地特胰岛素：新型长效胰岛素类似物的特点和优势

地特胰岛素：新型长效胰岛素类似物的特点和优势 地特胰岛素:新型长效胰岛素类似物的特点 和优势 新药推介 雹圜 地特胰岛素:新型长效胰岛素类似物 的特点和优势 中国人民解放军海军总医院内分泌科郭启煜 1921年,Best;~HBanting分离出胰岛素,从 _I-此开始了糖尿病治疗的新纪元.随后,药 用胰岛素经历了两次具有里程碑意义的历史飞跃: 从动物胰岛素到人胰岛素,再到胰岛素类似物.目 前,各种各样胰岛素及其类似物的广泛应用,已经 使胰岛素治疗从单纯的延长生命衍变为一种颇具艺 术技巧的治疗手段.内分泌医生不但要会用胰岛 素,更要懂得如何针对患者选择合适的胰岛素;既 要最大程度地使患者的糖代谢状态接近正常,又要 尽可能地减少低血糖和体重增加风险.其中,基础 胰岛素在糖尿病治疗领域一直占有重要地位.新型 的长效胰岛素类似物——地特胰岛素,以其分子安 全性高,吸收变异性小,低血糖发生率低,体重增 加少等独特优势,在糖尿病日益肆虐的今天,发挥 着极其重要的作用. 长效胰岛素类似物的特征 在短短的八十年间,胰岛素的发展进程由简 单的动物胰腺提取物更新至越来越人性化的胰岛素 类似物.根据生理性胰岛素的分泌情况,糖尿病的 胰岛素治疗可将胰岛素制剂分为餐时胰岛素和基础 胰岛素;前者包括速效胰岛素类似物和短效人胰岛 素,用来模拟正常人用餐后追加分泌的胰岛素高 峰;而基础胰岛素?IJ包括中效人胰岛素和长效胰岛 素类似物,它们能模拟两餐之间,夜间以及空腹的 基础胰岛素水平.一个体重指数(BMI)正常的人平 均每E1分泌胰岛素大概在20,50U之间,其中基础 胰岛素约占50%.机体内源性的糖生成主要来源干 肝脏糖异生和糖原分解,空腹状态下的基础胰岛素 与升血糖的拮抗激素相互平衡作用,是保证肝糖稳 定输出和使基础状态血糖维持在正常水平的主要调 节因素.同时,对于糖尿病患者而言,空腹血糖的 控制也是整体血糖稳定的一个重要标志.而使用基 础胰岛素治疗是控制糖尿病患者空腹血糖的最有效 方法. 传统的鱼精蛋白锌(NPH)胰岛素,白问世以来 给无数糖尿病患者带来福音.但是,因其具有吸收 变异大,作用时间短,作用峰值明显,低血糖发生 率高等问题,正在日益被广泛使用的长效胰岛素类 似物所替代.与NPH不同,作为长效胰岛素类似 物,地特胰岛素和甘精胰岛素的作用持续时间长达 24xJ~时并且作用曲线平缓,在有效降糖的同时,显 着减少夜间低血糖风险.Klein等对地特胰岛素和 甘精胰岛素进行的头对头钳夹研究表明,芮者的作 用持续时间长达24I]~时并且曲线平缓,在临床相关 的0.4~lJ0.8U/kg~J]量下,具有近似的药效学曲线J. HeiseT~1]PieberTR根据检索到的lo/P关于地特胰 岛素和甘精胰岛素的钳夹试验,进行的综述 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 表 明,在0.35-0.8U/kg的临床相关剂量范围内,地特 胰岛素和甘精胰岛素的平均作用持续时间在1型糖 尿病(T1DM)中接近24sJ~时,而在2型糖尿病(T2DM) 中至少241b时j.一项双盲,随机,交叉研究比较 了l天1次地特胰岛素和甘精胰岛素的疗效:在相似 剂量下,地特胰岛素和甘精胰岛素具有相似24xJ,时 血糖谱].BlondeL等在244例口服降糖药(OAD)控 制不佳的T2DM中的研究表明,1天1次地特胰岛素 可使64.3%的受试者达:~IjHbA<7%的血糖控制目标 (图1),并在最后4周内,近50%的患者在没有低血 糖发生的情况下达到了HbA<7%的控制目标.