氢溴酸右美沙芬胃漂浮缓释片的研制

氢溴酸右美沙芬胃漂浮缓释片的研制 河北大学 硕士学位论文氢溴酸右美沙芬胃漂浮缓释片的研制 姓名:李莉 申请学位 级别:硕士 专业:药物分析学 指导教师:胡连栋 2011-06 摘 要 摘 要 胃漂浮给 药系统是根据流体动力学平衡原理制备的，口服后可长时间漂浮在胃液之上的一种 特殊缓释制剂。该类制剂的密度一般小于胃内容物，因此口服后可以漂浮在胃液上， 从而延长药物在胃肠道中总的释放时间，增加药物在胃和小肠的吸收，提高治疗窗 小的药物的生物利用度，降低毒副作用。本文的研究目的是采用漂浮技术来制备氢 溴酸右美沙芬DMB缓释片，延长其在胃内滞留时间，以减少给药次数，增加患者的 顺应性。 本文采用了紫外分光光度法对 DMB 胃漂浮缓释片体外释药进行分析; 应用高效液相色谱法对 DMB 胃漂浮缓释片进行含量测定。对两种方法的方法学考 察表明，以上方法灵敏度和准确度高，重现性好，满足本研究中的分析要求;在漂 浮性能的测定试验中，我们分别采用 pH 1.2，3.0，5.0 的盐酸溶液为漂浮介质，并 确立了以起漂时间和持漂时间作为测定指标。处方前研究为药物的处方筛选和稳定 性考察提供了可靠的分析依据。 在处方前研究的基础上，对影响片剂溶出度和漂浮 性的处方因素和制备工艺进行了考察，并通过正交设计进行了优化，最终确定了最 优处方。实验结果表明以羟丙甲纤维素 K4M 为水凝胶材料25 mg，碳酸氢钠为发 泡剂20 mg，十六醇为助漂剂18 mg，4乙基纤维素EC的乙醇溶液为粘合剂，乳糖和 微晶纤维素MCC为填充剂，结合其它辅料，利用湿法制粒工艺制备的 DMB 胃漂 浮缓释片可在 3 min 内起漂，持漂时间大于 24h;12 h 的释放率均可达到 85以上; 其片重、脆碎度、硬度、药物含量测定值都在 规定 关于下班后关闭电源的规定党章中关于入党时间的规定公务员考核规定下载规定办法文件下载宁波关于闷顶的规定 范围内，均符合胃漂浮缓释片剂 的要求。 采用零级模型、一级模型、Higuchi 模型、Hixson-Crowell 模型和 Ritger-Peppas 模型对 DMB 胃漂浮缓释片的药物释放曲线进行了模型拟和，确定了 该漂浮片的体外释放符合一级动力学过程，释药机制是以扩散为主兼有骨架溶蚀。 对 DMB 胃漂浮缓释片进行了影响因素试验光照、高温、高湿，加速试验和长期试 验，结果表明本品的外观、含量、释放度、漂浮性在以上条件下均比较稳定。关键 词 氢溴酸右美沙芬 缓释片 漂浮性 正交设计 体外释放度 I Abstract Abstract The oating drug delivery systems designed on the basis of hydrodynamically balancedsystem which enable prolonged and continuous input of the drug to the upper parts of thegastrointestinal tract and improve the bioavailability of medications that are characterized bya narrow absorption window. A new strategy is proposed for the development ofgastroretentive dosage forms for dextromethorphan hydrobromide DMB preferably oncedaily. The design of the delivery system was based on the sustained release formulation withoating and swelling features in order to prolong the gastric retention time reduce the dosagefrequency and increase patient compliance. According to the literature ultraviolet spectrotometry method was developed fordetermination the release of DMB during the study of in vitro release. High performanceliquid chrmatograhy HPLC method was developed for assaying