长效胰岛素类似物

长效胰岛素类似物 2006,Vo1.30,No.9403 ProgressinPharmaceuticalSciences 药学莲履 [26]张学农,唐丽华,阎雪莹,等.紫杉醇自乳化微乳的制 备及其在大鼠体内的药动学[J].中国新药与临床杂 志,2005,24(4):294-298. ,孙进,殷静,等.桂利嗪自微乳化软胶囊的制 [27]凌桂霞 备和溶出度的考察[J].中国药学杂志,2005,40(19): 1482.1484. [28]l(angBK,LeeJS,ChonSK,eta1.Developmentofself- mieroemulsifringdrugdeliverysystems(SMEDDS)fororal bioavailabilityenhancementofsimvastatininbeagledng~[J]. 胁JPhann,2O04,274(1-2):65-73. [29]HolmR,PorterCJH,EdwardsGA,et.Examinationof oralabsorptionandlymphatictransportofhalofantrineina triple-cannulatedcaninemodelafteradministrationinself- microemulsifyingdrugdeliverysystems(SMED]~)containing structuredtriglycerides[J].EurJPhannSc/,2003,20:91- 9r7.. [3o]ShuiMK,AndrewJH,ChristopherJHP,eta1. ? 综述与专论? 2006年第30卷第9期第403页 Formulationdesignandbioavailahilitya..~essmcntoflipidic self-emulsifyingformulationsofhalofantrine[J]./ntJPharm, 1998,167(1-2):155.164. 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[关键词]糖尿病;胰岛素;长效胰岛素类似物 [中图分类号]R977.15[文献标识码]A[文章编号]1001—5094(2006)o9—04O3—06 RecentDevelopmentofLong-actingInsulinAnalogs LIWen-jia,L1UJing-jing (1~nigeneLab,SchoolofLifeScienceandTechnology,ChinaPharmaceuticalUnivers~y,N anjing210009,China) [Abstract]Thepreviouslong— actinginsulinpreparationsshowmanydisadvantages,suchasblood concentrationwithobviouspeakandvalleyvalue,highvarianceandcausingfrequenthypogl ycemiaduring night.Aseriesofnovellong-actinginsulinanalogsregulatingeffectivelybloodgluco~haveb eendiscovered. [接受日期]2006-05.15通讯作者:刘景晶,教授,博士生导师; 研究方向:基因 工程 路基工程安全技术交底工程项目施工成本控制工程量增项单年度零星工程技术标正投影法基本原理 及蛋白质工程药物; Tel:025—83271369;E-mall:liujingj@publicI.ptt.js.ca — 2006雨30挈9404药学进展年第卷第期第页 口,4042006,Vo1.30,No.9ProgressinPharmaceuticalSciences Thisprovidesaprosperousfutureforthetherapyofdiabetes.Inthispaper,somelong— actinginsulinanalogs involvinginsulinglargine,fattyacidacylatedinsulin,pminsulinanalogs,pegylatedinsulina nd conglomerationofinsulinanalogswerereviewedinrespecttotheirproperties,mechanisms,i mmunogenicity andtissueselectivity. [Keywords]Diabetes;Insulin;Long—actinginsulinanalogs 对大多数糖尿病病人来说,每天使用一次的传 统中,长效胰岛素制剂,如低精蛋白锌胰岛素 (NPH),慢胰岛素锌混悬液(1enteinsulin),特慢胰岛 素锌混悬液(ultralenteinsulin)等,尚不能完全将胰岛 素水平24小时保持在正常的基础状态,而且这些制 剂存在个体差异大,作用峰值明显及夜间低血糖危 险性高等缺点,不符合现代医学提倡的以符合胰岛 素生理分泌模式的方法来控制血糖的糖尿病治疗理 念.