抗血管生成治疗实体瘤的应用前景

抗血管生成治疗实体瘤的应用前景 一 ; „1997篮12fJ 撼皇{;聊蓐一I ?341? 抗血管生成治疗实体瘤的应用前景 中山医科大学肿瘤医院(51o06o)钱朝南阔华庆综述k7;口_ 摘要越来越多的证据证明实体瘤的生长和转牡是血管生成依齄性的由于成功地合成了高我低 毒的血管生威押科荆,通过抗血管生成来洁疗宾体瘤已不再是地理诗的设想.连一治疗肿瘤的新笺略是 以肿捕闭晨作舟治疗的靶.本文 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 了这一治疗策略的基本理诗,发展现状厦与传统洁疗相姑合的研 完和直月i竹量. 实体I膏的生长和转移是依赖于血管生成的..l临 床上可探测出的任何实体I膏实际上都已有肿瘤血管系 统的形成?.然而-很早就有人发现.在肿I膏形成的早 期并投有肿瘤血管出现,这一时期被林为血管前期 (prevascu]srslage)-此时肿瘤的大小不超过散个立方 毫米f当胂窟形成了自身的血管系统,即进入了血管期 (vascularstage)后-由于能得到充分的营养供给.肿瘤 组织就会迅速生长-并可出现细胞脱落而产生远处转 咎.叫.动物实验显示,血管前期的肿I膏组织生长建率 鹱慢,且呈线性生长f而血管期的肿瘤生长快速,并接 近指数性生长.?.肿瘤生长的血管生成依赖性井非仅 见于恶性胂窟,某些良性肿窟如肾上璩蒜I膏也可形成 非常丰富的胂I膏血管系统0. 早在70年代初期+Folkman就首先提出了控翻胂 I膏生长的新逾径——抗血管生成(antiangiogenesis)”„. 当时遗一摄法被认为是不切实际的理论0.隧着 Folkman及其同事们近20年的努力研究+人们对这一 顿域的认识有了长足的摄高,抗血臂生成治疗 (emtlaz~senictherap?)已不再只是理论上具有可能 性-而是一十斯趋实用的治疗方法.当年的批评者如今 有不少已成为Folkman在这一研究领域的竞争对 手.本文拟就肿瘤抗血管生成治疗的有关理论和研 究近况作一舟绍. 一 ,肿窟血蕾生成过程殛其意义 所谓血管生成是指从已存在的血管床中产生出新 生血管系统哪.这是一个多步骤的复杂过程.且受控于 多种血管生成因子(TAF);而每种血管生成因子可调 控一个或多个步骤.叫”,其中研究最多的是血管内皮 生长因于(VEGF).正常的血管生成被严格控制于某些 短暂的,特定的生理过程,如生殖过程,发育过程和伤 口愈合过程f而持续的血管生成是某些病理改变如肿 I膏生长的特性.事实上,血管生成不但是肿瘤生长所必 须的+而且肿瘤细胞与新生血管系统的接触还是导致 远处转移的原因). 虽然肿窟血管系统的生成是一个连续的过程+但 有人认为它仍可分为6十相对独立的步骤如下??肿 I膏的各种成分释放多种血管生成因于f@血管内皮细 胞(EC)园血管生成园于的作用而出现形态改变,包括 各种细胞器数目和大小的增加以及伪足n~thJPe【al?Antlca~erDrLI 窖8,1995l6(6)j717 14DeurlooMJeta1.CalluN~rChemotherPh ?o.I.1990-27 (2)t135 15Deurloo删eta1.CaII~eTChemotherPhermacol,l991l27 (5),347 15lckid=Teta1.ca~erCherootherPharmocaI.1994?33 (supp1)js74 17Kyotan[Seta1.BJolP~armBull,1993;15(1)j35 18Uoh~nAete1.JOrthopReJ.1992-10(3)j440 19Hag[waraAeta1.Cancer,1993171(3)l844 20TokudsKetaI-GanToKa~kuRyoho,1996~23(11)I l515 21HBg|啪nAet_】.GanToI~gakuRyoho,1990~17(8 pt2)I1375 22Gets1.BrJCancer,l991I64(1)I90 23StrawRCeta1.JOrthopRes,1994I12(6)I871 24TaberaHetaI-CanToKagakuRyoho?1995l22(11)I 1473 ?342?国外医学肿瘤学分册 围的细胞外基质.