盐酸伐昔洛韦缓释片的研制(1)

盐酸伐昔洛韦缓释片的研制(1) 中文摘要 盐酸伐昔洛韦缓释片的研制 摘要 四川大学华西药学院 博士研究生许小红 导师李铜铃 盐酸伐昔洛韦是阿昔洛韦与缬氨酸所成的酯，具有水溶性好，生物利用度较高的特点，是临床上治疗水痘、带状疱疹及，型、，，型单纯疱疹的感染、包括初发和复发的生殖器疱疹的常用药物。 盐酸伐昔洛韦常用剂型为普通片剂，服用方法为每次,,, ,,。每日二次，带状疱疹连续服药,,日，单纯疱疹连续服药,日。本课 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 为了减少服药次数，提高患者的顺应性，降低由于峰浓度过高而引起的副作用，研制开发了每曰服用,次的缓释片剂，目前已经完成了临床前药学研究、动物药代动力学研究及人体生物利用度、临床试验的全部工作，正在申请生产批件。 由于,,,易溶于水，且在消化道各个部位都有吸收，因此采用亲水性凝胶骨架技术，以释放度为主要指标，对主要骨架材料,,,,、粘附材料,及其它处方组成部分进行了筛选，确定了缓释片的处方，并对其累积释放曲线做了数学模型钓拟合，结果,,,,,(,,,,,,方程拟合相关系数,值最大，,,,误差最小，说明缓释片释药过程中，药物粒子的溶解及扩散速度是药物释放的限速步骤，辅助以 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 面骨架材料的溶蚀。 通过,条家犬单剂量及多荆量生物利用度试验，实验数据用,,,,程序进行处理，表明单剂量给药时供试品与同等剂量的参比品相比， ,,,符合等效性要求，相对生物利用度为,,(,,,，说明此两种制剂吸收程度生物等效;;。。有所降低，普通片为,(,,,,,,,,，缓释片是,(,,,,,,,,,，,,有所延长，普通片为,(,,小时，缓释片为,(,,小时，具有明显的缓释特征。多剂量给药达稳态后的三个谷浓度均值普通片是,(,,,,,,,,，缓释片是,(,,,,,,,,，缓释片为普通片的,(,,倍，波动度普通片是,,,(,，缓释片是,,,(,，普通片为缓释片的,(,,倍，说明缓释片能持久地维持比普通片更平稳的血药浓度，增强了用药的有效性及安全性。 在取得临床研究批件后， 进行了人体生物利用度研究及临床试验。,,名健康志愿受试者单剂量试验结果表明，盐酸伐昔洛韦缓释片和丽珠威的主要药动学参数分别为:,,;?,,分别为,,(,,士,(,,,,,。,,,,和 ,,(,,，,(,,,，,,,,,,， ,,,?分别为,,(,,，,(,,,,,,,,,,和,,(,,:,:,，,,，,,。,,,,，,,分别为,(,士,(,,和,(,，,(,,，;，。分别为,(,,,士,(,,,，,,,,和,(,,,,)(,,,,,,?，,,，,分别为,(,,,:,(,,和,(,士,(,,，,,,分别为,(,士,(,,和,(,，,(,,，以丽珠威为参比，盐酸伐营洛韦缓释片,,,,的相对生物利用度为,,(,,,,(,,,，,(,,的相对生物利用度为,,,(,,,士,,(,,,;,,名志愿者多剂量多剂量口服缓释片与藤珠威达稳态后，,。,,,。分别是,(,,,,(,,,,,,,与,(,,,,,(,,,,,,,,，,。”分别是,(,,，,(,, ,,,,,,和,(,,，,(,, ,,,,,,，,,。分别是,(,,，,(,,,和,(,,,士,(,,,，,,,,,,。分别为,,(,,圭,,(,,,,,,,,,,和,,(,,，,(,,,,,,。,,,,，,,,分别是,,(,,士,,(,,,和,,,(,,士,,(,,,，,,九为,,(,,士,,(,,,。方差 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 及双单侧,检验表明，两种制剂具有生物等效性，盐酸伐昔洛韦缓释片与丽珠威相比，,。。有所降低，,。。有所延长，波动度降低，表现出明显的缓释特征。