改善多项心血管危险因素的新药rimonabant

多IN他血管启险因素的新药 rimonabant 上海第二医科大学附属仁济医院药剂科 徐 彬 既能减肥又能戒烟的新药rimonabant，可同时改善多项心血管疾病危险因素， 本文简要介绍其作用机制，重点介绍有关临床研究结果。预期其市场潜力极大。 心血管危险因素:肥胖;戒烟:rimonabant 熬蒸熬獭滞鬓t蕊笼一麟兴毅燕熟 期研究提示[1,2]，正在开发的新药rimonabant(Acomplia, SR141716A)对肥胖及代谢综合征患者有效，令人注目。其不但能 作者简介 徐 彬:上海第二医科大学附 属仁济医院药剂科药师。 减肥同时能戒烟，还能降低患者对酒精的依赖性，改变患者的不良生活习 惯，同时改善多项心血管疾病危险因素，无疑是值得期待的。 由Sanofi-Aventis(原Sanofi-Synthelabo)公司开发的rimonabant，为选 择性I型大麻类受体(CB1)拮抗剂，用于肥胖症治疗的川期临床研究显示疗效 显著，且具有良好的安全性。Sanofi-Aventis公司 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 2005年第2季度在美 国和欧洲提交新药申请，如果一切顺利，预计2006年年初本品可进入市场。 本文简要介绍其作用机制，重点介绍新近公布的几项重要临床研究。 作用机制 本品与先前进入临床的肥胖症治疗药物完全不同。目前上市的肥胖治疗 药物类别主要有5-Y色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(降低食欲)、脂酶抑 216万方数据 ~ 一一一*--W-lh-F*-4, 5-01Wf =RLD CLINICAL DRUGS一一= . 制剂、R受体激动剂、瘦素((leptin) 激动剂和黑皮质素(melanocortin)-3激 动剂。本品是首个开发用于肥胖治 疗的针对人体大麻类受体的药物。 大麻可能具有刺激食欲的作用，阻 断脑部大麻受体似有可能降低食欲， 为此，Sanofi-Aventis开展了一系列 研究。结果提示，中枢CB1受体在 控制食欲方面确实具有一定的作用， 动物试验显示，本品可降低脂肪和 糖的摄入，从而有效控制体重。CB1 受体是新近发现的人体内源性大麻系 统中2种受体中的1种，其在调节人 体食欲和能量消耗中具有一定的作 用。该受体存在于人体多种细胞的 表面，如与脂肪和糖代谢有关的脂 肪细胞，以及影响人体食欲的下丘 脑。人体产生的大麻类化合物可与 CB1受体结合，肥胖患者该受体过 度表达，致使患者过量饮食。 本品通过拮抗内源性大麻类受 体，干扰中枢食欲调节系统，其作 用机制较为突出的一点是:不仅能 调节热量的摄入，同时对脂肪性食 物或其他糖含量高的饮食的摄入也有 调节作用。有试验提示，本品的抗 肥胖作用与血脂水平的改善有关[[310 2项临床研究(RIO-Lipids, RIO- Europe)的，年研究结果提示(4,51，本 品可明显减轻体重，对血脂和血糖 也具有益作用。RIO-Lipids研究针 对伴有或不伴有其他疾病的未经治 疗的血脂异常患者。近期公布的在 美国和加拿大进行的肥胖治疗的北 美研究(RIO-NA)为期2年[[s1，该研究 获得类似结果。S丁RA丁us研究则 对本品的戒烟疗效进行了评价[5] 效果理想。 51.9%降至41.0%. 临床研究及其评价 )))RIO-Lipids研究[41 RIO-Lipids研究是本品在欧洲进 行的临床研究，对象为未接受过降 脂治疗的超重或肥胖患者。该项研 究有1400例体重指数(BMI)在27- 40kg/m2的高脂血症患者参与，患者 接受本品(一日20mg)治疗。历时1年 的双盲研究结果显示，患者体重减 轻9kg，腰围缩小9cm，而安慰剂 组相应的分别为2kg和3.2 cm。本 品对腹部肥胖的治疗作用提示，本 品对改善心血管危险因素有益。与 安慰剂相比，本品组患者H DL-C和 甘油三醋也得到改善，HDL-C升高 23%，甘油三醋降低，5%。本品对 糖耐量和胰岛素水平也有改善作用。 本品组患者代谢综合征的发生率由 52.9%降至25.8%，而安慰剂组仅由 ))}RIO-Europe研究‘51 多中心安慰剂对照RIO-Europe 研究，评价了本品一日5和20mg的 疗效。所有参与研究的患者均要求 每日热量摄入控制在600千卡。所有 1507例超重(肥胖)男性或女性患者 BMI均不低于30kg/m2(或日MI> 27kg/m“但伴有其他如血脂异常或高 血压等疾病)。这些患者分布于欧洲 和美国的60个中心。各例患者在进 入研究前3个月体重变化幅度小于 5kg，且能完成为期4周的推荐饮食 的安慰剂导入期。患者年龄不低于 ，8岁，无，或2型糖尿病。