可降解输尿管支架材料的研究

可降解输尿管支架 材料 关于××同志的政审材料调查表环保先进个人材料国家普通话测试材料农民专业合作社注销四查四问剖析材料 的研究 华中科技大学 硕士学位论文可降解输尿管支架材料的研究 姓名:贾林涛 申请学位 级别:硕士 专业:材料学 指导教师:索进平 2011-01-14 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 摘 要 传统非降解输尿管支架为驻留型支架，术后需再次手术取出， 增加了病人医疗成本，同时容易造成第二次感染，增加病人的不便和痛苦，新型可 降解材料输尿管支架由于自身可以降解，从而避免了植入术后二次侵入性操作取出， 同时可作为某些治疗药物和抗生素的释出载体，这样对输尿管局部愈合情况能起有 效的促进和改善作用。研究利用具有良好生物相容性的和降解性的聚乙烯醇(PVA) 和来源广泛的天然可降解高分子淀粉，通过添加第三相粒子 SiO2 制备性能良好的 可降解输尿管支架材料，并研究这些添加物对材料性能的影响;同时以支架材料为 基体，加入对泌尿性疾病有很好治疗效果的药物—没食子酸，以期制备性能良好的 具有药物控释功能的新型可降解输尿管支架。 实验采用流延成型的方法，利用硅溶 胶与 PVA(淀粉)间发生脱水缩合反应，形成杂化交联，制备 SiO2/淀粉/PVA 单 层和多层复合材料。红外光谱(FT-IR) 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明:SiO2 与 PVA(淀粉)间发生脱水 缩合反应，形成 Si,O,Si 和 Si,O,C 的新化学键;拉伸测试表明:随着 SiO2 含量增加，单层复合材料抗拉强度变化不大 ，断裂延伸率下降;然而，多层复合材 料抗拉强度随之升高，断裂延伸率下降。通过结构设计，多层复合材料比单层复合 材料有着更高的抗拉强度和断裂延伸率，韧性较好。SEM表明 SiO2 颗粒在多层结 构中能起到更好的增强增韧效果，导致多层结构有比单层更好的力学性能。PVA 和 淀粉都是高亲水性物质，利用 SiO2 改性能提高材料的耐水性，同时通过结构设计， 多层复合材料有着更好的耐水性。 在多层结构中，淀粉/PVA 层中进行药物的包覆， 利用 SiO2/PVA 杂化层形成表面包覆层，研究载药材料在模拟尿液中的释药行为， 发现载药材料在第一天内释药浓度随着时间而增大，到 20 小时达到平衡;在每天 更新的模拟液测试中，载药材料在第一天释放浓度达到最大，从第二天起达到平稳 释放。关键字:输尿管支架;聚乙烯醇PVA;淀粉;没食子酸;药物控释;多层结 构 I 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 Abstract The traditionally nondegradable ureteral stents are resident stents postoperativeneeding removed in reoperation that increase the medical cost and easy to cause thesecond infection increase the patients inconvenience and pain. The novel biodegradableureteral stents avoid secondary invasive operation after implantation and biodegradablematerials itself can be used as releasing carrier of multiple antibiotics and biologicaladjustment factor they can locally promote and improve ureteral heal condition. In thestudy we used good biocompatibility and biodegradability of polyvinyl alcohol PVA andsource of natural biodegradable polymer starch to prepare the good performance ofbiodegradable scaffolds materials by adding the third phase particles SiO2. The effects ofSiO2 on the chemical structure crystallinity thermal properties degree of swelling andmechanical properties were also investigated. At