通过多中心、随机、双盲、双模拟、阳性药平行对照的临床试验，研 究了盐酸伐昔洛韦缓释片治疗疱疹病毒性皮肤病的安全性和有效性，并与伐昔洛韦普通片比较，结果盐酸伐昔洛韦缓释片治疗带状疱疹和单纯疱疹安全有效，其临床疗效和不良反应与盐酸伐昔洛韦普通片剂差异无统计学意义。 本课题在提出研制,,,缓释制剂时，在国内外尚未见报道，研究具有一定的创新性。采用亲水性凝胶骨架材料,,,,与粘附材料,共同组成缓释片的处方，将抗病毒药物,,,制备成,,小时的缓释片，临床研究结果表明其安全性与有效性，目前已经获得新药评书及临床批文，完成了,临床研究，正在申请生产批文，在抗生索药物做成缓控释制剂方面有一定的开创性，有较好的社会效益及经济效益。关键词: 盐酸伐昔洛韦;释放度;缓释制剂;生物利用度;体内外相关; 临床研究,,,,,,;,,: ,,,,,,,,,,, ,,,,,,;,;,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,;,,,,, ,, ,,, ,,,,,,, ,,,,, ,, ,;,;,,,,,，,,, ,, ,, ;,,,,;,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,, , ,,,,,,,,,,,,,,,(,,,,;,;,,,,, ,,, ,,,, ,,,,;,,,,,,, ,,,,,,, ,,,, ,, ,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,;,,,,(,,,,,, ,,,,,,，,,,,,, ,,,,,,,,,,, ，(,,,,,),,, ,,,,,, ,,,,,,, ,,,,，，(,,,,,)，,,;,,,,,, ,,;,,,,,, ,,,,,;,,,,,;,,, ,,,,,,, ,,,,,,( ,,,,;,;,,,,, ,,,,,;,,,,,,,(,,,),, ,,,,, ,,,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,, ,, ,,,,, ,,,,, ,,;, ,,,, ,,, ,,,;, ,,, ,,,(，, ,,,,,, ,, ,,,,;,,,,,,,,,,, ,,, ,, ,,,, ,, ,,,,, ,,,,,, ,,,,,, ,,, , ,,,, ,, ,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,(，, ,,,,, ,, ,,,,;, ,,,,,, ,,,？,,,;,，,,,,,,, ,,,,,,,,?;,,,,,,,;, ,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,;, ;,,,,, ,, ,,,,, ,,,,,, ;,,;,,,,,,,,, ,, ,,,,;,;,,,,,,,,,,;,,,,,,,，,, ,,,,,,,,, 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,、首过作用强的药物中已有不少被研制成缓释及控释制剂，如普萘洛尔„孙、美托洛尔„,,等，其中一些品种己为药典收载。过去认为这些药物在胃肠道缓慢释放及吸收能使之在肝脏的代谢增加，但有关这些缓释、控释制剂相对生物利用度存在问题的研究报道不多。 ,、半衰期长的药物如卡马西平【(】、非洛她平嘲等均有缓释制剂，其主要目的是为了减轻副作用，未见蓄积作用的报道。半衰期很短的药物在研制成缓释片或胶囊时常因剂量过大而造成服用不便，而缓释颗粒剂、缓释干混悬剂等剂型可以解决这一问题。 ,、按治疗学观点，长时间、小剂量的抗生索 治疗容易产生细菌耐药性，因此不主张将此类药物制备成缓释制剂。目前国内已批准了硫酸庆大霉素缓释片用于治疗因幽六杆菌引起的发炎，并在中国药典,,,,年版收录。