继而引起细胞外基质重塑;@EC从 毛细血管后徽静脉迁徙出来形成血管新芽;@EC增殖 (也有人认为EC增殖可以不出现);@肿瘤微血管 分化和成型. 近年来的研究更有新的发现.首先.在血管前期, 处于体眠状态的远处微小转停灶里的癌细胞.其增殖 速率与快速生长的原发灶的细胞增殖速率相近血 管前期的转停灶之所以能处于休眠状态,是因为转移 灶内癌细胞有一十非常高的凋亡速率,这个凋亡速率 与增殖速率相平衡.当肿瘤血管系统在血管前期的转 移灶里生成后,凋亡和增殖之间的平衡被破坏,凋亡减 少而增殖过程占优势.结果表现为快速生长的转停灶. 其次还发现.EC可能具有自分泌和旁分秘功能,其分 泌的血管生长园子可促进EC自身,成纤维细胞甚至 肿瘤细胞的增殖”“. 二,抗新生血警治疗和抗血警生成治疗 这是两十不同的概念,属于两十不同的治疗策略, 有各自不同的理论依据.抗新生血管(ami— neovasculature)是以业已存在的肿瘤血管系统为治疗 攻击的靶”“,主要是利用肿瘤组织中的血管内皮和 正常组织中的血管内皮之间的特性差异,直接损害已 建成的肿瘤血管系统,导致肿瘤血管萎陷,肿瘤坏死和 肿瘤退墙”“.这一治疗策略的魅力已被动物实验所证 实.Burrows和Thorpe”.将转染了7一干扰囊基因的神 经母细胞瘤细胞系停植于小鼠体内,通过7一干扰紊可 诱导MHCI类抗原的表达,而这种抗原在正常的血管 系统是没有的.由于MHCI类抗原的存在,gf发了抗 毒素介导的针对肿瘤血管内皮的免疫反应,导致了肿 瘤中央的明显坏死和肿瘤退墙. 抗血管生成治疗则是限箭和预防新生血管的形 成.它可以将血管生成的各个阶段作为治疗攻击的靶, 如抑制血管生成园子的释放,中和刚释放出的血管生 生成抑制剂都是通过阻断血管生成园子与EC相结合 而发挥作用的”““.这一治疗策略的优势在于?;?由 于EC本身就浸泡于血清中,因而通过道给药可以 首先达到靶细胞;?EC与典型的肿瘤细胞不同.它属 于较为”正常”的细胞,很可能不易产生耐药;@通过抑 制占肿瘤实体中少部分的EC.就可能导致不断生长的 肿瘤组织园缺血梗塞而大面积坏死. 兰,血警生成抑制剂的分娄和试用 早在70年代,Fo[kman及其同事就开始啼选各种 化合物以寻找有效的血管生成抑箭剂i直到1990年才 成功合成了高效低毒的0一(氯乙酰一氨甲酰基)烟曲霉 醇柳.简称AGM一1470或TNPr470与此同时.其他研 究者也在不斯寻找新的血管生成抑制荆.虽然目前已 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 用于动物实验的血管生成抑制剂不下数十种,但 有望进入临床应用的并不多.原因是许多药物毒性太 大. 从临床应用的实际情况出发,可将血管生成抑箭 剂分成两大类哪第一类是特异性或半特异性血管生 成抑箭剂+仅抑制EC的增殖和/或迁徙,而对非血管内 皮细胞无实质作用第二类是非特异性血管生成抑箭 剂.对EC,肿瘤细胞和其它细胞都有作用.从传统治疗 肿瘤的目的(杀灭所有癌细胞)来看,第二类药物似乎 有其优越性,既抑箭肿瘤的血供叉对肿瘤细胞具有细 胞毒作用.然而,正是因为这类药物可影响多种细胞, 在抑制血管生成的同时会产生多种副作用,从而限制 了其在临床上的长期使用.第二类药物的代表是泰紊 (taxo1)和白细胞介紊一l2.本文着重讨论第一类药 物.表中列举了即将进入或已进入临床试验的第一类 血管生成抑制剂及初步认识的作用环节. AGM一1470的人工合成具有捌时代意义.GM一 1470是从烟曲霉素(fumagillin)改造而成.而烟曲霉素 的血管生成抑制怍用是Folkmar~的研究小组无意中发 成因子,阻断血管生成园子与血管内皮细胞的结合,或现的.当时他们 在一个被霉菌污染的EC培养皿中发 抑制细胞外基质的重塑{而目前所发现的大部分血管现Bc被干扰和 抑制的现象,随后鉴定出这是烟曲霉 衰第一娄血警生成抑刨剂 1997年12月第24卷第6期?343? 苗(aspergillusfumigatus)产生的烟曲霉紊所致.但动 物实验显示烟曲霉素毒性很大.不能体内给药.于是该 研究小组与日车公司TakdaChemicalindustriesLtd 台作.以烟曲霉素为样本 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 了一百多种类似物.最后 筛选出高教低毒的AGM1470.