参与该 研究的患者96%为白种人，男性占 80%，平均年龄45岁，平均日MI为 36.5kg/mz，平均体重102kg，平均 腰围110cmo 研究的主要终点为与基线相比绝 对体重的变化值，次要终点为与基 线相比体重减轻不低于5%和10% (体重应答)、腰围和代谢参数的变化 (如HDL-C、甘油三醋、糖耐量等)， 以及代谢综合征的发病情况。1年研 究发现，与基线相比，随机接受本 品5和20mg的302例和595例患者， 绝对体重和腰围变化显著(表1)0 代谢参数的变化如HDL-C水平， 万方数据 本品组与安慰剂相比显著增加。本 品20mg组患者甘油三醋和非HDL一胆 固醇明显降低，但是本品5mg组和 安慰剂组患者甘油三醋水平升高。 本品20mg组患者HDL-C和甘油三醋 的改善并不依赖于体重的减低。与 安慰剂组相比，本品20mg组患者的 胰岛素耐受情况(使用糖耐量进行测 定)也有显著改善(P=0.003)。同时， 本品20 mg组出现代谢综合征的患者 百分数也明显降低。 的本品对体重的减轻作用(约高2倍， P<0.05)。接受2年本品治疗者，代 谢综合征患者比例降低1/3，由34.8% 降至22.5% (P<0.001)- }))RIO-NA研究〔6] 2004年美国心脏协会年会首先 报道的RIO-NA川期临床研究结果与 前两项研究类似。该项研究共涉及 3045例患者，分布于美国和加拿大 的72个中心(美国64个，加拿大8 个)，入选患者BMI)30kg/m2，或 BMI>27kg/m，但伴有其他疾病。最 终符合条件的入选患者白种人占 84%，女性占81%，平均年龄 44 岁。平均BMI为38kg/m2，平均体 重108kg，平均腰围108cm o RIO-NA研究评价了固定剂量本品 5和20mg一日1次的疗效。患者经过 1周接受低热量饮食(每日600千卡) 的筛选期后，进入为期4周的单盲安 慰剂导入期，患者按，:2: 2的比 例随机分入安慰剂组和本品5和20mg 组，接受为期 52周的双盲治疗。， 年后，本品5和20mg组患者再次随 机分组(接受同样剂量的本品或换用 安慰剂)，按1: 1的比例进行随机分 组，再进行为期52周的治疗。而安 慰剂组则在第2年继续使用安慰剂。 RIO-NA研究主要终点是与基线 相比的体重绝对变化，第1年结果提 示，患者体重明显减轻，腰围和腹部 脂肪降低显著。次要终点是HDL-C和 甘油三醋水平，第1年本品20mg组 与安慰剂相比有显著改善，且有超 过半数(56%和53%)患者的HDL-C或 甘油三醋水平改善并不依赖于本品对 体重的减低作用。本品20mg组，空 腹胰岛素平均降低2.%W/mL，胰岛 素耐受性呻体内稳态模型评估法 归OMA)测定]降低0.8%。本品20mg 组的代谢综合征发病率由34.8%降低 至21.1%，而安慰剂对照组由31.7% 降至29.2% (P<0.001)0 第2年，本品组患者再次接受随 机分组，第2年分入安慰剂组者，其 第1年减轻的体重恢复，而继续接受 本品治疗者在第2年仍保持体重减轻 趋势(-7.4 kg)，第2年体重出现5%和 10%降低的患者比例，本品20mg组 约为接受2年安慰剂者的2倍，腰围 减少7.6cm;而第2年由本品换用安 慰剂者腰围减少4.9cm，两年中均接 受安慰剂者仅减少3.8cm。在2年的 研究中，本品20mg组患者的HDL-C 增加24.5%，而本品5mg组和安慰 剂组的HDL-C分别增加15.6%和 13.8%，差异显著(P<0.001)。本品 20mg组患者甘油三醋降低9.9%，本 品5mg组和安慰剂组分别降低5.9% 和，.6%，也有显著差异(P<0.05) o 尽管研究未包括糖尿病患者， 但研究提示，与本品5mg组和安慰 剂组相比，本品20mg组患者的胰岛 素敏感性显著改善，本品对HDL-C. 甘油三醋、空腹胰岛素和胰岛素敏 感性((HOMA法)的作用，超过期望 ))) 其他研究 有关本品戒烟疗效评价的研究也 在进行，在北美进行的为期2年的川 期临床STRA下US研究(the STudies with Rimonabant And Tobacco USe) 有2800例患者参与，患者随机接受 本品一日20mg治疗10周(2周预戒烟 期，8周治疗期)，结果在研究最后 4周，本品组戒烟率达到27.6%，而 安慰剂组为16.1%0 2项在欧洲和美国进行的本品用 于戒烟和嗜酒者的川期临床研究，共 有，560例患者参与。而在澳大利亚、 加拿大和美国进行的戒烟疗效研究川 期临床研究有4000例患者参与。 不良反应与安全性 STRA丁US研究、RIO-Lipids研 究和伴有其他特殊疾病危险因素的有 990例患者参与的RIO-Diabetes研究 均提示，本品的安全性与安慰剂类 似。肥胖治疗药物的长期安全性和疗 效是极为关键的。某些肥胖治疗药物 仅在治疗的前6个月有效，之后可能 出现耐药。通常FDA会要求提供2年 的安全性相关资料。现有减肥药物 常见的限制其临床应用的不良反应， 在本品的临床研究中并未出现，因 此本品是极具开发潜力的减肥药物。 