阿昔洛韦缓释胶囊、头孢氨苄肠溶缓释胶囊、头孢拉定缓释片等已经上市。这类缓释制剂的 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 与治疗学的观点的冲突，维持长时间有效抑茵浓度是否容易产生耐受性以及不同抗生索耐受性产生的机理值得进一步研究。 ,、一些成瘾性药物制成缓释制剂以适应特殊医疗应用。为减 ,少病人的痛苦，方便用药，吗啡、可待因、那可汀等麻醉药物已开发成缓释制剂。,(,(,缓释时闻与胃肠遒吸收部位的关系 为了达椒奖阌靡?忧炕颊咚秤π裕 ?梗焯欤贝胃 ?幕菏图翱厥推分质墙窈蟮闹匾 魇啤,缌虻 客 ?杓睢?醣降仄健?锹宓仄健? 宸摇?甭榛萍睢?跛嵋焐嚼骢ァ?a name=baidusnap0>扑尔敏、萘普生、曲马多、双氯芬酸钠等均有,,小时给药,次的产品或专利。药物制剂在胃肠道平均驻留时间一般为,(,,小时，在结肠的停留时间可长达,,小时【,,。 胃肠道制剂的驻留时间与胃肠蠕动节律有关，也因饮食而异。但胃、十二指肠、小肠及大肠等部位对药物的吸收能力差异很大，在大肠以下的吸收程度很差。虽然可能有较长的驻留时间，但不同时间内未必有相同有效的吸收。所以开发缓释制剂特别是,天,次的缓控释品种有必要充分研究在各肠段的渗透特性，利用和增加药物在大肠、回肠及结肠段的吸收或增加在胃内的释放时间以增加在小肠段的吸收。 为了达到该目的，发展了很多方法，例如在胃内滞留、结肠释药、脉冲释药等给药方式中，加入促吸剂，利用比重较小或较大的粘性、溶胀性辅料作为胃内滞留药物的载体、采用,,敏感材料、电解质敏感材料、肠道酶降解材料、定量溶胀、崩解材料等达到结肠释药或脉冲释药等。但很多这些方面的研究还未达到实际应用阶段，目前一些,天,次的缓释、控释品种系以保证,天药物剂量和缓慢释放及消除为主要手段。剂量小、半衰期长、溶解度适宜且在全肠道吸收好的药物比较容易取得,,小时缓释效果和相对平稳的血药浓度。,(,模型药物(盐,伐董洛韦基本药学性最及设计为缓释制剂的可行性 ,,,,年,;,,,,,,,,,等发现阿营洛韦(,;,;,,,,,，,,,)以来。人们改变了以往对核苷类抗病毒药物毒性较大的看法有了深刻的变化。阿昔洛韦是天然核苷、鸟苷(或,?(脱氧鸟昔)的类似物，仅在糖的部分有区别，是一个非循环的核糖片段。它能选择性地抑制单纯疱疹病毒的复制，对带状疱疹病毒及抗人巨细胞病毒抑制活性较弱，临床安全性好。在过去,,年中，它已成为治疗和抑制疱疹感染的首选药物，同时可用于免疫缺陷病人的巨细胞病毒感染。经药物流行病学监视，尚未发现严重副作用。 阿昔洛韦虽安全性好，但因其水溶性差、口服生物利用度低(,,,一,,,)等缺点，人们将其结构进行改造，合成了众多的前体药物，特别是氨基酸酯类，其中以美国,,,,,,,, ,,,,,,,,,(宝威)公司合成的缬氨酸酯最好，其口服生物利用度也最高。伐昔洛韦 (,,,,;,;,,,,,)是阿昔洛韦的，广缬氨酸酯，在体内能被肝、肠壁的水解酶迅速转化成阿昔洛韦和天然氨基酸(,缴氨酸。,(,(,理化性质 盐酸伐昔洛韦(,,,,;,;,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,，,;,)是伐昔洛韦的盐酸盐，为白色结晶性粉末，分子式为,,,,啦,仉，分子量,,,(,,，与盐酸结合成盐。,,,易溶于水，溶解度为,,, ,,,,,,引，水中也较稳定，其稳定性随,,值增加而降低。结构式如下: 。,,, 由上图可知，存在较长的共轭体系，在紫外区,,,,,波长处有最大紫外吸收〔,,。,(,(, 药动学性质与生物药剂学性质 文献报道〔,,，用,,,经鼠灌胃，剂量相当于,,,,,,,阿昔洛韦，收集,,小时内尿液，用高效液相色谱法测定阿昔洛韦及前体药物,,,。尿中未检测出前体药物，表明在体内已水解成阿昔洛韦。以阿昔洛韦计算，,,,的尿回收率为,,,，而阿昔洛韦的相应值为,,,。