β—羟基丁酸戊酸共聚酯作为药物黄体酮缓释载体的初步研究

第 17卷 第 1期 无 锡 轻 工 大 学 学 报 JOURNAI OF WUXI UNIVERSITY OF I IGHT INDUSTRY Vo1．1 7 1 998 NO．1 』3一羟基丁酸戊酸共聚酯作为药物黄体酮 。 缓释载体的初步研究 陈银广 陈 坚 余彩荣 堵国成 伦世仪 (无锡轻工大学生物工程学院，无锡 214036) ⋯ 210O38) T V， 7． (中国医科大学．南京 l i ’ c 丫 摘要 对用 PHBV作为药物缓释载体进行了研究，采用乳化溶剂挥发法制备得到 药物缓释微球。研究 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明，药物释放厦药物包含量受PHBV在氯仿中的浓度、黄体 酮与 PHBV 的比例 以厦制备 温度的影响。用 PHBV制备黄体酮缓释微球 的最佳夸 件为PHBV在氯仿中的采度为 100 g／1 黄体酮的加入量为 PHBV质量的 6 ，温 度为 40 C 关键词 ． 塑墨二竺苎彗 ； 载体；童堡塑 中图分类号 R944．9 0 前 言 羟基丁酸戊酸共 聚酯(PHBV)作为 一羟基丁酸酯(PHB)的一个重要衍生物 ，是微生 物在不平衡生长条件下贮存于细胞内的一种高分子聚合物。它不仅具有与聚丙烯相似的性 质，而且还具有化学合成塑料所没有的特殊性能，如生物降解性、生物相容性、光学活性等， 因此在农业、医药等领域具有广泛的应用前景 ]。在医药方面 ，应用生物相容性，将其用作外 科缝线、骨胳和血管的替代品以及用作药物缓释载体口 等 。尽管化学合成 的可降解聚合物 如聚乙二醇酸酯(PGA)和聚乳酸(PI A)用作药物载体时具有良好的缓释效果．但由于在化 学台成这些聚合物时需加人一些添加剂 ，它们田在产品中对人体不利 J，而微生物积累产生 的 PHBV对人体无任何副作用，所以选择 PHBV作 为药物缓释载体 已经引起人们的关注 。 根据本研究室 已经开发的一种提取 PHBV 的新方法"一，从细菌细胞 中提取得到质量较 好、收率较高的 PHBV．再以黄体酮作为药物，以PHBV作为载体，采用乳化溶剂蒸发法制 备药物缓释微球，着重研究了PHBV在氯仿中的浓度、黄体酮的用量以及温度等对药物缓 释微球的缓释效果及药物包含量的影响，得到了较佳的制备条件。这方面的研究在国内尚未 轻工总台科技 基金珥目 紧! 。 。 ， 维普资讯 http://www.cqvip.com 30 无 锡 轻 工 大 学 学 报 第 17卷 见报道 。 1 材料 关于××同志的政审材料调查表环保先进个人材料国家普通话测试材料农民专业合作社注销四查四问剖析材料 与方法 1．1 主要试剂 PHBV(本研究 室发 酵法 生产 ，HV与HB摩尔 比为0．1 3：1)、黄 体酮 (C．R)、氯仿 (C．R)、明胶(A．R)、异丙醇(A．R)． 1．2 主要仪器 FS 2型可调高速分散器 、GS12-2电子恒速搅拌器、uV一1 20—02,分光光度计。 1．3 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 方法 一 1．3．1 药物 包含量的测定 准确称量药物微球 10 mg于 50 ml容量瓶 中，先加入约 20 mI 氯仿 ，于50℃水浴中保温2 0min，待完全溶解后定溶至5 0ml，用紫外 分光光度计 于 245．4 nm测定。 1．3．2 药物释放量的测定 准确称取 10 mg的微球于 150 ml三角瓶 中，加入 75 ml的混 合溶剂(异丙醇 ：水：1：4)，于30 C下搅拌，定时取样，过滤后 ，用紫外分光光度计于 2,48．2 nm测定。 1．3．3 药物缓释微球的制备 为了消除其它杂质对实验的影响 ，首先对用新发明的表面活 性剂——络舍剂水溶液法从真养产碱杆菌中提取出来的PHRv【纯度 96 以上)用氯仿重 新提纯 ，经气相色谱测定，PHBv 的纯度达 99．9 以上。 药物缓释微球的制备：用乳化溶剂蒸发法 ，即将黄体酮加入到溶有 PHBV 的氯仿溶 液中，待药物溶解后 ，将其倒入用二次去离子水配制的 0．5 明胶溶液中，混合液经高速分 散器分散后 (8 000 r／rain)，在恒温水浴中用 电子恒速搅拌器搅拌 1 h，然后抽滤、充分水洗， 将得到的微小的球体在 3O℃的真空干燥箱 中充分干燥。 2 结果与讨论 2．1 PHBV浓度对药物释放量及包含量的影响 改变氯仿中的PHBV的浓度，固定其它制备条件，即 l 25 ml 0．5 的明胶溶液，5 ml氯 仿，10 mg黄体酮，温度为3OC，搅拌速度为 1 200 r／min，制得不同PHBV浓度的药物微球。 