the same time joining the model drugs -gallic acid into scaffold materials for matrix that has very good therapeutic effect onurinary diseases to prepare controlled-release ureteral stents study its drug deliveringbehavior in simulated liquid. A series of SiO2/starch/PVA monolayer and multilayer composites with varyingconcentrations 0-30 of silica sol were prepared by casting. The composites werecharacterized by x-ray diffractionXRD fourier transform infrared spectroscopyFT-IRand scanning electron microscopySEM. FT-IR results showed that a condensation actiontook place between SiO2 and PVA or starch forming Si-O-C and Si-O-Si new chemicalbonds. XRD studies indicated that the crystallinity of the membranes was almostcontributed by PVA and decreased with the increase of silica contents. Tensile tests showthat with the SiO2 content increased monolayer composites tensile strength had littlechange and elongation at break decreased However multilayer composites tensilestrength increase. Through the structural design multilayer composites had higher tensile II 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文strength and elongation than monolayer composites tenacity was better. SEM show SiO2particles in the multilayer structure could play better enhancement toughening effectcausing the multilayer structure have better mechanics performance . PVA and starch arehigh hydrophilic substances utilizing SiO2 change increased water resistance andmultilayer composites have better water resistance. In the multilayer structure the starch/PVA layer was used as the drug-loaded layerusing SiO2/PVA heterozygous materials to form surface layer coating it mechanisms ofcontrolled drug release in simulated urea were investigated. founding that drugconcentration of drug-loading materials increased with time in the first day to releasebalance for more than 20 hours. In the daily updated simulation tests releaseconcentrations reached maximum in the first day but they achieved steady release fromthe next day.Keywords: ureteral stents polyvinyl alcohol PVA starch gallic acid drug controlled release multilayer structure III 独创性声明 本人 声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。 尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经 发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明 确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名: 日期: 2011 年 月 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有 关保留、使用学位论文的规定， 即:学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论 文的复印件和电子 版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学 位论 文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印 或扫描 等复制手段保存和汇编本学位论文。 保密?，在 年解密后适用本授权书。 本论文 属于 不保密?。 ) (请在以上方框内打“?” 学位论文作者签名: 指导教师签名: 日期:2011 年 月 日 日期:2011 年 月 日 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 1 绪 论1.1 课题背景 在泌尿外科的实践中，输尿管支架管是常用的器械，可以 用于尿石症、尿路重建、泌尿系创伤及移植等。它的主要作用是扩张梗阻或狭窄的 输尿管将尿液内引流入膀胱，减少肾或输尿管瘘的同时，促进输尿管吻合口的愈合1。 目前在泌尿外科手术中广泛使用的为传统不可降解高分子材料输尿管支架和部分金 属材料支架，而传统高分子材料和金属材料支架属于驻留型支架，自身不能降解， 术后需再次膀胱镜取出，增加吻合口漏尿和肾盂内感染的机会，输尿管容易回缩、 移位，导致取出困难，甚至需要二次手术取出，增加病人痛苦和医疗成本。新型生 物降解材料输尿管支架，具有更好的生物相容性，术后在输尿管内能自行降解为小 分子，并随着尿液排出体外，而不引起尿道堵塞，这样就避免了植入术后二次侵入 性操作取出，同时可作为某些治疗药物和抗生素的释出载体，这样对输尿管局部愈 合情况能起有效的促进和改善作用234。所以在临床医学上，研制一种性能良好的具 有药物控释功能的新型可降解输尿管支架具有重要的现实意义。1.2 输尿管支架概 况 输尿管支架在泌尿外科的实践中使用广泛，用于对泌尿系疾病的治疗，包括尿石 症、尿路重建、泌尿系创伤和移植、尿道狭窄和尿液引流等56，理想的输尿管支架 材料要有良好的生物相容性和机械性能、生物惰性、植入稳定性、抗感染及抗结壳和价格可被患者接受。目前在泌尿外科手术中使用的输尿管支架为传统不可降解高分子材料输尿管支架、金属材料支架以及可降解高分子材料输尿管支架和它们的复合支架。 1 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文1.2.1 传统高分子材料支架 聚乙烯(Polyetylene，简称 PE)是乙烯经聚合制得的一种热塑性树脂，最早用于输尿管支架的人工合成高分子，其优点是柔韧性好，吸水率极低，化学稳定性好，体内不易发生化学变化，有较高的硬度，可用于支撑狭窄的输尿管。缺点是较高的硬度导致相容性差引起患者的不适，聚乙烯的表面有利于蛋白沉积，导致结壳及感染1。而且长期浸泡在尿液中可使聚乙烯变脆，容易发生断裂，现已基本被淘汰7。 硅橡胶(Silicone rubber)则是一种不易引起结壳与感染的材料，刺激性小，与人体相容性好89 ，植入体内无毒副反应。但是硅橡胶表面非常光滑，支架容易移位，再加上其柔顺性很高，不易通过狭窄或迂曲的输尿管段，置管时往往不易使其沿着导丝前进，从而有可能损伤输尿管。 ，全称聚氨基甲酸乙酯，是主链上含有重复氨基甲酸酯基 聚氨酯(Polyurethane)团的大分子化合物的统称，是一类常用的高分子多聚物。聚氨酯较硅橡胶硬而柔韧性优于聚乙烯，弹性好，具有良好的血液相容性和组织相容性10。聚氨酯似乎兼具聚乙烯的硬度与硅树脂的柔韧，不过更容易引起组织的磨损及上皮溃疡。 聚硅氧烷(Polysiloxane)是一类以重复的 Si-O 键为主链，硅原子上直接连接有机基团的聚合物，硬度与硅橡胶相比较大，表面光滑度相似，硅氧烷聚合物源自二氧化硅(SiO2)，这种天然矿物质占地壳总量的 25,，二氧化硅化学性质很稳定，具有较好的生物相容性和理化性能，因此以聚硅氧烷材料制成的双 J 管商品名为 C-Flex在临床中广泛应用。 