the content of DMB in theDMB sustained-release SR floating tablet. The analytical methods above were proved to besimple reliable and sensitive. In the floating test different concentrations of hydrochloric acidsolution pH 1.2 3.0 5.0 were used as floating medium. The oating lag time and the totaloating time were seleceted as determination index. These researches provide a reliable basisfor the next formulation study and stability study. Basing on the preformulation study influence of formulation and manufacture on thedrug release and oating characteristics was investicated and an orthogonal experiment designmethod was used to select the optimized formulation. The optimized tablets were prepared bywet granulation method using hydroxypropyl methylcellulose HPMC K4M as hydrocolloidgelling agent 25 mg sodium bicarbonate as gas-generating agent 20 mg hexadecanol asoating assistant agent 18 mg microcrystalline cellulose MCC and lactose as bulkingagent 4 ethanol solution of ethylcellulose w/v as binding agent. The prepared tabletscould oat within 3min and maintain for more than 24 h. Drug release at 12 h was more than85.The data of physical parameters like weight hardness friability and drug content wereall lie within the limits. The release mechanism of DMB was studied by comparing with Zero-order ModelFirst-order Model Higuchi Model Hixson-Crowell Model and Ritger-Peppas Model. Releasedata was in good linearization with the First-order Model and the prevailing releasemechanism was diffusion with erosion as a supplementary release mechanism. II Abstract Stability studies of DMB on light temperature and moisture were determined andaccelerated test and long-term test was taken to estimate the stability of the floating tablet. Theresults showed that appearance content drug release and flotation were all stable under thesetests.Keywords Dextromethorphan hydrobromide Sustained release Floating Orthogonalexperiment design In vitro release III 第1章 绪论 第 1 章 绪论1.1 胃漂浮缓释制剂的发展背景 口服缓释给药系统在过去几十年里发挥了很大的治疗优势，与相应的普通制剂相比 较，其给药频率减少，能显著增加患者的顺应性1。