随着重组DNA技术,分子生物学以及结构生物 学的发展,一些能缓慢,稳定吸收并且吸收变异性小 的新型的长效胰岛素类似物被开发研制出来. 1长效胰岛素类似物的研究背景及研发状况 I.I研究背景 长效胰岛素类似物系在对天然胰岛素的结构及 性质进行调整的基础上得到.结构不同的长效胰岛 素类似物在药代动力学特征,稳定性和组织特异性 等方面均有各自的特点,而且给药方式也各不相 同J.与速效和中效胰岛素相比,长效胰岛素类似 物起效平稳,作用曲线无峰值,能在较长时间内持续 维持人体的基础胰岛素水平,对于不方便或没有条 件进行每天注射的糖尿病患者尤其合适.在临床 上,无论是I型糖尿病还是2型糖尿病病人,均可用 长效胰岛素类似物来补充内源性胰岛素的缺失,以 调控血糖水平. I.2长效胰岛素类似物最新研发状况 鉴于对新型长效胰岛素类似物的需求,全球各 大医药公司及研究机构纷纷投入研究力量着手开发 新品.良好的长效胰岛素制剂一般有以下特点:? 能与胰岛素受体选择性结合,发挥胰岛素在细胞代 谢中的多种效应.?具有溶液状态,在注射部位的 变异性小,皮下注射后吸收缓慢,恒定,无明显作用 峰值,低血糖风险低,血糖控制良好,可长时间间隔 注射.?不会诱导产生严重的免疫应答.?不引起 细胞潜在的突变和肿瘤形成. 表I中列出的是一些已经研发的长效胰岛素类 似物.第一个开发研究出来的长效胰岛素类似物是 一 种胰岛素的突变体——A2lGly—B27Arg—B30Thr- NH2人胰岛素(Novolsolbasa1).然而,研究发现,虽然 实验表明在使用该类似物降血糖时有血糖波动较小 的优点,但个体差异明显,生物利用度低,并且在注 射部位容易引发炎症反应,现已中止其进一步的研 发[2,3].而另外一些长效胰岛素类似物,如Octanoyl, Ne—LysB29一des—B30,InsulinmPEG—B1/mPEG—B29以及 Insulin(Fmo~)2.B1/B29仍处于研究中,其中Insulin B29一tetradecanoyl—des,B30和N,,palmitoyl—LysB29已在 临床实验中取得了较好的疗效,其安全性和有效性 正在进一步评估之中. 表1不同种类长效胰岛素类似物的特性及研发状~(Tab1.Propertiesandresearchstatusofdifferentlong-actinginsulinanalogs) 2伽l6,Vo1.30,No.9405 ProgressinPharmaceuticalSciences 药学建履?综述与专论? 2006年第3O卷第9期第405页 2长效胰岛素类似物的分类 2.1甘精胰岛素 甘精胰岛素(Insulinglargine)是在人胰岛素B链 的c末端加上了2个精氨酸残基,由此改变了胰岛 素的等电点,使pI值由5.4升至6.7,故在生理的 pH条件下更难溶解,吸收更为缓慢【;同时其A21 的天门冬氨酸被替换为甘氨酸,可以阻止化学脱酰 胺作用,使得六聚体(hexamer)结构更稳定,在酸性 环境中也有较好的稳定性,生物活性提高.本品在 注射后1,2小时开始起效,有5小时左右的延迟 期,吸收曲线无峰值,持续作用长达24小时,并且不 受注射部位的影响【5J.注射使用大剂量的insulin glargine未见有累积作用【6J.研究还发现,添加少量 的锌可以进一步延长其作用时间.因为pI值接近 7.0,该胰岛素类似物呈澄清液体状,与胰岛素混悬 剂相比变异性较小,是一个稳定并且合适的胰岛素 替代品[.2000年,FDA和欧洲医药产品评审委员 会已经分别批准insulinglargine用于治疗成人和少 儿(年龄>6岁)的1型糖尿病和2型糖尿病【6]6.有 数据显示,insulinglargine用于儿童1型糖尿病治疗 时,对糖基化血红蛋白的影响较小,能减少低血糖的 发生率[引. Insulingla~ne的长效机制可能部分地由一个 与六聚体相连的苯酚环所致.这个外加的苯酚环表 露在拟三维轴上,它位于由胰岛素B链N末端单环 形成的通道的口径处,同时通过氢键与临近六聚体 上的残基相连,起到阻止溶剂进入的作用.