在 30℃的温度下考察药物释放随时间变化的情况，结果见 图 1． 从图 1可以看出，不同浓度 PHBV制得的微球对药物释放都有明显的缓释作用，尤其 是 100 g／[ 浓度的PHBV制得的微球的缓释效果更明显，即使经过 12 h，药物也只释放了 70 左右。比较药物释放达 50 时所需的时 间(T 。)可知，不同浓度 PHBV制成的微球的缓 释效果 的次序是 ：100，1 ，50，60，30 g／I ． 另一方面，PHBV浓度的改变必然影响药物的包含量 ，结果见 图 2． 很显然，在药物用量恒定的条件下，PHBV浓度的增大必然引起微球中药物含量的下 降，但从理论含量与实际含量的差值随PHBV浓度的变化关系可以看出。，当 PHBv的浓度 为 100 g／I 时，药物被包埋的效率最高。因此选择 PHBV在氯仿中的浓度为 100 g／I ． 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 1期 陈银广 等 羟基 丁酸戊酸共聚酯作为药物黄体酮埋释 载体 的初 步研 究 31 水 辟 裢 棼 枣 衄 把 捌 霉 蕊 PHBV含量，g·L 图 1 PHBV浓度对药物释放的影响 图 2 PHBV浓度对药物包吉■的影响 1 60 g，L}2-50 g，L；3 ¨0 g，L}4-a0 g，L；5 l∞ g／t l 理论药物古量；2 实际药物古量；3-理论与实际的黄值 2．2 药物的用量对药物释放量及包含量的影响 改变黄休酮的加人量 ，固定 PHBV 在氯仿中浓度为 50 g／i ．其它制备条件 同上，制得黄 休酮与 PHBV的质量比不同的微球 ，它们在 30C时的药物释放随时问变化见图 3． 比较 图 3中的不同药物加人量制得微球的药物释放随时问的变化关系可 发现 ，Tj。相 差不很明显 ，但经过 12 h的释放后 ，对于由 6 的药物加人量制得 的微球 ，只有约 8O 的药 物释放 ，而药物加人量为 8 ，10 饲得的微球却有 9O 的药物释放 理论 上讲，药物加人量的增加 ，在一定范围内必然引起药物包含量 的增加。但如果药物 的加人量超过载体所能包埋的临界值 ，药物包含 量将不再增加，图 4给 出了药物包含量随药 物加人量变化的关系 ． 图 4表明，随着药物加人量由 2 增加到 6 ，药物包埋率也不断增加；当加人量超过 6 后，包埋率急剧下降，因此选择黄体酮与PHBV质量之比为 6 较好。 时间／h 药物^量(％) 圈 3 药物加入■对药物释放■的影响 图 4 药物加入量对包埋率的影响 1--20 g／L；2—4O g／L；3—6O g／L；4-- 80 g／L}S-- 100 g／L 综合图 3，图 4的实验结果，作者认为，按照本制备方法，微球是在氯仿的挥发过程中形 成的。过多 的黄体酮的加人 ，造成大量的药物吸附在载体 PHBV 的表面或镶嵌在载体中间 而 不 是被 很 好她 包 坤 ，一方 面大 量 药物 存洗 涤 时 掂诜 掉 ．俸得 药 物向 含 量下 降 ：另一方 面 药 维普资讯 http://www.cqvip.com 32 无 锡 轻 工 大 学 学 报 第 17卷 物释放速度加协 2．3 温度对药物释放量及包含量的影响 改变制备微球的温度 ，固定 PHBV 在氯仿中的浓度为 50 g／1 ，其它制备条件同 2．1，不 同温度下制备时微球的药物释放随时间的变化关系如图 5． 从图 5可以发现 ，50℃制备的微球的缓释效果最差，这可能是 由于温度太高后 ，氯仿挥 发速度太快导致黄体酮包埋效果不好所至。很显然 ，50 C制备的微球，经过 12 h，药物几乎 全部释放；而 40C制备的微球在同样的释放条件下，只有约 8O 的药物释放 。比较图 5不同 温度 的 T 。可知 ，选择 40C的制备温度，药物缓释效果最好 ． 随着制备温度的升高，氯仿挥发速度加快 ，必然导致药物不 能被很好地包埋而残留在溶 液 中，使得微球中药物含量下降 ，不同的制备温度对药物包含量的影 响的结果见图 6， 图 6的结果表明，温度在 20～40 C范围内，药物的包埋率随温度升高而增加 ；温度超过 4OC，包埋率随着温度升高而降低。结合图 5的实验结果，选择制备微球的温度为 40 C可以 得到较好的结果。 时问／h 囤 5 制备温度对药物释放量的影响 1— 2OC {2— 28C I 3— 35C ；4— 4DCl 5 5OC 图 6 不而制备温度下药物的包埋率 诚然，其它的因素，如搅拌转速、乳化剂浓度等对微球的制备肯定也有影响，所有这些还 正在进一步研究之中，结果将另文发表 。 3 结 论 1) PHBV这种生物可降解高分子聚台物能够作为制备某些药物缓释微球的载体。 2) 以黄体酮为药物、以PHBV为载体，用乳化溶剂蒸发的方法制得的药物缓释微球， 具有明显的缓释效果。 