在荷密小鼠的实验 中.AGM一]470对血管内皮瘤的抑瘤率高达90(T/C 一 0.1).对Lewis肺癌和纤维肉瘤105的抑瘤率分 别为55,硒和76,79%:,且能明显抑制结肠 癌的肝转移?和骨肉瘤的肺转移;而对小鼠持续 100天以上的给药(每天30mg/kg)均未发现毒副作 用咖.目前AGM一1470已成为评价其它血管生成抑眚I 剂的参照物.并已进入I期和l期临床试验. 另一十很有前途的血管生成抑制剂是血管稳定 素.这是从Lewis肺癌原发瘤抑制转移瘤的实验中被 分离提纯出来的一种多肽.血管稳定紊可使EC不 响应血管生成因子的作用从而抑制EC增殖,使肿瘤长 期体眠于凋亡与增殖相平衡的状态..动物实验初步 显示其高效的抑瘤作用,且无明显的毒副作用和耐药 现象”. 四,抗血蕾生成活疗的临床应用前景 即使是目前发现的最有教的血管生成抑制剂如 AGM一1470,血管稳定素等单独使用时.也不能根治实 体瘤.但在临床应用上还是有其独特的意义. 1.预防微小肿瘤和微小转移瘤从血管前期过渡到 血管期.还可使大的实体瘤退缩”.血管稳定素由于能 使实体瘤退缩至镜下癌灶,且长期处于凋亡和增殖相 平衡的状态.开创了所谓的休眠疗法(dormancy therapy)?. 2.与传统的治疗手段联合应用.目前这方面的研 究主要集中在与传统化疗的联合应用上.Teichel”.的 研究显示,血管生成抑制剂(AGM?1470,米诺环紊或二 甲胺四环素)可升高CTX和DDP在肿瘤组织和正常 组织的药物浓度(但血药浓度降低).并提高上述药物 的疗效,其中部分原因可能是血管生成抑制荆增加了 毛细血管的通透性.虽然作者认为与血管生成抑制荆 合用时,细胞毒性化疗药的毒副作用无明显增加,因而 无需碱量,但这种观点有待进一步证实.其它研究显示 AGM一1470可增强MMC,ADM和5-FU的疗效.”此 外reichel”还推测,由于血管生成抑制荆一方面增加了 血管的通透性,另一方面减少了EC的氧耗.致使纷散 刊组织中的氧增加了,遗将使肿瘤的乏氧细胞减少,有 利于提高肿瘤的放射敏感性.有关这方面的研究正在 进行. 3.多种血管生成抑制剂联合应用.这方面的探索 也刚开始.在一十转基因动物模型”的实验中,AGM 1470,术诺环素和”/6干扰紊的联合应用可使肿瘤体积 缩小到11%,毛细血管密度减步到40. 五,引起癌症廓程的改变及对癌症的囊防作用 对肿瘤血管生成的有效抑制可能使肿瘤长期体 眠,并防止其发展至有临床体征及威胁生命的癌灶由 于癌细胞在这种治疗下并未被直接苯灭,这就意味着 这种治疗很可能是连续的甚至是终身的治疗.这时,癌 症就可能成为一种慢性病.”.而相应的治疗就成为针 对慢性病的治疗. 有人还提出.血管生成抑制剂可作为化学预防性 的药物来应用”.这不同于经典的化学预防的概念,因 为它不能防止正常细胞转化成癌细胞.然而.血管生成 抑制剂可用于防止癌症或癌症复发的高危人群出现有 临床体征和威胁生命的癌灶.如在头颈肿瘤的病人中, 对于出现第二癌瘤的高危人群给予血管生成抑制剂治 疗,可能抑制第二癌瘤的生长.对于手术根治后但又处 于复发的高危病人+如乳腺癌淋巴结转移,DukesC期 的结直肠癌,以及小细胞肺癌化疗后处于复发的高危 患者,将来均可考虑给予血管生成抑制剂维持治疗.”. 六,血管生成抑制剂的毒捌作用 由于抗血管生成治疗很可能是长达效年甚至是终 身的治疗,因此血管生成抑毒I剂的高技低毒特别重要. 虽然目前暂未发现AGM一1470和血管稳定素有明显的 急性毒副作用,但长期用药的潜在问题是值得重视的. 1.由于这类药物没有高度选择性.它不仅抑崩肿 瘤血管生成.也抑制正常血管生成,因此对女性生殖系 统的生理过程(如月经和妊振)以及伤口愈合可能会有 不良影响.初步研究?显示,AGM一1470对伤口愈合 的影响存在一定的时间范围.如在伤口产生前100天 就开始蛤药,或伤口产生5天后才开始给药,都不影响 伤口禽合. 2.停药后肿瘤恢复生长.许多研究都证实了遗一 点,这是血管生成抑制剂的固有特性.蚍. 3.动物实验还发现.长期使用AGM一]470会刺瀚 免疫系统,促使B琳巴细胞增殖?.其中的机理和意义 有待进一步研究. 结语 通过抗血管生成来治疗实体瘤,从理论的提出到 进入I期和l期临床试验历时二十几年,相信不久将 能看到临床试验的结果.抗血管生成治疗与传统的肿 瘤治疗手段(-y-术,放疗和化疗)最大的不同在于它是 抗肿瘤间质的治疗.