限制溶 剂进入及六聚体之间通过外加的苯酚环增加相互的 联系是其具有长效机制的原因之一,但不是唯一的 原1~tE9],完整的机制可能十分复杂. 2.2脂肪酸酰化胰岛素 将一个非必需脂肪酸与胰岛素分子相连形成脂 肪酸酰化胰岛素(Fattyacidacylatedinsulin)也能延长 作用时间.添加了脂肪酸基团的胰岛素类似物能与 白蛋白结合,延缓与胰岛素受体结合,从而半衰期延 长.NN304(insulinDetermir)就是这样的一个胰岛素 衍生物,它是将胰岛素B30位的Thr移除,在侧链 LysB29处添加一脂肪酸.Kurtahals等【io] 证明 住所证明下载场所使用证明下载诊断证明下载住所证明下载爱问住所证明下载爱问 , NN304不能同时与白蛋白和胰岛素受体结合,只有 游离的NN304才能与受体结合.由于与血中的白 蛋白结合并极其缓慢地解离,因此可以长时间地保 持药效;而且当它与靶组织中的白蛋白结合后,药效 时间更加延长.硎协in舢等[n]已经探明了 NN304的六聚体构象以及与脂肪酸共价结合后的晶 体结构.研究表明,与NPH胰岛素相比,NN304能 够加强血糖的平稳控制[12],个体变异性也较低; 与insulinglargine相比,NN304的作用时间稍短,很 可能需要1天2次注射使用【l引. 另一个采用与脂肪酸连接的方法得到的胰岛素 类似物是WW99.s32(insulinNe.palmitoy1.LysB29),其 能与白蛋白结合配体结合,延长药效时间.给糖尿 — 2006309406 药学建履年第卷第期第页q 病模型犬静脉注射WW99.$32后,作用维持时间是 使用人胰岛素的2倍,血浆半衰期是人胰岛素的7 倍;皮下注射给药则作用时间更长.但在健康志愿 者中,本品虽表现出线性药代动力学特征,然而其效 价却只有NPH胰岛素的20%25%[15]. 最近还有人报道了另一种长效胰岛素类似物 —— LysB29.1ithoeholy1.des.B30.人胰岛素u.在它 的结构中,6个共价结合的脂肪酸基团排列在每个 胰岛素六聚物的表面,其中部分形成了连接临近六 聚物的接头部分.但这些脂肪酸基团似乎并没有影 响到胰岛素与受体结合的位点,其在体内与白蛋白 结合的模式也没有被探明. 用糖尿病模型犬进行的研究表明,将胰岛素衍 生物Octanoy1.N(,).LysB29.人胰岛素与人胰岛素共 结晶组成的新型长效胰岛素对血糖有较好的调控作 用…1.在锌和鱼精蛋白稳定结晶存在的同时,将人 胰岛素与较难溶的Octanoy1.N(,).LysB29.人胰岛素 以3:1比例共结晶,能减慢胰岛素的释放速度.共 结晶的方法可简单有效地制备控缓释胰岛素制剂. 改变胰岛素分子结构存在的潜在问题是有可能 增加抗体的产生.而目前的数据证明,这些脂肪酸 酰化胰岛素衍生物的免疫反应性较小,并且具有较 好的肠吸收. 2.3胰岛素前体类似物 胰岛素前体本身并没有活性,需要在体内进行 一 系列的代谢才能成为有药效的活性形式.2O世 纪9o年代初就曾有人研制出胰岛素单链前体,这种 前体在肝组织中的药效大于在外周血中的药效,但 引起这种选择性的原因没有探明.而随后的临床研 究发现,这类胰岛素前体似乎会引起心血管系统疾 病,故对其应用价值存在争议[17J.不过,胰岛素前 体进入体内后,半衰期较长,变异性较少,这引起了 人们对胰岛素前体进行改造的兴趣,并且已经获得 了胰岛素前体类似物(proinsulinanalogs).这些胰岛 素前体类似物不仅可以抵抗蛋白水解酶的作用,而 且在高剂量时也几乎没有毒性,免疫原性小,不会造 成低血糖.经过结构改造而得到的Isulin(Fmoe)2. B21/B29和2.sulfo.9.fluorenylmethoxycarbonyl(3).胰岛 素就属于这类胰岛素前体类似物. 在Isulin(Fmoc)2.B21/B29的结构中有2个 9.芴甲氧羰基(Fmoc),一个与胰岛素PheB1位的a. 40620O6,Vo1.30,No.9 ProgressinPharmaceuticalSciences 氨基团共价相连,另一个与LysB29位的,.氨基团共 价连接l1J.虽然酰基化衍生物连接在胰岛素B1或 B29位点对活性并没有显着影响,但是当B1和B29 位点同时被Fmoc基团共价连接时,该胰岛素前体类 似物分子的生物活性和受体结合力会明显下降,仅 为天然胰岛素的1%2%[18J.(rmo~)2.B21/B29. 胰岛素能通过一种缓慢,自发的水解方式转变成为 活性形式.而将2.sulfo-9.fluorenylmethoxycarbonyl (3).