在药代动力学研究中，按,,,,,,,剂量给鼠灌胄，发现前体药物从血液中消除极快，,,后已检测不到。降解产生阿昔洛韦的平均血峰浓度为,,(,,,，,,,为,,(,,,,,，分别是相同剂量的阿昔洛韦给药后的,(,倍和,(,倍。 ,,,口服后被迅速吸收并转化为,,,，血中,,,达峰时间为,(,,(,(,, ,,,。口服生物利用度为,,,,,,，是口服,,,生物利用度的,(,倍。,,,口服吸收后分布广泛，可分布到所有,,种组织中，其中胃、小肠、肾、肝、淋巴结和皮肤组织中浓度最高，脑组织的浓度最低,,“。 ,,,口服吸收后在体内被迅速彻底地转化为阿昔洛韦，代谢产物主要从尿中排除，其中阿营洛韦洛占,,,,,,,，,,羟基(,(鸟嗓岭占,,,,,,,，,,羟基甲氧基甲基鸟嘌呤占,,,,,,,。口服给药后母体阿昔洛韦的消除相半衰期为,(,,:,,(,, ,,。 对,,,的人体药代动力学研究表明„,,,，包括从,,,,,,,,,,,的单剂量给药及从,,,,,,,,,,,的多剂量给药研究，结果均表明，:,服,,,后血液中产生的阿昔洛韦与直接口服阿昔洛韦的药代动力学性质相近，达峰时间为,(,,,,(,,,，半衰期,(,,小时。口服,,,后达到的阿昔洛韦最大血药浓度及每日血药浓度曲线下面积与静脉注射阿昔洛韦相当。 ,,,,,,, , ,等,,,,以爪蟾的卵母细胞为基因表达的模型系统，研究了,;,跨膜转运的机理及其影响因素，结果表明,,,透过细胞膜主要依赖于人肠肽转运载体〔,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,(,,,,,,);,,,〕，且有饱和性，,,,不是,(,,,,,的作用底物， ,,,仅管没有肽键，但依然可以通过,,,,,,的转运透过细胞膜。 在卵母细胞中显微注射水及,(,,,,, ;,,,后，在不同,,,值范围内测定,,,的吸收速率，结果见图,(,，结果表明注射了,,,,,, ;,,,的卵母细胞，,,,在,,,(,到,,,(,的范围内均有吸收，但其吸收有,,依赖性。相对中性和碱性,,来说，酸性,,下吸收较快;注射了水的卵母细胞，在此,,范围内吸收程度基本一致，且均比前者要低。 , , , , , ,(, , , ,(, ,, 州 图,,,细胞外不同,,值对【,“，,,,吸收的影响。,(,(,药效学及服用方法 药理毒理本药是阿营洛韦的前体药物，进入体内水解成阿昔洛韦而抑制病毒。对单纯疱疹病毒，(,,,,，)和单纯疱疹病毒，， (,,,(，，)的抑制作用强，对水痘疱疹病毒、,,病毒以及巨细胞病毒的抑制作用弱。其作用机制是限制病毒,,,的合成而抑制其复制。 适应证水痘、带状疱疹及，型、,,型单纯疱疹的感染，包括初发和复发的生殖器疱疹。 用法用量每次,,, ,,，每日二次，饭前空腹服用。带状疱疹连续服药,,日，单纯疱疹连续服药,日。，(,(,副作用产生及耐受性问题 毒性研究表明，,,,与,,,同样安全，因为其代谢产物为阿昔洛韦及人体必需的氨基酸。缬氨酸。口服,,,能使暴露于阿昔洛韦达到与静脉用药相比的程度，但最大血清浓度明显低，这对肾功能受损者可能有好处。它对带状疱疹病毒的作用优于阿营洛韦，对单纯疱疹病毒的作用与阿昔洛韦相同，且用药次数比阿昔洛韦少，每日,,,次，阿昔洛韦 是每日,次，安全性方面与阿昔洛韦无差别。 不良反应，偶有轻度胃部不适、头晕。,(,(,国内外有关本品的研究现状与生产使用情况 国内近年关于盐酸万乃洛韦的研究，特别是临床研究报道很多，近两年的不完全统计就多达,,篇。 ,,,可以制成多种剂型，包括片剂、栓剂、粉针剂、水针剂、糖浆剂、滴眼剂、胶囊剂、控释胶囊剂及控释片剂等【，,】。在美国专利和欧洲专利中提到可开发的剂型有片剂、胶囊剂、缓释胶囊、栓剂、阴道栓、注射剂、糖浆混悬剂、眼药水等，但临床应用主要是盐酸万乃洛韦普通片剂。,,,,数据库可查到有,种剂型已被批准生产或进入临床研究，,,,普通片目前在生产销售，主要有,个规格(,,,,,,，,,,,,,)，,,,分散片也于,,,,年,月批准生产。