【doc】 肌萎缩性脊髓侧索硬化症的研究进展

【doc】 肌萎缩性脊髓侧索硬化症的研究进展 肌萎缩性脊髓侧索硬化症的研究进展 中华现代儿科学杂志JournalofChineseModernPediatrics2005年第2卷第7舅’601? asomaticpresentation.BritJPsychiatr,1992,16l:759—773 l6高木康雄.反复性腹痛和肠道易激惹综合征.国外医学?儿科 学分册,l992,19:l46一l48 l7李雪荣.现代儿童精神医学.长沙:湖南科学技术出版社, l994.224—225. 18王亚萍,姚凯南,张桠贤.试论儿科医师的医学模式转变及群 体观念的建立中华儿童保健杂志,1994,2:49. 19OsterhausSO,PasschierJ,VanderHelm—HylkemaH,eta1. 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(收稿日期:2005—05—17)(编辑:唐城) 肌萎缩性脊髓侧索硬化症的研究进展 吕广秀 【中图分类号】R744.8【文献标识码】A【文章编号】1681—5459(2005)07—0601—02 肌萎缩性脊髓侧索硬化(amyotrpniclateralsclerosis. ALS)自1869年由Jean—MartinCharcot首次确诊.发病以 成人为主,青少年少见,有家族性倾向,发病缓慢,以上运动 神经元变性坏死为特征,最终死于呼吸衰竭…. 1ALS的发病机制 ALS是一种神经退行性疾病,以成年多见,青少年少 见,发病机制自然不清,可能与年龄,性别,遗传及环境因素 等有关.外界因素中食高脂,低纤维者,吸烟者及运动员患 ALS的危险性较大.10%发病者有家族遗传性倾向,可能 与有关酶相关. 1.1铜锌超氧化物歧化酶的异常(superoxidedismutase. SODI)SODI的功能是将线粒体内的有毒物质氧化为 水或过氧化氢,从而达到解毒的目的.而SOD1突变发生 与锌的结合力下降从而发生其对运动神经元的毒性. 在神经退行性疾病中已发现有蛋白质的聚集和包涵体的存 在.已在ALS患者及小鼠实验模型中证实其运动神经及 其周围胶质细胞中存在包涵体,SODI是实验模型中包涵体 的主要成分.以SODI为主要成分的包涵体主要出现在 作者单位:20l314七海,解放军第85医院儿科 家族性ALS中,散发性ALS的蛋白凝聚的包涵体内SODI 不是组成部分.蛋白凝聚可能导致其生物,化学,酶化 学及细胞内某些物质功能等出现异常,从而导致了运动神 经细胞发生变性和死亡.SODI突变可引起家族性ALS患 者及实验室小鼠模型中出现线粒体空泡化和膨胀的病理特 征.同时,SODl突变的蛋白凝集物阻碍了线粒体的运 输通道,而抑制了线粒体的生物学功能,造成线粒体损伤而 影响到了神经细胞的正常功能….而且其凝集物激活了 细胞凋亡因子,造成运动神经元死亡,发生AIs. 1.2神经纤维的异常3种纤维蛋白(IJ_M.H)是成熟神 经细胞的重要组成部分,它们的缺失,凝聚或结构异常均可 导致ALS的发生.另外,纤维Peripherin的异常聚集也 可导致实验小鼠的运动神经的死亡..在散发ALS患者 的腰椎脊髓中可以测到Peripherin的基因产物6lKD,该产 物有极强的细胞毒性…J. 13神经元周围胶质细胞的异常在SODI异常的实验 小鼠中发现运动神经元周围的胶质细胞功能正常与否对神 经元退行性改变有很大的影响.中枢神经系统的免疫 性细胞一小胶质细胞存在于正常的脑组织中,当中枢受伤 后其被迅速激活,释放毒性和炎症介质(NO,氨酸盐,PG ? 602?中华统代儿科学杂志JournalofChineseMod— er—n!!芏箜鲞箜!塑 等),使神经元和大胶质细胞损伤.在ALS患者的病变组 织中已发现被激活的是星型的胶质细胞,并在实验小鼠中 发现该星型胶质细胞分泌神经生长因子(NGF),促使氧化 氮和过氧化氮的形成,从而诱导运动神经元的凋亡或死 亡.因此.星型胶质细胞可作为ALS的一种病理标志. 1.4氧化物的毒性机体在氧化代谢过程所产生的物质对星 型胶质细胞与小胶质细胞有明确的毒性,在部分A【5患者中 的脑组织中已证实这些物质的存在.同时,抗氧化的酶类 (例SOD)在对抗这些物质时也造成神经细胞的损害. 1.5其他已发现新的基因突变结构异常可导致青少年的 A【5发生.突触或胞体运输的异常也可导致ALS的发 病.其他包括体内胰岛素样生长因子,神经营养因子及血 管内皮细胞生长因子等的水平下降也促使ALs的发生. 2治疗进展 阻碍运动神经细胞的退化与凋亡是目前唯一有效的治 疗ALS的 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 . 2.1一般治疗利鲁唑(Riluzole),谷氨酸拮抗剂,防止突 触释放有害的谷氨酸盐,并有抗炎作用,可延续患者的生 命,但疗效有限.在小鼠实验模型上肌酸已有疗效作 用.VitE,VitC及辅酶Q,.也有辅助作用,常与利鲁唑合 用.实验室证明Arimoclomol可以提高热休克蛋白(heat shockprotein)的水平,从而保护神经细胞的功能,使ALS延 长生命. 2.2核酸及生物技术Antisense与RNA技术可以治疗由 环孢霉素所致的细胞死亡,同时能灭活神经母细胞瘤中突 变的SOD1的活性,提示可以治疗ALS.同时,血管内皮 细胞生长因子在理论上也可治疗ALS. 2.3基因治疗运用病毒载体技术可将一些神经营养因 子(例如胰岛素生长因子,IGF一1)输入脊髓中受损的运动 神经细胞,延长ALS的生命,这在实验小鼠上已得到证 实L23].Mazzini等在7例ALS患者中采用自体骨髓于细胞 注入脊髓中,此方法安全有效,为治疗ALS提供了光明 的前景. 【参考文献】 1MulderDW.KurlandLT,OffordKP,eta1.Familialadultmotor neurondisease:amyotrophiclateralSclerosis,Neurology,1986.36: 510—51R. 2RosenDR,SiddiqueT,PattersonD,eta1.Mutationsincu/znsu— peroxidedismutasegeneareassociatedwithfamilialamyotmphiclat— eralsclerosisNature.1933.362:58—63. 3FstevezAG,GrowJP,SampsonJB,etalInductionofnitricoxide— dependentapoptosisinmotornearonsbyzinc—deficientsuperoxide dismutase.Science,1999,286:2498—2506 4BruijnLI,HouseweartMK,KatoS,eta1.Aggregationandmotortox? icityofanALS—linkedSOD1mutantindependentfromwild—?type SOD1,Science.1998,281:1850—1854. 5NiwaJ,IshigakiS,HishikawaN,etalDorfinubiquitylafesmatant SOD1andpreventsmutantSOD1一mediatedneurotoxicity.JBiol Chem,2002.277:36792—36798. 6KongJ,XuZ.Massivemitochondrialdegenrtioninmotorneurons triggerstheonsetofamyotrophiclateralsclerosisinmiceexpressing amutantSOD1.JNeurosci,1998,18(9):3240—3252. 7LiuJ,lilloC,JonsonPA,etalToxicieyoffamilialALS—linked SOD1mutantsfromselectiverecruitmenttospinalmitochondria. 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(收稿日期:2005—06—27)(编辑:陆华)