药物肠道吸收研究方法

药物肠道吸收研究方法 ((,,,(( ?绦 述?药物肠道吸收研究方法祝诚诚,，何新,，,(,„ ,天津中医药大学中药学院，天津,,,,,,:,教育部方剂学重点 实验室 17025实验室iso17025实验室认可实验室检查项目微生物实验室标识重点实验室计划 ，天津,,,,,,:,天津市中药化学与 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 重点实验室，天津,,,,,,摘要药物在肠道内的吸收程度和吸收特征是影响口服药物生物利用度的重要因素。肠道吸收研究可以预测影响药物在肠 道吸收的机制与因素，研究方法主要包括体内法(,, ,,,,)、在体法(,, ,,,,)、体外法(加,,,颍铮?取,湍壳耙?镄?肠吸收的研究方法及其特点进行综述。关键词肠吸收;在体肠灌流法:外翻肠囊法:,,,,,, ;,,,,,,;细胞培养模型法:药物溶出，吸收动态仿生系统法(,,,,,)中图分类号:,,,,(, 文献标志码:, 文章编号:,,,,—,,,,(,,,,),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,, ,, ,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,,,,(;,,,,,(,, ,,,,?,(,?, ,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,;,，,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,;,,,，,,,,,,, ,,,,,,，,,,,,:, ,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,;,,,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,;,, ,,,,,,,,，,,,,,,,, ,,,,,;,,,,,，,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,;,,,),,,,,,, ,,,,,,，,,,,,:, ,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,舡, ,,, ,,,,,,,,，,,,,,,, ,,,,,,，,,,,,,,,,,,;, ,,,, ,,,,,, ,,, ;,,,,;,,, ,, ,,,,,,,,,, ,,,;, ,,,,,,,,,, ,, ,, ,,,,,,,,, ,,;,,, ,,,, ,,,,;,, ,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,(,,壕 ,,,,,,,,,, ,,,,, ,, ,,,,,,,,,, ,,,;,。,,;,,,,,,,, ,,,,，,, ,,,,，加,,,,,，,,, ,, ,,，啪,,,,,;, ,,;,,,,,,, ,,, ,,;,,,, ,,,, ,,,,;, ,,,, ,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,(，, ,,,, ,,,,,，,,, ;,,,;,, ,,,,,,, ,, ,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,, ,,,,, ;,,,,;,,,,,,,;, ,托,,,,,,,,(,,, ,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,;,,,,,,,,,, ,,,,,,,,;,,,喇,,, ,,,,;,,,,,, ;,,,,,,，;,,, ,,,,,,;,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,(,,,,,) 经口给药是最常用的临床给药途径之一。小肠 ,体内法是药物吸收的主要部位，药物经口吸收的程度与速 该方法反映药物在体内的总体吸收情况，适用度主要取决于肠内酶及其细胞对药物的代谢和屏障 于多种药物的药动学研究。本文综述了经口给药后作用。因此，获得药物在肠道的吸收动力学、有效 药物在肠道吸收的研究方法。本方法是指经口给药吸收部位、吸收机制、影响吸收的因素等信息，对 后，不同时间点采集血液、尿液等，测定药物浓度，新药 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 、剂型改进以及降低新药研发投资的风险 绘制体内药物的经时曲 线，计算,懈、‰等药动具有重要意义。