正在审批中的,,,制剂剂型主要有片剂，缓释片，分散片，胶囊，软胶囊，泡腾片等。本课题提出研制,,,缓释制剂时在国内尚未见同类研究的报道。,(, ,,,制成缓释嗣捆的可行性分析,(,(,从理化性质角度分析 ,,,易溶于水，体内吸收快，且在胃肠道每个部位包括结肠部位都有吸收;半衰期约,小时，普通片每天给药,次，从这几个角度分析，开发每日,次的,,,缓释片在技术方面有实现的可能。从适应症及临床治疗学角度来讲，提高患者的顺应性，降低由于峰浓度过高而引起的副作用，保持较长时间的有效血药浓度，都有积极的意义。但由于,,,是抗病毒药物，由于一般认为按治疗学观点，长时间、小剂量的抗生素治疗容易产生耐药性，因此不主张将此类药物制备成缓释制剂。这个观点现已被逐渐突破，美国,,,,,版已收载头孢克洛缓释片，且司坦夫定缓释胶囊，去羟肌苷缓释胶囊，齐多夫定缓释制剂等抗病毒药物的缓释制剂也被,,,批准，分别进入不同阶段的临床研究之中;国内头孢氨苄肠溶缓释胶囊、头孢拉定缓释片、克拉霉素缓释片、阿昔洛韦缓释片等已经上市，国内有多个厂家生产销售;环丙沙星、氧氟沙星等品种的缓释制剂也正在临床审批之中。这类缓释制剂的设计与治疗学的观点的冲突，维持长时间有效抑茵浓度是否容易产生耐受性以及不同抗生素耐受性产生的机理也都在进一步研究之中。,(,(,剂量调整问题 关于缓释片的剂量，根据普通制剂的日剂量来确定，普通片每日服,次，每次服,,,,,，总的日剂量为,,,,,,，因此缓释片剂量确定为,,,,,(,(,(,缓释剂型的选择依据 由于,,,易溶于水，且体内吸收较快，所以制成缓释片或缓释胶囊这两种工艺相对简单的剂型可以实现缓释目的。而缓释片，尤其是本项试验选择的亲水性凝胶骨架片制备工艺简单，重现性 ,,好，易放大到生产中，因此剂型选择为缓释片，主要辅料选择纤维索衍生物及其它也具有胃肠道粘附作用的高分子材料配合来筛选缓释片的处方。,(,抗病毒药,,,徽成曩、控拜?剂需要解决问?,能否完全缓释，达到每日,次用药的目的,,工艺的重现性如何。能否放大生产,,体内外相关如何，能否通过体外释放度来评价控制缓释片质量,,药效有何改变，临床评价如何,参考文献;【,〕平其能(口服缓释及控释制剂发展动态，药学进展，,,,,，,,(,)，,,,(,,,【,】魏广力，高琛等(盐酸普萘洛尔缓释片与常释片的生物利用度比较研究，药学学报, 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主要仪器:上海天祥,,,花篮式异形压片机;,,,,,,释放度测定仪(美国,,,,,,释放仪);,,(,,,,紫外分光光度仪(北京普析通用仪器责任有限公司):日本岛津,,(，,,液相色谱仪，配,,,一,,,,,紫外检测器，,,,(,,,柱温箱。,(,处方工艺研究 由于,,,易溶于水，拟选择制备成亲水性凝胶骨架片，选择常用的纤维紊衍生物及增加胃肠道粘附作用的材料;【,】共同做为主要的缓释材料。,(,(,不同规格,,,,的性质 羟丙甲基纤维素(,,,,,,,,,,,,, ,,,,,;,,,,,,,;，,,,,,,,,,,,,，,,,,)是由适宜等级的甲基纤维素用氢氧化钠处理后在高温高压下与氧化丙烯反应，使甲基和羟丙基通过酯键连接于纤维素的无水葡萄糖环上。本品为白色到乳白色，无臭，无味，纤维状或颗粒状流动性粉末，在水中溶解形成澄明或乳白色具有粘性的胶体溶液【,,口 中国药典与美国药典都收载了羟丙甲基纤维素，,,,,,版 中根据甲氧基及羟丙基含量范围的不同分为四个规格〔,,， 表,,, ,,,,不同规格基本属性 , ,,,,,,,,,,);,,,,,,, ,,,;,,,(,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,(,,,;,,,),,;, , ;,,,(,,,,(, ,,,( ,,,( 一一里,(三～堕銎～,一～竺…一.