胰岛素与锌或鱼精蛋白溶液共同给糖尿病模型 兔使用后,其调节血糖的作用可维持23天[J. 2.4PEG化胰岛素 另一个控制胰岛素缓慢释放的新方法是在胰岛 素PheB1或LysB29位点共价结合亲电子活化的 monoethoxypoly(ethyleneglyco1)(InPEG),制成PEG化 胰岛素(pegylatedinsulin).与mPEG共价结合的胰 岛素分子不仅保持了胰岛素原有生物活性,而且在 储存时稳定,免疫原性显着减少[20,21],并能抵抗肾 清除和蛋白水解作用.这是因为水溶性的PEG聚 合物可以形成一个巨大的流体界限,在药物分子周 围提供保护层. PEG化胰岛素制剂现在正处于临床前研究阶 段.用糖尿病模型兔进行的实验表明,将PEG.胰岛 素与聚乳酸一乙醇酸的共聚微球制剂在单一位点植 入动物皮下时,第一天释放剂量小于1%,但能将糖 尿病模型兔的血糖水平降到200mg/aL以下,且药 效可维持近9天的时间.按此给药方式间隔7天给 药,两次给药之后,药物即可达到稳定水平【,实现 了一星期用药一次.也有人将PEG化胰岛素开发 成吸人性干粉,给药时进入肺部深处,并能容易地被 吸收进入血液[引.还有人以硫醇盐聚合物作为载 药基质,开发出单PEG化胰岛素与硫醇盐聚合物联 用的口服给药制剂.用糖尿病模型鼠进行的实验表 明,该制剂肠吸收情况较好,给药后3小时起效,在 体内作用时间可维持30小时【. 2.5胰岛素类似物聚合体 目前的胰岛素类似物聚合体(conglomerationof insuhnanalogs)包括两种:胰岛素类似物自身聚合物 和胰岛素与其它大分子的聚合物.胰岛素类似物自 身聚合物是通过共价二聚化作用形成较大分子量的 复合物.有实验表明,静脉注射后,胰岛素类似物自 身聚合物对肝糖原生成作用的影响大于对外周血中 2006,Vo1.30,No.9407 ProgressPharmaceuticalSciences 药学建履 葡萄糖的作用.虽然由于分子量较大,使它们的选 择作用较为明显,但因为它们的相对效价较低,这种 胰岛素类似物二聚体也许并不适合临床使用.另一 类已有的胰岛素类似物聚合体包括N043l—thyroxyl— insulin或NaJ3l—thyroxyl—aminohexanoylinsulin分别与 甲状腺激素结合蛋白(T4)共价结合形成的二聚体. 在对糖尿病模型犬的实验中,这类聚合体对肝糖原 生成有很好的选择性抑制作用J.与NPH胰岛素 相比,N@I—thymxyl—insulin与T4形成的聚合物对外 周血中葡萄糖摄取率较低,皮下注射实验后有较好 的耐受和吸收,在血浆中半衰期较长,与白蛋白结合 率高达86%【,长效作用明显. 3结语 胰岛素是治疗1型糖尿病的一线药物,而在 2型糖尿病病人中,有接近4o%的人最终还是要接 受胰岛素治疗.各种不同类型的长效胰岛素类似物 为糖尿病治疗提供了更多的选择机会.同时,研究 人员也希望能开发出结构,性质,品质更优化的长效 胰岛素类似物.在国内,利用基因工程生产胰岛素 类似物已成为研究的热点,相应技术路线的攻关成 为研发的核心.笔者所在的研究机构在以最小程度 改动胰岛素整体结构的原则上,添加个别具有功能 的氨基酸或功能基团并以包涵体形式得到的胰岛素 类似物,纯化较为简便,具有较好的开发前景. 就目前长效胰岛素类似物的研究而言,开发出 作用平稳,性质稳定,组织选择性高,副作用小,免疫 原性低的长效胰岛素类似物成为主要的研究目标. 随着现代药剂学的深入发展,长效胰岛素制剂的剂 型以及给药方式将被不断地丰富和发展,精细的胰 岛素个性化治疗时代即将来临. 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[关键词]cc趋化因子;CCR3拮抗剂;支气管哮喘抗炎 [中图分类号]11974.3[文献标识码]A[文章编号]11301—5094(2006)09—0408—05 TheAnti—fIammaliOnMechanismofCCR3Antagonists intheTreatmentofAsthma WENGXiao—jing,ZHANGHong—quan (MedicalandPharmaceuticalInstitute,YangzhouUniversity,Yangzhou225001,China) [Abstract]Manychemokines,suchaseotaxin,RANTES(regulatedonactivationinnormalT cellexpressedand [接受日期】2006—0619通讯作者:张洪泉,教授,博士生导师; 研究方向:免疫药理学; Tel:051舡79r78821;E-mail:Lixin20Ol@sohu.COIn