4 目前在临床中广泛使用是对硅树脂及聚氨酯进行改性的输尿管支架材料 。1.2.2 金属支架 金属支架属于生物惰性材料，具有良好的力学性能(主要承力植入材料)和抗疲劳性，在临床中得到广泛应用，主要材料有不锈钢、钛基合金、钴基合金、形状记忆合金(如镍钛记忆合金)和纯金属钽、铌、锆等。金属网状支架植入后往往逐渐被上皮组织覆盖，因此不易结壳和感染，但其主要问题是引起纤维化、上皮增生以及远端输尿管梗阻，同时金属异物的长期刺激不可避免，金属支架通过涂覆一层 2 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文具有良好生物相容性的材料可以减小这些副作用1112。宋毅等13在 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 镍钛形状记忆合金网状支架治疗输尿管狭窄过程中，发现记忆合金网状支架治疗输尿管狭窄与D-J 管相比耐受性较好，副作用小，再狭窄率低。1.2.3 生物可降解高分子支架 可降解高分子材料制备的支架具有很好的生物相容性，在人体特定的病理过程中完成它的治疗使命后最终在体内降解消失，避免了假体置入对人体的长期异物影响，目前受到材料科学和医学界的广泛关注1415。目前已经被美国 FDA 批准植入人体的合成可降解高分子有聚乳酸PLA、聚丙交酯PGA、聚己内酯PCL等，而研究最为广泛、生物相容性和力学性能较好的材料是聚乳酸和聚乙交酯系列的材料16。 Hirotaka Tashiro 等17合成乳酸—羟基乙酸和己内酯共聚物制成支架，用于胆道狭窄，在生物体内的实验中表明这种可降解支架具有很好的生物相容性，能促进术后胆管愈合，并具有良好的吸收性，在植入后 180 天完全降解，无需二次手术取出，达到很好的治疗目的。 张广明等18利用聚乳酸(PLA)与聚己内酯(PCL)为原料开环共聚合成可生物降解的聚乳酸己内酯(PCLA)双-J 管(D-J)输尿管支架，通过体外细胞毒性实验、材料的致突变性评价实验以及材料的肌肉埋植实验对 PCLA 的生物安全性及生物相容性进行评价，发现这种材料具有良好的生物相容性，能够起到很好的支撑、引流作用，并在完成上述作用后，逐渐降解排出体外。降解过程中未引起梗阻、感染、成石，是较为理想的可生物降解 D-J 管。 侯宇川等19利用内交酯/乙交酯共聚物(PLGA 80:20)制备生物降解输尿管支架材料，PLGA 材料在 6,7 周内可降解为随尿液流动的细小颗粒，埋植材料周围肌肉组织无脓肿形成和组织坏死发生，局部组织反应为非细菌性炎症反应。PLGA 材料生物相容性良好，降解时间适宜，适用于制备输尿管支架。 贾楠等20应用高分子材料 PLLA 制作生物可降解血管内支架，采用溶液中加入药物的方法制作生物可降解雷帕霉素释放支架，以及采用表面涂层方法制作生物可降解反义寡核苷酸涂层支架。并用 HPLC 法对雷帕霉素释放 BES 的载药量进行检测。 3 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 David S 等21通过聚己内酯(PCL)和抗菌药物共混制备具有良好生物相容性的输尿管材料，调节高分子量 PCL 和低分子量 PCL 比例，从而控制材料的降解速度以及输尿管抗结壳能力，已满足生物材料输尿管使用要求。 与传统非降解输尿管支架相比，新型生物降解输尿管支架具有更好的生物相容性，术后不用二次侵入性操作取出，自身降解过程中能释放治疗药物促进输尿管愈合等优势，使降解型输尿管成为研究热点，但其降解过程中材料物理化学性能变化和降解行为不易控制，同时医药用降解高分子材料价格昂贵，成型较困难，这都增加了制造成本，限制了降解性输尿管支架的应用。所以开发低成本的降解材料，研究其物理化学性能变化，以实现其实用价值成为研究出发点。1.3 输尿管支架材料选择 可降解高分子材料根据降解方式的不同可分为:生物降解高分子材料、光降解高分子材料以及光/生物双降解高分子材料22。其中，生物降解高分子材料是指能在生物参与或生物化学过程中能降解的高分子材料。它能在生物体内经过水解、酶解以及代谢等过程，逐渐降解成较小分子，并且能被人体正常的新陈代谢消耗掉或者随着代谢产物排出体外。 生物降解高分子材料分为人工合成高分子(如:聚乳酸，聚乙交酯，聚乙烯醇等)和天然高分子(如淀粉，纤维素，甲壳素等)，它们都能在特定的环境下，通过酶解和自身水解变成小分子，具有很好的生物相容性和环境保护性，所以这些材料在医学，环境，食品和包装等行业得到广泛运用23。1.3.1 淀粉(Starch) 生物降解材料的研究和开发在很大程度上取决于天然原料的利用，因为人们已经非常清楚地认识到天然原料基本上能在自然界降解。淀粉是一种来源广泛、价格低廉、再生周期短且可生物降解的生物降解材料是最具发展潜力的天然生物可降解材料之一。 