甲状旁腺瘤的癌基因_PRAD1

甲状旁腺瘤的癌基因_PRAD1 甲状旁腺瘤的癌基因——1 PRAD 周 剑 涛( )湖北省黄冈市卫生学校, 436100 关键词细胞周期蛋白1 1 P R A D D 研 究 证 明, 甲 状 旁 腺 瘤 的 癌 基 因1984 年, 等就首次分离 早在 T su jim o to () 就是细胞周期蛋白的 出染色体 1113 上共同转效点, 并称为是推 1 1 1P R A D D cyc lin D q () 测的细胞淋巴瘤白血病 1 基因 21的 ƒ基因。 周期蛋白通过多种途径参与细胞转化 B B c l及癌变。易受正性或负性调节因子 1 主要转位群。然而, 许多年来21 癌基因一cy c l inD B c l 诱导表达或抑制。 因此, 目前认为 直未能得到证实。目前, 已有许多实验结果强1 cy c l inD () ( ) 是肿瘤发生的关键点之一。1有力地支持 与“21”的 1 1P R A D P R A D cy c l inD B c l () 1. 1 与 - 1 基因同一性, 认为 就是长期寻 1 1PRAD B c lP R A D cy c l inD 1988 年, 等用甲状旁腺素基因觅的21 癌基因。例如, 等证实 A rno ld B c lR o sen b e rg ( ) 作为探针分析甲状旁腺瘤单无性繁 基因图谱接近于 21 转效点主要 1 P T H P R A D B c l ( )部分, 在具有染色体转位 ?141 11殖系, 意外发现肿瘤特异性体细胞基因重排。 P R A D t ( ) 13 ? 的 中 心 细 胞 淋 巴 瘤 的一个等位基因重排至一个未被特征32 qqB P T H ( ) 化的位点——推测染色体转 过度表达。 中心 11287, DN A D Scen t ro cy t ic lym p hom a sB ( ) 效点 非 侧翼的 含 b reakpo in t P T H DN A 细胞淋巴瘤 14 号染色体 区有 重链基 32 qIg ( ) ( 有一种原癌基因。 其后, 转效点邻近基因的 因, 当发生染色体转位 ?14 13 ? 11 t q ) () m RN A 转录物被鉴定, 并发现甲状旁腺瘤显时, 21基因引入 重链增32 1 qP R A D B c lIg ()著地过度表达该 提示 基因组 , m RN A P T H 强子位点 见图 1。b 织特异性调节元件解除了对原癌基因表达的 调控。这种假定的癌基因的完整 被克cDN A 隆, 并称之为 。基因位于染色1P R A D P T H 体 1115, 而 基 因 位 于 染 色 体1 p P R A D 1132, ƒ重排是 11 号染色体倒 1 qP T H P R A D ( ) () 位, 1115; 13, 导致 基因的组in v p qP T H ( 织特异性调节元件接近 基因 见图1 P R A D ()甲状旁腺瘤的 . 1 1 图 1aP R A D cy c l inD ) 1。a . 中心细胞淋巴瘤的21bB B c l基因编码 295 个氨基酸残基组 1 P R A D 2. 1 的表达调控 PRAD 成的蛋白质分子, 与其它细胞周期蛋白家族 长 15, 有 5 个外显子。基因上 1 P R A D k b 成员有高度同源性。 的蛋白产物就 1 P R A D 游区有 结合位点, 可能有 结合区, 1 2SP E F 是现在通常讲的周期蛋白 。 在细胞周期1D 无明显的 盒。TA TA 期, 周期蛋白与细胞周期蛋白依赖性1 1 G D 表达受多重调控。 蛋白激酶 1 P R A D C( ) 激酶 4 2形 4, 4cyc lin dep en den t k in a se C dk 依赖性途径和非依赖性途径、、癌cAM Pm y c 成活性复合物, 调节细胞周期。 基因产物、视网膜母细胞瘤易感基因产物对 转变过程的限速作用。 此外, 1 1ƒD G S 蛋白等与 表达调节有关。例如, 1 pR b P R A D 等指出, 周期蛋白 过度合成可以1 A tad ja D 外源性表达的 蛋白能诱导 表 1 pR b P R A D 阻断细胞生长和 修复合成, 其可能的 DN A 达; 而基因产物通过核心启动子元件抑 m y c 原因是过度合成的周期蛋白能中和增殖 1 D (细胞核抗原 p ro life ra t in g ce ll n u c lea r an t i2 制 启动子, 其机理尚待探明。