3) 制备上述缓释微球的较佳条件是 PHBV在氯仿 中的浓度为 100 g／I ，黄体酮的加 入量为 PHBV质量的 6 ，温度为 40℃． 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 1期 陈钜广等： 羟基丁酸戊酸共聚酯作为药物黄体酮缓样裁体的韧步研究 参 考 文 穰 Doi Y M ic robial polyes Lers-New York l VCH puhlishers，199O Bowald S F-Johansson E G Polymer sheets for tissue separation in wound hee Lin EP 349 505 L990 Trau M，Truss R W Hydr。x曲u‘y L polymer partieh~fnr ontrdled release of asrochemicals and pharmaceuticals 殴州专 ．293 172，1988 Kwan L，SteberW Intermittent--release oral dosageformsfor veterinary u 欧州 专利 ，406 015．1 991 Korsatko W B，Korsatko W ，Wegleitrier K 馥=}lI专利 ．450 262．1991 Wood D A Biodegradable drug dellvery} [em lnternatlonal Journal of pharmaceutics，1980．7 1～ l8 陈坚 ，嘛银广，伦世 仪 占L真养 产碱 中提取鼙 轻基 烷酸酯的新 j士 巾国专利 l l_5977 8．1997 Natan G·James C P Poly(hydroxybutyl ate hydr0xyvalera Le)mic rosphe r s GOn[~lintttg prnges L rc'Ile p repa ration morphology and release properties．】 ．croencapsulatioa．1991，8 2， 185～ 202 9黄君礼 ，蛔治字．肇外 嗳收光谱瞌丑其应 用．北京 中国科学技术出版札 ，I992 l0马小明．食 品工业中的徽腔囊拄木．北京；学 苑出版枉 ，1991 Application of PHBV as a Slow-Released Carrier of Progesterone Chen Yinguang Chen Jian Yu Cairong Du Guocheng Lun Shiyi (School of Biotechnology，W uxi University of Light Industry．W uxi 214036) W ang Zhaohui (China Pharmaceutical University．Nanjing 210038) Abstract PHBV used aS slow—released carrier 0【progesterone WaS investigalcd in this pa per．PHBV microspheres containing progesterone were prepared by an emulsion solvent c— vaporation method，It WaS[ound that release behaviour and conlent of progeslerone in the microspheres depended on the concentration of PHBV in chloroform，the ralio 0【proges— terone to PHBV and the temperature of preparation．The optimal conditions of PHBV con— tont in chloroform．the ratio of propesterone to PHBV and temperature for preparing Ihe microspheres were obteined respectively aS 100 g／1 0．06：1 40 C． Key words poly (3一hydr0xybutyrate—CO一3一hydroxyvaterale)：drug carrier，progesterone： Sl0w release 1 1 ／ (责任编辑：陈 娇) 维普资讯 http://www.cqvip.com