二羟基一二乙 胺吡啶(S0885),2,4一二羧基一二甲氧乙胺毗 啶(H()E077).动物实验表明,mE077具 有良好的抗肝纤维化作用,而且该药具有嗜 肝活性,能选择性阻止肝内胶原合成而对其 他器官无影响[7l,然而对其后期应用的疗效 及安全性尚需进一步研究. 3促进基质蛋白的降解 肝纤维化的形成是肝内基质蛋白的合成 代谢与降解代谢共同作用的结果,因此促进 基质蛋白的降解是另一条治疗肝纤维化的有 效途径.参与基质蛋白分解代谢的酶是基质 金属蛋白酶,包括三大类:(1)问质胶原酶,可 分解I型和?型胶原;(2)?型胶原酶,可分 解基底膜胶原和明胶;(3)基质分解素,其底 物特异性不强,可分解多种基质成分.基质 蛋白酶活性受组织金属蛋白酶抑制剂和生理 抑制剂如?一巨球蛋白的调控. 多聚不饱和卵磷脂可减轻酒精诱导的狒 狒肝纤维化8J.细胞培养研究发现,多聚不 饱和卵磷脂可促进Ito细胞释放胶原酶,而 对I型胶原表达无影响,提示多聚不饱和卵 磷脂抗肝纤维化作用与其促进胶原酶降解有 关. 松弛素是在妊娠期间耻骨联合和耻骨颈 构建中发挥重要作用的激素,它除了降低成 纤维细胞的胶原合成外,还可促进胶原酶的 表达而抑制组织金属蛋白酶的活_胜,,但它 临床肝胆病杂志1999年8月第l5卷第3期 对肝纤维化的治疗作用尚不清楚. 4细胞因子的失活 TGF在肝纤维化的发生过程中起 重要作用,它在活动性肝纤维化的部位明显 增加,而且TGFBImRN的表达与I型胶 原mRNA的表达呈正相关体外研究发现 TGF一岛可促进It0细胞台成胶原和蛋白多 糖,促进肌纤维细胞样Ito细胞的活化过程. 抗TGF0】的药物在欧洲已进入临床?期 试验阶段. 5其他 5.1肝细胞生长因子(HGF)可抑制各种原 因诱导的实验性肝纤维化的发生和二硝酸亚 硝胺诱导的大鼠肝纤维化的发展,这种作用 的可能机制为:(1)HGF可促进肝细胞内 DNA的合成,保护肝细胞免受损伤;(2)HGF 可刺激胶原酶活性,促进胶原降解;(3)HGF 还可抑制TGFmRNA的过度表达和肝 细胞的凋亡而问接发挥抗纤维化的作用【j. }{CF可通过加速脂骑动员而促进脂肪肝的 恢复,是一种颇有希望的治疗慢性肝病特别 是肝纤维化的药物. 52已酮可可碱是一种甲基黄嘌呤可可碱 的衍生物,在临床上已广泛用于治疗外周血 管性疾病,可增加红细胞弹性,降低血液粘稠 度.动物实验和细胞培养研究显示,己酮可 可碱具有抗肝纤维化作用,这可能与其抑制 细胞因子网络有关L”J 53聚烯卵磷脂是_一种大豆提取物,可降低 酒精性肝纤维化的发生,可能与以下机制有 关:(1)提高肝内卵磷脂浓度;(2)抑制Ito细 胞的激活;(3)促进胶原降解,这已在0诱 导的肝纤维化中得以证实【12]. 参考文献 lFriedmanS1l’heeel[uarb~sisofhepadcfibrosis111echa ni~osandtmtr[IentstretegiesNEngjM,1993,328 (161:1828 2Roekey?’,M;JJ.JamaginWR,otallnhibidtmoft-0.t hepatic[ipocyteactivatioaincultttrebyYHepa— tology,1992,16(4):776 3DavisBH.KrRT.David,sonNORefinoicacidn】.du Ia0esratItoeel[proliferation.col【a畔n.andtrark~fonning growthfactor8productionjClinlnve.~r.1990,86(6):2062 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