1 P R A D ) 是聚合酶 的附 , , gen PCN A PCN A DN A ? 分析 基因上游区, 确定了两种 1 P R A D 属因子, 在正常细胞中, 与 、周期21PCN A p 顺式元件。一种元件与血清诱导有关, 位于转 蛋白、形成四元复合物在复制 1D C dk DN A 录起始位点上游 848, 944。第二种元件是 bp与修复过程发挥重要作用, 当 被中PCN A (反应序列, 能与cAM P A T F ac t iva t in g t ran 2 ) 2或 2异聚复合 sc r ip t io n fac to rFo s A T F J u n 和, 抑制了修复系统。 DN A 物结合。 事实上, 共转染实验证明, 2诱cJ u n 3. 2 周期蛋白、与 的 116 D p pR b C dk 4 导周期蛋白。1D 含量及活化程度在细胞周期 ƒ转变过程 1G S ( ) 最近, 等 1995 报道, 改变拼 B e t t ich e r 中起限速作用。 周期蛋白 与 结合D C dk 4 接方式得到一种新的 转录物。 根据 1 P R A D ( ) ƒ表现 激酶活性。cyc lin D C dk 4 CD K 4 R b该转录物预期的蛋白质产物将在 2末端减 C 基因产物为的重要底物之一。低 pR b CD K 4 ) 磷酸化的 为活性形式, 可与转录因子 ( 少一个 脯2谷2丝2苏片段, 其半寿期pR b P E ST 或其它肿瘤蛋白结合而使 等失去 22E F E F 可能会更长。 两种 转录物在细胞生 1 P R A D 转录活性。ƒ复合物中 cyc lin D C dk 4 cyc lin D 长和致癌中的作用值得研究。 包括 能通过周期蛋白氨基末端 1 cyc lin D 3. 1 与细胞周期PRAD ( 亮22半胱22谷, 为其它氨基酸 L XCX E X X X 在过去几年间, 真核生物细胞周期调节 ) () 残基模体 直接与 结合, 该模体 m o t ifpR b 也为病毒癌蛋白如腺病毒 、大 140 的分子生物学研究取得了显著进展。 已知 E A SV T 抗原和乳头瘤病毒 所有, 供它们与 7 E pR b 和周期蛋白两类蛋白质作为正性调节因 C dk 结合。 周期蛋白结合 后, 催化 D pR b CD K 4 子在细胞周期中发挥关键作用。另一方面, 肿 磷酸化, 使 失去正常活性, 2等 pR b pR b E F 瘤抑制基因产物 和 以及新近发现 53 , p pR b 蛋白可摆脱 的束缚而活化更多的癌基 pR b 的 抑制因子家族在细胞周期中发挥负CD K 因转录, 使细胞进入 期。S 性调节作用。 在 CD K 抑制因子中, CD K 抑4 IN K 4 ) (制因子 参与调控细胞周期的作 16 16 p p 用引人注目。 IN K4 可与周期蛋白 竞争其与 16 p D C dk 4 3. 1 与细胞周期 ƒ转变1 1P R A D GS 的结合, 引起活性抑制。当磷酸化CD K 4 pR b 表达产物周期蛋白 是细胞周期1 1 P R A D D 增加时, 可引起 基因表达增强, 增加的 16 P 期需要的核蛋白。等采用微注射技 1 G B a ld in IN K 4 与周期蛋白竞争结合 而抑制16 p D C dk 4 术将反义质粒或抗体注入血清刺激的成纤维 激酶活性, 磷酸化减少活性增强, CD K 4 pR b () 细胞, 如果在细胞周期 中期 2注 1 1Gm idG 影响众多癌基因转录, 最终抑制细胞增殖。上 射, 细胞不能进入 期, 但是, 当细胞处于S 述关系表示如图 2。 交界处进行注射, 则不表现抑制作用, 1ƒG S 说明在 期关键“限制点”之后不需要周期 3. 1 3 与细胞分化 与 1 1 G P R A D P R A D 蛋白。某些种类细胞的分化有关。 终极骨骼肌分化1D 过程受转录因子家族调节。等 正常成纤维细胞连续过度合成周期蛋白M yoD Sk ap ek 则引起细胞过早进入 期, 表明周期蛋白1 D S 报道, 1 连续过度表达可抑制P R A D M yoD 基因克隆和基因图谱研究, 目前认 1 P R A D () 为 是 1113 扩增子 上的 1 P R A D qam p lico n ( ) “驱动器”癌基因。 