另 有多项研究一致表明,显着改善血糖控制的同时, 药品评价2010年第7卷第3期37 新药推介 圈图 多中心,随机,开放,平行,治疗达标研究 训充…l_{l一.J) 图11天1次地特胰岛素可使64.3%的受试者达到HbA<7% 地特胰岛素的夜间低血糖风险显着低干NPH,其中 一 项多中心,开放,随机,平行研究在504例T2DM 中进一步证实:治疗20周后,l天1次地特胰岛素 和NPH达到相似的血糖控制,但与NPH相比,地 特胰岛素晚间组的全部和夜间低血糖分别显着减少 53%(P=0.O19)~H65%(P=O.031)[. 地特胰岛素分子安全性特点 随着科学技术的日益发展,通过对人胰岛素个 别氦基酸进行修饰所产生的长效胰岛素类似物,可 以在作用时间,降糖效果,低血糖风险等方面更好 地改善糖尿病治疗.但是,众所周知,胰岛素在和 胰岛素受体结合发挥代谢作用的同时, 还可能和胰岛素样生长因子(IGF)-1受 体结合,起到促有丝分裂的作用.那 么,改变人胰岛素的分子结构所形成的 类似物会不会增加促细胞增殖方面的风 险呢?为此,各国学者和专家进行了多 方面,多层次的深入研究,结果一致表 明:与人胰岛素相比,地特胰岛素在细 胞水平不增加促有丝分裂潜力,在临床 研究水平不增加甚至减少癌症风险. 基础研究表明,在胰岛素受体与 IGF一1受体亲和力的比值方面,地特胰 岛素和人胰岛素大致相近;地特胰岛 素的促有丝分裂能力约为人胰岛素的十 分之一.Diabetes发表文章评价了各种胰岛素类似 物的代谢能力和促有丝分裂能力.研究显示,与人 胰岛素相比,甘精胰岛素对骨肉瘤细胞的IGF一1受 体亲和力和促有丝分裂潜力增加6到8倍,即假设人 胰岛素此两项参数为1o0,那么甘精胰岛素的IGF.1 受体亲和力和促有丝分裂潜力分别为641~H783;相 反,地特胰岛素的IGF—l受体亲和力与促有丝分裂 潜力分别仅为16和11,小于人胰岛素(表1)[61o2008 年发表的评价胰岛素类似物对乳腺上皮细胞促增殖 作用的研究同样表明,与人胰岛素相比,甘精胰岛 素对一种乳腺肿瘤细胞(MCF一7)具有显着更高的促 表1胰岛素类似物的代谢和促有丝分裂潜力 38药品评价2010年第7卷第3期 增殖作用,而地特胰岛素与人胰岛素相似.2009 年EASD发表_r四个国家关于甘精胰岛素与肿瘤相 关性的回顾性数据分析也提出了对甘精胰岛素致癌 风险的关往.但是,值得我们注意的是,这些基十 特定细胞系的基础研究和回顾性数据分析结果有其 固有的局限性,目前,尚无任何确切的临床证据可 以表明临床使用的胰岛素,如甘精胰岛素等,可以 导致肿瘤的发生和发展.要确切地回答胰岛素与肿 瘤的关系问题尚需要更多,更加客观的设计合理的 大规模和长期的临床观察.还需要在临床中进一步 关沣. DejgaardA等对既往发表的临床研究进行了荟 萃分析,该分析共收集16项对地特和NPH进行比较 的研究,其中3983例糖尿病患者使用地特胰岛素治 疗,2661例糖尿病患者使用NPH进行治疗.结果表 明,NPH与地特胰岛素的癌症诊断OR值大干1,具 有统计学显着差异,并且NPH胰岛素治疗的人群的 癌症发生率大干地特胰岛素治疗人群的2倍以上.可 见,地特胰岛素治疗人群具有较低的癌症发生率0.. 地特胰岛素在临床治疗中的优势 循证医学研究结果表明,糖尿病患者早期胰 岛素治疗可以显着改善血糖控制,并减少相关并发 症风险.但是,对低血糖的恐惧是开始,维持和强 富 鼋 嚣 墨 新药推介 四豳 化胰岛素治疗的一个主要障碍.低血糖发生率与生 存率密切相关;而低血糖的发生与糖尿病的管理密 切相关,同时在胰岛素治疗中血糖对胰岛素反应的 变异也是产生低血糖的重要原因之一.现已证实, 在血液循环中,高达98%的地特胰岛素可与血浆白 蛋白发生可逆性结合,使其有效缓冲了来自皮下组 织的吸收速率的变化,从而显着减少药效学曲线的 个体内变异.Heise等在54例TIDM中进行的研究表 明,地特胰岛素的变异性显着小于甘精胰岛素和 NPH胰岛素(图2):NPH,甘精和地特组24小时葡萄 糖输注率(GIR)曲线下面积的变异系数分别为68%, 48%和27%,GIR最大值的变异系数分别为46%, 36%和23%(均P<0.001).HeiseT{DPieberTR的综 述也证实,地特胰岛素的变异性显着小于甘精胰岛 素】.