这种给药方式虽然很好地控制了 药物从系统中的释放，药物的生物利用度有所提高2，但制剂在胃肠道滞留时间太短， 许多药物未完全释放，就已经通过了吸收部位，一般不到 6 h，药物通过胃肠道上 段后，在结肠部位将被逐渐增多的细菌分解，只有极少量药物和代谢物被吸收。因 此在胃部和小肠上段停留时间越长，药物的释放量越大，被吸收药物量就越多34。 胃排空是影响药物在胃肠道内滞留时间的主要因素，不可预知的胃排空会使药物吸 收产生很大变异，而且，过快的胃排空使药物在吸收区内释放不完全，影响药效5。 为了减小胃排空因素的影响，延长制剂的胃内滞留时间，Davis 等6于 1968 年最早 提出了胃漂浮给药系统Float-ing Drug Delivery System FDDS的概念，该系统能显著 增加药物在胃肠部的吸收，提高其生物利用度，具有明显的优势。目前，国内外研 究者已经对胃漂浮缓释制剂进行了大量的研究，国外已经有左旋多巴、安定、环丙 沙星等十余个品种上市，国内也有硫酸庆大霉素、盐酸地尔硫卓等先后上市，其中 研究涉及的胃漂浮型缓释剂型包括胃漂浮缓释片、胃漂浮缓释胶囊、胃漂浮缓释微 球、胃漂浮型缓释微丸等7。1.2 胃漂浮缓释制剂的特点及漂浮机理 胃漂浮缓释制 剂的研究依据是流体动力学平衡原理，给药后，该系统可长时间漂浮在胃液之上 8-10，是一种特殊的缓释制剂。其密度一般小于 1 g/cm3，或遇到胃液水化后的密 度小于 1 g/cm3胃内容物密度为 1.004,1.01 g/cm311-14。由于制剂的密度小于胃内 容物的密度，口服后可长时间漂浮在胃液上，减少胃排空作用的影响，从而延长药 物在胃和小肠上段总的释放时间和吸收时间，提高药物的生物利用度15-17。 胃漂 浮片是最常用的漂浮剂型，它一般是由药物、水凝胶骨架材料、起泡剂、助漂剂和 其它辅料制成的。其漂浮机理为:起泡剂与胃液中的酸性物质接触后生成 CO2 气 体，使制剂的体积膨胀18;助漂剂一般为蜡质材料，它密度小，而且具有疏水性19， 两者的结合使用，能使制剂堆密度减小，缩短其在胃内的起漂时间。水凝胶材料与 胃液接触后，发生水合作用，在漂浮制剂周围形成一层凝胶屏障，随时间延长而不 断增厚，维持制剂 1 河北大学理学硕士学位论文骨架的密度小于胃液的密度，使制 剂持漂时间延长2021。这些辅料的综合应用，使药物长时间漂浮于胃液上，减少胃排空作用的影响，成为长时间驻留于胃中的药物储库2223。 图 1-翰牧系呐蛘凸-1 Expansion of the hydrogel material1.3 胃漂浮缓释制剂常用辅料1.3.1 水凝胶材料 目前常用的水凝胶材料种类较多，其中纤维素类高分子材料有:羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠等。非纤维素类有:卡波姆、琼脂、海藻酸钠、壳聚糖、果胶、虫胶等24-27。其中文献报道最多的是以羟丙甲纤维素为水凝胶材料。1.3.2 起泡材料 为了增加漂浮能力，制剂中常加入起泡材料。常用的起泡材料有碳酸盐或碳酸氢盐，其中以碳酸钙和碳酸氢钠研究最多2829。有时单纯使用起泡材料，制剂的漂浮性受胃内酸度变化影响较大，因此制剂中常按一定比例同时加入酸性物质，如枸橼酸、酒石酸等。1.3.3 低密度疏水材料 为了缩短片剂的起漂时间，可加入低密度的疏水材料。这种材料的种类和用量对制剂漂浮性能都有重要影响。常用的有单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、蜂蜡和硬脂酸等。一般低密度疏水材料的密度越小，其助漂能力越强3031。1.3.4 膨胀材料 膨胀材料接触胃液后可迅速膨胀，体积可膨胀至原来的几倍甚至几十倍，胃漂浮制剂中加入这种材料后制剂体积快速膨胀，具有较大的漂浮力。有报道的膨胀材料有交联 2 第1章 绪论聚乙烯吡咯烷酮PVPP、聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚苯乙烯等32。1.3.5 泡沫材料 泡沫材料是一类外表疏松、多孔粉末状低密度物质，加入胃漂浮制剂可增加制剂漂浮性能。其中报道过的有硅酸钙、聚丙烯等32。1.4 胃漂浮缓释制剂的适用性 1从胃部吸收的和局限性 与其它剂型相比，以下药物更适合制成胃漂浮制剂3334:许多酸性药物，如诺氟沙星、地尔硫卓等;2因肠道 pH 升高而溶解度降低的药物，如氯氮平、多潘立酮等;3主要在胃或十二指肠中发挥作用的药物治疗胃溃疡、胃癌及十二指肠等疾病的药物，如复方硫酸庆大霉素、雷尼替丁等;4仅在胃或十二指肠吸收的药物，如双嘧达莫、维生素 B2 等;5在肠道高 pH 环境中不稳定的药物，如桂利嗪等。