虽然人们已发现,已形成的肿瘤血 管系统和正常的血管存在差异,如肿瘤的血管内皮不 ?344?国外医学肿瘤学分册 完整,血管壁缺乏平滑Il『L,肿瘤组筝l(包括肿瘤血管)没 有神经支配和淋巴引流”“,但对于肿瘤血管生成过程 与正常的血管生成过程有何区别,还有待进一步了解. 此外,恶性肿瘤是一十复杂的多因素的疾病,靠单一的 治疗模式常常难以报浩.因此.且前抗血管生成治疗的 研究方向主要集中于4十方面:一是完成已发现的血 管生成抑制荆的临床前试验和各期临床试验I二是寻 找更有效的血管生成抑制荆I三是识别肿瘤血管生成 过程与正常的血管生成过程之间的特性差异,然后利 用这些特性差异进行更有选择性的治疗;四是撵索将 多种血管生成抑制荆与其它治疗模式有机结台,进行 综合治疗. 参考文献 1FolkreamJ.JNstlCancerlnst.1990I88(1):4,5 2FolkaumJ8LHandhannpifincessTakamat~uSymp,1991I 22:359~347 3Folkw.anJetat.Annsurg,1995I49l,502 4Gimhron~Mtt.JZxpMed.1972}135l26l,267 5AlgireGH.JNadCB?cerInst,1945?6l73~85 5Folkw.anJ.NEI-g1JMed,l972}285t1182~1186 7Editorlat.TheLancet.1991?337(25):208~209 8StephenBFeIat.JPatho1.1995F179t232~257 9Pawelet~N8LKn血M.CrJtRevOnto1Hematol,1989I9l l97,242 10Blood删8LZetter职.BiochemBioph~Aeta.1990}1032l 89--I18? ill~cknellR8LHB盯i|AL.EurJCancer,1991l27:78i,788 12ThompsonWDet41.JPIthol,1987I151:323~332 13FldmgreaLet41.NatMd?1995?:1?9,153 1?No1~11tlmMetlI.JBiolChum.1995F270I28316~28324 15VillaschlS8LNicosiaRF.LabInvest?1994{71:219,299 15I~r.ehmpJ.BrkJRBdioI,1993I66:181,195 17PrudenceAES8LAdrianLH.CancerTreatRev?1994I20: 393~412 18guTrowsFJ8LThorpePEProcNat1AcadSeiUSA,19931 90:8996~9000 19Editoria1.JNat]Cancerhast.1993;85(20):1629,1530 20hagherDelat.Nature,1990;348:565,557 21Voes~?.AnticancerDrugs,1995;7{723,727 22BdottiDeta】ProcAmA蛸CanccrRes.1996F37:57 (abstr397) 23VcestEEttaI.JNa|lCancerInst,1995I87:581,586 7:77,79 50O<ReillyMSetat.CeII,1994;79(2)I315,528 51O~Reil]yMSe【at.NstMedt1996?2(6);589,692 32Tarabo]ettiGe【a】.JNatICancerlnst,1995I87t293,298 33Wat~oilsAeta1.CancerRes,1995?35I3529~3535 54O?ReillyMSe【at.JPediatrSurg,1995F30(2):352~350 35Mol-iSet.1mCancer,1995j51(1):1蚰,152 361herBAeIa1.O眦olRes.1995?7(5)t2”,245 37KatOTeta1.CancerRes.1994.?54(19)I5143~5147 38Paran寥iSet.proeNatlAcadSciUSA.1995F93(5)=2002 ~ 2007 39CastronovoVeta1.EurJCancer.1996I32A(14)l2520, 2527 „OAnt[标签:快照]