4 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 图 1.1 淀粉分子基本结构 Fig 1.1 Molecular structure of starch 淀粉是一种自然界中广泛存在的高分子，完全水解后能得到葡萄糖，其分子式为C6H10O5n，其中 n 为聚合度，由 D-葡萄糖单体组成的同聚物，组成单元如图 1.1所示。纯净的淀粉包括直链淀粉和支链淀粉两种，在天然淀粉中直链的占 20,,26,，它是可溶性的，其余的则为支链淀粉。直链淀粉是一种线形多聚物，通常含几百个葡萄糖单元，由α,D,吡喃葡萄糖通过α,D,1，4 糖苷键连接而成的链状分 24子(见图 1.2)，呈右手螺旋结构 。 图 1.2 直链淀粉分子结构 Fig 1.2 molecular structure of Amylose 图 1.3 支链淀粉分子结构 Fig 1.3 molecular structure of Amylopectin 支链淀粉是一种高度分枝的大分子，主链上分出支链，通常由几千个葡萄糖单元组成，各葡萄糖单位之间以α,1，4 糖苷键连接构成它的主链，支链通过α,1，6 糖苷键与主链相连25(见图 1.3)。 5 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 淀粉为强极性的结晶物质，亲水而不溶于水，分子内与分子间存在大量的羟基，形成大量的氢键，热塑性差，因为其分解温度与熔融温度接近，导致其热塑化加工性困难2627，常常通过糊化、酯化、分子改性和共混改性等使其分子结构无序化，达到使用要求。 淀粉基生物降解塑料在使用过程中弱点主要在于力学性能与防水防潮性能较传统塑料薄膜差。由于分子间存在氢键，天然淀粉亲水性强，直接加热时没有熔融过程，高温易碳化。这些性质严重影响了共混物性能28。为扩宽淀粉的应用范围，人们将淀粉进行改性，使其具备了天然淀粉所不具备的性质，包括酯化淀粉29，甲基化淀粉，酸化淀粉3031，氧化淀粉，交联淀粉32等。 淀粉作为一种生物降解材料来源有以下优点:首先，淀粉来源广泛，存在于植物根、茎、叶中，为可再生资源;其次，在各种环境中都具备完全生物降解能力，同时降解速率非常快，淀粉中的淀粉分子降解或灰化后，形成二氧化碳气体，不会产生污染问题;第三，淀粉品种多，价格便宜，远远低于合成聚合物的价格;第四，淀粉有具有着良好的生物相容性和降解能力，使其及其改性衍生物在医疗卫生方面有着很大的利用价值，可以用来制备药物控释材料和生物组织工程支架。 M.E. Gomes 等33通过注射成型的方法，在淀粉中添加固体发泡剂羧酸，制备了一种表面紧密内部含有大量孔洞的淀粉支架材料，具有较好的机械性能的同时，利用内部微孔满足载药和释药功能。桂蕾等34采用接枝共聚—共混法制备了丙烯酸—淀粉接枝/聚乳酸复合材料，综合了聚乳酸优良的性能以及淀粉低成本的优点，不但能够部分替代传统石油基塑料，更进一步拓展了淀粉的非食物用途，是一种极具开发前景的新型可降解塑料。淀粉塑料属降解塑料中生物降解的一种，也是目前生物降解塑料发展较快、产量较大的一种。1.3.2 聚乙烯醇(PVA) 聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，简称 PVA)通常是由聚醋酸乙烯(Polyvinyl acetatePVAc)醇解而成，溶于水，水温越大，溶解度越大，几乎不溶于有机溶剂，是一种用途相当广泛的水溶性高分子聚合物。它具有良好的柔韧性，水溶性、成膜性、强 6 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文力粘结性、气体阻绝性、耐油性，耐溶剂以及耐化学腐蚀性等性能，并在一定条件下具有可生物降解性，无毒无味，对皮肤无刺激性，不会引起皮肤过敏3536。 PVA 是一种含大量羟基的聚合物，由于其侧基,H 和,OH 的体积较小，可进人结晶点中而不造成应力，故有高度结晶性，使 PVA 的透气性很小，同时由于,OH的存在，使 PVA 有很高的吸水性37。近些年来，PVA 及其衍生物得到了广泛的研究和发展，已经成为世界上产量最大的水溶性聚合物38。同时，PVA 也是一种已经被药典收载的水溶性聚合物，PVA 由于具有与人体组织相近的含水量、良好的生物相容性，较好的力学性能、低摩擦性能以及丰富的空间网络结构等特点，使其在生物医学领域有着广泛的应用。主要用于伤口敷料3940，软角内膜接触镜4142，人工关节软骨4344，生物医用海绵45和药物释放体系46等。1.3.3 淀粉/PVA 塑料的降解机理 淀粉是天然可降解高分子，在微生物和淀粉酶的作用下可在 2 个月之内分解为葡萄糖，最后代谢为水和二氧化碳，W. J.Maddever 认为47，淀粉基聚合物材料的降解可由两个过程组成: (1)在聚合物内，淀粉由于其优异的降解性，首先被微生物作用，逐渐消耗，在聚合物原有位置处中形成孔洞结构，导致聚合物基体机械强度.