地特胰岛素减少变异的药效学特性在临床上 主要表现为减少空腹血糖变异,降低血糖波动和低 血糖风险.一项在747例,基础一餐时治疗的T1DM 中进行的研究表明,与NPH}N比,地特胰岛素达到 更低的空腹血糖(FPG)(P=0.001),更低的FPG变异 (P<0.001)和更少的血糖波动(P=0.006)J.同时,围 绕地特胰岛素进行的临床试验和大型观察性研究表 明:与其它基础胰岛素相比,地特胰岛素可以提供更 稳定的血糖控制,同时减少个体内空腹血糖变异. 胰岛素治疗相关的体重增加可能是患者达到 辖用闻《小时I 图2地特胰岛素作用的个体内变异性明显小于 NPH和甘精胰岛素 充分血糖控制的另一个主要障碍.同时, 体重增加还对糖尿病患者的心血管风险产 生不利影响.更重要的是,T2DM全身和 内畦脂肪含量过多会导致胰岛素抵抗的增 加,而胰岛素抵抗的增加使血糖控制不 良,随后会需要更大剂量的胰岛素,同时 可能带来更多的体重增加,进而形成恶性 循环.大量证据显示,地特胰岛素可以减 少糖尿病患者的体重增加.一项在T2DM 中进行的研究表明,1天1次地特胰岛素与 甘精胰岛素治疗52周后达到相似血糖控 制,但地特胰岛素组的体重增加显着少于 药品评价2010年第7卷第3期39 新药推介 圈圈 甘精胰岛素组(2.3kgvs3.9kg,P<0.000….另有1863 例T2DM采用地特胰岛素或甘精胰岛素治疗3个月 后,均显着改善血糖控制,但地特胰岛素组患者的 体重减少了0.5kg(P<0.ooo1),其qbBMI~>35kg/m的 患者的体重减少高达1.5kg(P<0.0001)t121.5项涉及 T2DM的临床试验显示,与NPH胰岛素或甘精胰岛 素相比,地特胰岛素具有明显体重优势(图3).其 中,Philis—Tsimikas等的研究表明,在相似血糖控制 下,地特胰岛素~LNPH减少了患者的体重增DN(o.7 和1.6kg,P=0.005).对6项多中心,开放,随机临 床试验进行的荟萃分析显示:与NPHfN比,地特胰 岛素改善血糖控制的同时具有体重优势.地特胰 岛素的这种体重优势在超重或肥胖的糖尿病患者中 更为明显,研究表明,患者基线的BMI越大,使用 地特胰岛素后体重增加得越少,甚至部分患者出现 体重减轻的趋势. 'p<o.o5,p<O.01 ?地特胰岛囊 一NPH冀岛囊 耩甘麓晨岛囊 图3与NPH和甘精比.地特显着减少患者的体重增加 综上所述,基础胰岛素在糖尿病治疗中起着 至关重要的作用.其中,中效人胰岛素NPH因其种 种不足正在逐渐被长效胰岛素类似物所替代.地特 胰岛素和甘精胰岛素作用时间长达24d,时,曲线平 缓,低血糖风险小,更符合生理性基础胰岛素分泌 模式.作为新型长效胰岛素类似物,地特胰岛素以 其较好的分子安全性,较少的个体内变异和更少的 体重增加,从而为临床使用提供了更好的选择. 参考文献 ?Klein0.Albumin—boundbasalinsulinanalogues(insulindetemirand NN344):comparabletime-actionprofilesbutlessvariabilitythaninsulin glargineintype2diabetes.Diabetes,ObesityandMetabolism.20o7:9: 29o_299 【2】HeiseLPieberTR.Towardspeakless,reproducibleandlong-acting insulinsAnassessmentofthebasalanaloguesbasedoilisoglycaemic clampstLldies.Diabetes.ObesityandMetabolism2007;9:648~559. 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