本品的川期临床研究(RIO trial研究) 提示，本品耐受性良好。2005年即 万方数据 将公布的为期2年的研究结果将进一 步明确本品的安全性信息，如撤药 率和治疗后的体重和腰围反跳等。 比利时的研究提示，本品20mg 因不良反应引起的撤药率为14.5%0 主要不良反应为恶心，发生率约为 12.5%。临床研究提示，与安慰剂 组相比，本品20mg组患者抑郁、焦 虑和易激症状稍有增加。患者在进 入研究时以及研究中每3个月进行1 次临床抑郁和焦虑评分，结果在2年 的研究中3组未见差异，但是本品 20mg组恶心发生率较高。 RIO-Europe研究中，安慰剂组 不良反应发生率为84.3%，而本品5 和20mg组分别为82.6%和87.1%. 因不良反应(主要为神经精神系统和胃 肠道不良反应)停药者，本品20mg组 相对较高。 北美进行的RIO-NA研究的1年 结果提示，本品5和20mg组，撤药 率分别为9.4%和12.8%。安慰剂组 因不良反应而中止治疗者为7.2%0 接受1年治疗在第2年中止研究者， 本品5和20mg组以及安慰剂组分别 为6.7%. 8.3%和 6.0%. 本品可阻断脑部以及脂肪组织等 外周广泛表达的C日，受体，有关其 对神经递质的作用尚未完全阐明。 与其他作用于中枢神经递质的药物类 似，对本品的各种作用进行全面的 评价似有一定难度。但是就目前的 研究结果分析，使用本品治疗2年是 安全的，且其疗效优于现有药物。 适应证及其市场前景 近30年来全球肥胖发病率急剧 上升，在美国和欧洲等西方发达国 家，由于过度食用含脂肪食物，肥 胖已成为非常常见的营养性疾病， 可谓达到流行性程度。来自世界卫 生组织(WHO)的MONICA的报告显 示，欧洲某些地区5564岁成人男子 中，达到临床肥胖((BMI >30)或体重 超重((BMI >25)者超过70%;而该年 龄段女性约为接近70%。美国肥胖者 约占总人口的1/5，超重者约占1/30 更引人注意的是，儿童肥胖比例的增 加，将使成人肥胖问题更为严峻。 肥胖与心血管疾病和糖尿病以及 肿瘤(乳腺癌，结肠直肠癌)的危险性 增加有着密切的关联。2型糖尿病发 病率的急速增加与肥胖的流行也有极 大的关联。体重的增长也会引起血 脂和胆固醇水平的变化，从而也可 引起动脉粥样硬化危险性的增加。 目前占据减肥药市场主要份额的 2个药物西布曲明和奥利司他都有其 各自的不良反应，西布曲明可能导 致血压上升、脉搏明显加快以及心 电图异常等。值得注意的是，西布 曲明如果与西袖汁同时服用，可能 发生相互反应，十分危险。而奥利 司他可能引起胃肠道反应，如油性 斑点、肠胃排气增多、便急、油状 便、脂肪泻、排便次数增多、大便 失禁等。尽管奥利司他相对安全 些，但是其对人体脂溶性维生素吸 收的影响也是值得注意的。奥利司 他可能会影响人体对脂溶性维生素的 吸收，使用时需注意补充维生素A. D. K和p胡萝卜素。 如果有进一步的研究证实，选 择性CB1受体拮抗剂对人体脂质代谢 及心血管方面没有不良影响，那么 减肥药物市场将会出现急速的庵升， 无论是出于预防心血管危险还是改善 生活质量考虑，将会有更多的人群 加入减肥行列。此外，该药对于戒 烟以及人体对酒精的依赖性的改善作 用，可同时改善多项心血管危险因 素，因此，该药的市场潜力极大， 值得期待。筋 参考文献 1. Cani PD, Montoya ML, Neyrinck AM, et al. Po- tential modulation of plasma ghrelin and gluca- gon-like peptide-1 by anorexigenic cannabinoid compounds, SR141716A (rimonabant) and oleoylethanolamide. Br J Nutr, 2004, 92(5):757- 761 2. Houri M, Pratley RE. Rimonabant: a novel treat- ment for obesity and the metabolic syndrome. Curr Diab Rep, 2005,5(1):44 3. Poirier B, Bidouard JP, Cadrouvele C, et al. The anti-obesity effect of rimonabant is associated with an improved serum lipid profile. Diabetes Obes Metab, 2005,7(1):65-72 4. Dale L, Anthenelli R, Despres JP, et al. Effects of rimonabant in the reduction of major cardio- vascular risk factors. 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