事实上, 1d r ive rP R A D 过度表达大体与基因扩增程度相关。 目前尚 未发现别的基因更大频率地出现在各种肿瘤 特异的 1113 扩增子上, 所以 被认 1 qP R A D 为是 1113 扩增子上关键的致病性癌基因。 q 基因在 15%, 20% 原发性人乳 腺1 P R A D 癌有扩增现象, 印迹和免疫染色 N o r th e rn NI K4 分 析 表 明 30%, 50% 乳 腺 癌 过 度 表 达 、周期蛋白、与 活性的 116 图 2C dk 4D P pR b 关系 。 最近, 等报道, 结肠癌、软 1P R A D B a r tko va 组 织 肿 瘤、子 宫 癌 和 恶 性 黑 色 素 瘤 有 活性。 这种作用需要周期蛋白的 2末端 1 D C 异常表达, 以及周期蛋白癌蛋白 1 1 P R A D D 酸性区域, 而不是它的 2末端 模 N L XCX E 积累, 而其基因扩增至今未有报道。这些结果 体。 另外, 导致磷酸化以及抑制作用 M yoD 提示非基因扩增机制 能 在 肿 瘤 中 导 致 对 仅仅有周期蛋白 合成, 而没有周期蛋白1 D 基因表达调控的解除, 其机理不太1 P R A D 或 提示周期蛋白 抑制, 1ƒA E D CD K M yoD 清楚。 细胞癌变有许多基因及其产物参与, 癌 活性是通过一种非 磷酸化机理。pR b 基因与肿瘤抑制基因之间的变化决定肿瘤的 4. 与肿瘤1 PRAD 发生。 正性调节和负性调节使癌基因和肿瘤 细胞转化和转基因研究证实, 1P R A D 抑制基因会集于周期蛋白和。有趣的 D CD K的确是一种重要癌基因, 其致癌作用需要其 是, 在人类肿瘤中, 作为关键的作用 1 P R A D 它癌基因协同。 者似乎显得比其它周期蛋白和 更加直 CD K 接、更加广泛, 成为肿瘤发生的关键点之一。 人类肿瘤如乳腺癌、食管癌、头颈鳞状细( )本文 1996 年 8 月 31 日收到 胞癌、肺鳞癌和膀胱癌等可见染色体 1113 q 基因的扩增现象。 值得注意的是肺癌, 1113 q 基因扩增作用表现为特异的鳞癌, 提示该基 因 扩 增 作 用 可 能 与 肿 瘤 表 型 有 关。根 据 引起皮肤癌的病毒基因缺失引起躁狂抑郁症 D NA (最近发现称为速心面综合征 22ve lo ca rd io fac ia l 一种罕见的皮肤癌, 卡波济肉瘤, 在 20% 轻症 ) , 的遗传病病人中普遍发生严重的 synd rom eV C F S艾滋病人中发生。1994 年科学家曾报道在患处发现 躁狂抑郁症, 典型的开始于 12 岁。 纽约 大 Ye sh iva 病毒 片段, 后来随防研究完全认定该病毒是 DN A 学的 医学院的精神病学家 A lbe r t E in ste in D em it r i ()人疱疹病毒 8 8。1997 年 1 月 23 日的H HV N a tu re . 指出, 病人缺失 1 个或更多的基因 FP apo lo s V C F S 上报道, 纽约 大学医学院的. Co rne ll M a rv in CGe r2 会容易产生躁狂抑郁症, 并指出 22 号染色体上特异 等已鉴定了 8 基因, 该基因编码一种 sh engo rn H H V 片段的缺失引起。已知定位于 22 号染色体缺 V C F S很象趋化因子受体的蛋白质, 当其与趋化因子结合 失区域的一个基因产生的酶激活多巴胺与去甲肾上 时能激发细胞的异常反应。当科学家把8 基因 H H V 腺素, 而这两种化学信使与躁狂抑郁症有关。 1994 加到大鼠肾细胞中模拟 感染细胞时, 细胞便 8 H HV 年曾报道, 定位于 18 号染色体上的一个基因与躁狂 以不正常的快速率增殖。科学家们打算寻找能作用 抑郁症有关。有人提示, 22 号染色体上这个缺失区 于 趋化因子受体的抗癌药物。8 H HV 还可能含有影响不同精神病的基因。 ( )李潇摘译自, 1997, 151: 7. Bow e r BS cience N ew s ( ) 李潇摘译自 , 1997, 151: 55. T rav is JS cience N ew s