6不受胃酸和胃酶破坏的药物;7其它半衰期短、制成缓控式制剂尚不能满足临床要求的药物。 胃漂浮缓释制剂同时也存在一定的局限性:1必须有一定量的胃液才能发挥其疗效，在服药时和服药后需补充水以增加胃液体积;2容易受到人体生理因素，如食物、体位、性别、年龄等的影响;3在酸性的胃液内溶解性差，不稳定或对胃粘膜刺激性大的药物不能制成此剂型。1.5 氢溴酸右美沙芬的介绍 氢溴酸右美沙芬又名右甲吗喃、美沙芬、普西兰，最早是由瑞士罗氏公司开发35。氢溴酸右美沙芬通常被认为是一种无麻醉性、无耐药性、高效、安全的中枢性镇咳药，其作用与可待因相似或较强，治疗量对呼吸中枢无抑制作用，不产生依赖性和耐受性。主要用于感冒、急性或慢性支气管炎、支气管哮喘、咽喉炎、肺结核以及其它上呼吸道感染时的咳嗽，也可用于因吸入刺激性物质引起的干咳36。近年来人们越来越趋向于用其代替成瘾性较强的可待因治疗咳嗽。1.5.1 氢溴酸右美沙芬的理化性质1 化学名3738 英文名:Ent-3-Methoxy-17-methyl-9a 13a 14a -morphinan hydrobromide monohydrate 中文名:右旋-3-甲氧基-17-甲基-9a，13a，14a-吗啡喃氢溴酸水化合物 结构式: 3 河北大学理学硕士学位论文 分子式:C18H26BrNOH2O 分子量:370.32 氢溴酸右美沙芬的理化常数3738 外观:白色或类白色结晶性固体粉末，无臭或略有特异臭 溶解度:在乙醇中易溶，在氯仿中溶解，在水中略溶，在乙醚中不溶 酸碱度0.1g/10mL:5.2-6.5 贮藏:密闭1.5.2 氢溴酸右美沙芬的药理毒理研究 氢溴酸右美沙芬为吗啡类左吗喃甲基醚的右旋异构体 ， 通过抑制延髓咳嗽 中枢，阻断迷走神经的兴奋而发挥中枢性镇咳作用，镇咳强度与可待因相等或略强 39，其镇咳作用已经在很多动物实验如荷兰猪、兔子、猫、狗中得到了证实。其本身无镇痛作用，不适合作为一种镇痛药单独使用，但适用于超前镇痛以配合阿片类镇痛药发挥作用，在伤害性刺激给予之前用药，降低机体对疼痛的敏感性，并减少术后其它镇痛药的需求量及副作用，是作为多方式multi-modal镇痛治疗的一部分40 。 氢溴酸右美沙芬在治疗剂量下不会引起呼吸抑制，呼吸道黏膜纤毛的抑制，共济失调，嗜睡等不良反应。长期应用未见耐受性和成瘾性。口服吸收好，15,30分钟起效，在胃肠道迅速吸收，在2.5 h内即可达到血药峰值41。作用可维持3,6小时。血浆中的氢溴酸右美沙芬同β-葡萄糖醛酸结合，主要经肝脏代谢42-44，其代谢过程及产物见图1-2，其中右啡烷在血浆中的浓度最高，是主要的活性成分。其它两个代谢产物在血浆中的浓度很低，药理作用较微甚至可不计。 4 第1章 绪论 图 1-2 右美沙芬的代谢途径 Fig.1-2 Metabolic pathway of dextromethorphan 毒理学研究表明，在治疗剂量下右美沙芬很少出现毒性反应。当使用剂量达到 20mg/kg 时，氢溴酸右美沙芬会出现轻微的副作用如镇静作用、共济失调等。 长期实验证明:当连续六个月高剂量给药时，不会出现明显副作用35。1.5.3 氢溴酸右美沙芬的用药安全性 由于氢溴酸右美沙芬与其受体亲和力低，治疗剂量下很少会出现不良反应，长期使用无成瘾性和耐受性。较大剂量使用仅有头痛、头晕、胃肠道紊乱等症状，但超大剂量使用可发生兴奋、精神混乱、呼吸抑制和共济失调等副作用 45。因此只要在合理的剂量范围内，氢溴酸右美沙芬还是没有危险的。 氢溴酸右美沙芬成人口服剂量为每4小时给药10,20 mg，或者每6,8小时给药30mg，通常24小时内的给药剂量不超过120 mg;6,12岁的儿童每次给药剂量为5-15 mg，4,8小时给药1次，24小时内的剂量不超过60 mg;1,6岁的儿童每4小时给药剂量为2.5,5 mg，或者每6,8小时给药7.5 mg，24小时内的给药剂量不超过30 mg46。只要按照药品说明书的剂量、次数服用，此药是相对较安全的。1.6 立题依据 目前市售的氢溴酸右美沙芬片剂一般都为速释片剂量为 15 mg/片，对于胃漂浮缓释片的研究至今未见报道。氢溴酸右美沙芬生物半衰期很短，该药口服后吸收迅速，其普通片每日需口服 3,4 次，血药浓度波动较大，易引起口干、便秘、恶心等不良反应47。为延长药物在胃内滞留时间，减少患者服药次数，减轻因药物浓度迅速升高而引起的不 5 河北大学理学硕士学位论文良反应，提高患者的顺应性，本文选用 HPMC 作为水合凝胶骨架材料考察了不同 HPMC的黏度 HPMC K4M，K15M，K100M，结合助漂剂十六醇、起泡剂碳酸氢钠及其它辅料，设计了氢溴酸右美沙芬胃漂浮缓释片。本剂型在胃液内漂浮过程中，药物从水凝胶骨架中扩散或随着骨架的不断溶蚀逐渐释放，从而达到提高生物利用度、减少用药量、降低用药频率的目的。通过我们的研究，研制出的剂型设计合理，性质稳定，吸收良好，为该药物进一步开发新剂型提供了依据。 6 第2章 氢溴酸右美沙芬胃漂浮缓释片的处方前研究 第 2 章 氢溴酸右美沙芬胃漂浮缓释片的处方前研究 本章确立了 DMB 的体外分析方法，根据药物本身的性质、剂型和工艺的要求，确立了释放度测定法、含量测定法和漂浮性测定法，为处方设计提供基础。2.1 仪器和试药2.1.1 试验仪器 FA1104N 电子分析天平上海民桥精密科学仪器有限公司;752 型紫外-可见分光光度计上海恒平科学仪器有限公司;UV-2100 双光束紫外-可见分光光度计北京瑞利分析仪器公司;LC-3000 高效液相色谱仪北京创新通恒科技有限公司;P3000 高压输液泵北京创新通恒科技有限公 司;UV3000 可变波长紫外-可见分光检测器北京创新通恒科技有限公司;微量进样器上海高鸽工贸有限公司;pHS-3C 型精密 pH 计上海精密科学仪器有限公司;SZ-93 型自动双重纯水蒸馏器上海亚荣生化仪器厂;KQ3200B 型超声波清洗器昆山市超声仪器有限公司;ZRS-8G 智能溶出试验仪天津海益达科技有限公司;101-2A 型电热鼓风干燥箱天津市泰斯特仪器有限公司。2.1.2 药品及试剂 氢溴酸右美沙芬对照品中国药品生物制品检定所;氢溴酸右美沙芬原料上海定康药业有限公司;磷酸天津市美琳工贸有限公司;三乙胺、乙腈天津市科密欧化学试剂有限公司;盐酸天津市翔宇化工工贸有限责任公司;所用水均为三蒸水，其余均为分析纯或药用规格。2.2 释放度测定方法的建立 根据《国家食品药品管理局国家药品 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 》WS1-X-365-2003Z，氢溴酸右美沙芬缓释片质量标准对释放度的检查方法做了规定，参考此该方法对研制的氢溴酸右美沙芬胃漂浮缓释片进行了释放度的检查，并进行了必要的方法学验证。2.2.1 检测波长的选择 精密称取 DMB 对照品适量，加入 pH 1.2 的盐酸溶液模拟人工胃液制成适宜浓度的 DMB 对照品溶液，并配制不含原料 200 nm760 nm 波长范围内多次进行光谱的连续扫描。DMB 药的辅料溶液，然后在 对照品溶液在 278 nm 波长处有最大吸收，而辅料溶 7 河北大学理学硕士学位论文液和空白盐酸溶液在此波长范围内几乎无吸收，对测定无干扰。故选择 278 nm 作为 DMB的释放度测定波长。2.2.2 介质的选择 我们参考胃漂浮缓释片释放度测定的相关文献4849，采用 pH 1.2 的盐酸溶液为释放介质，以考察氢溴酸右美沙芬胃漂浮缓释片的释放度。2.2.3 标准曲线的绘制 精密称取干燥至恒重的 DMB 对照品 50.8 mg，置 100 mL 量瓶中，加 pH 1.2 的盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，分别精密量取 0.5 mL、1 mL、2 mL、3 mL、4 mL、5 mL、6 mL，置 25 mL 量瓶中，稀释至刻度，摇匀，分别在 278 nm 波长处测定吸收度，以吸收度对浓度作标准曲线，试验结果见表 2-1。 表 2-1 线性关系试验结果 Tab.2-1 Absorbance value of different concentrations of DMB 浓度 g/mL 10.16 20.32 40.64 60.96 81.28 101.60 121.92 吸收度 A 0.052 0.113 0.215 0.326 0.434 0.530 0.634 线性方程 A 0.0052C 0.0033 相关系数 r 0.9996 由表 2-1 可知:DMB 在 10.16,121.92 μg/mL 浓度范围内与其吸收度呈良好线性关系。2.2.4 回收率试验 精密称取DMB对照品及相应处方量的辅料模拟胃漂浮缓释片片粉，加入pH 1.2的盐酸溶液并超声至DMB完全溶解，滤过，分别制成64、80、96 μg/mL系列浓度的溶液，以pH 1.2的盐酸溶液为空白对照，于278 nm处测定吸光度A。照标准曲线方程求得DMB的浓度，将测得值与投入值比较计算回收率，结果见表2-2。 表 2-2 回收率试验结果 n3 .