近年来，肠吸收模型的广泛应用对 学参数来 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 药物吸收的速度和程度。合理确定临床给药 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 及各种制剂处方设计发挥了 龚明涛等〔,,采用大鼠,,给予等量黄芩素和黄芩积极作用。肠道吸收的实验方法主要包括体内法(,, 苷，研究黄芩苷的体内药动学特征。结果表明，黄芩,,,,)、在体法(,, ,,,,)、体外法(,, ,,,,,)等。本文 苷水解成苷元黄芩素后可以改善苷类化合物的理化就药物肠道吸收的实验方法及其特点综述如下。 性质和渗透性，提高了黄芩苷的经口吸收生物利用收藕日期:,,,,,),,,,基金项目:国家重大新药创制专项(编号,,,,,,,,,,,,,,,)、国家自然科学基金(编号,,,,,,,,)〔,家高等学校博士学科点专项科研基金 (编号,,,,,,,,,,,,)、国家中医药管理局中医药行业科研专项(编号,,,,,,,,,)资助(作者简介:祝诚诚(,,,一)，女，烹龙江省，硕,:研究乍。中药学专业(,,,:,,,,,,,,,,,，,,,,,:凼妯唧,?,,,,,,(啪„通讯作者何新，女，教授(博上生导师，主要从事中药药代动力学研究(,,,:,,,?,,,,,,,，(,珊,:,,,呲《瞻曲?枷《,(碍？研乞第,,卷第,期,,,,年,月 (,,,(度，为其剂型设计提供了新的思路。 定的准确性。 此法能够真实反映药物体内的总体吸收情况， ,(,肠襻法(,,,,,,,,,, ,,,,),,〕但它是综合了物化、生理、剂型等因素的结果，很 最早在,,,,年由,,,,,,,,报道【,,。方法是麻醉难从细胞或分子水平研究药物的吸收机制，不能特 大鼠，开腹结扎肠腔，需作部位研究时，可分段结异性的反映肠道的吸收情况，且周期长，影响因素 扎肠腔，将一定浓度的人工肠液注入肠襻中，经过较多，如存在个体差异大带来的误差、实验结果受 一定时间后，取出肠襻，收集肠襻冲洗液，测定药所研究物质在体内分解的影响等。 物剩余量。,在体法 ,,,,,,,掣,,研究新型增溶剂,,,,,,,,,对灰黄 本法主要是应用于完整动物实验，具有完整的 霉素在大鼠体内肠屏障作用和肠吸收中的影响，结血液供应和神经支配，保证肠道神经完好无损，直 果表明，在低浓度下，,,,,,,,,,是一种提高灰黄霉接反映药物的吸收情况，常用于研究药物的渗透和 素等水溶性较差药物的溶解和吸收的有效增溶剂。吸收动力学。主要有在体肠灌流法、肠襻法、肠道 该法操作简单，但由于肠腔中存在大量内容物，的血管插管法和测氮法等。 样品处理较复杂。,(,在体肠灌流法(,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,),,】 ,(,肠道的血管插管法(,,,;,,,, ;,,,,,,,,,,),,, 该法最初是由,,,,,,等于,,,,年研究在体肠 在体肠灌流的基础上，进行肠道血管处插管。道时创立的,,】。方法是用一双腔管经口腔插入所研 实验过程中，既可插管于对一段肠管供血的肠系膜究肠段(在实验动物中则是通过开腹手术将灌注管 血管，也可以插管于对整段小肠供血的肠系膜上动和引流管分别插入被研究的肠段的近端和远端)，用 脉和肝门静脉，在不同时间内抽取门静脉或体静脉蠕动泵将含有所研究药物的溶液以,定的速度灌入 血以研究该物质从肠腔直接吸收入血的情况。肠腔，收集流出液，如图,所示，分别测定其中的 ,,,,,,,等【,】报道了关于在严重的肠缺血再灌研究药物和示踪物的浓度，计算所研究药物的吸收 注后早期给予营养的不利作用，利用了肠道静脉插率。在体灌流方法根据灌流方式的不同可分为:单 管法和胃造口术等技术，结果表明，严重的肠缺血向灌流、循环灌流和 振动灌流等。 再灌注后，早期给予营养可能会降低器官存活，该 结果可能是由于在，,,,,,中增加了组织损伤或者 在，,(,,,和,,,中的其他机制所引起的。 本法中药物的吸收量是以药物被吸收到血液的 变化量来计算，不受动物的大小及血容量的限制， 能真实反映药物在小肠吸收的通透情况。但是，实 验结果受所研究药物在体内分解代谢的影响。 ,(,测氮法(,,,,,,,,, ,,,,,,,,)〔,,,十二指肠;,,空肠, ,,，旦,肠, ,,结肠 通过测定动物排泄物与所给食物中氮的量的差,,,,,,,,,,;,,,,,,,;，?,,,,,;,,;,,,, 异来计算该药物的吸收量。 图,在体肠灌流法装，示意图 王国兴等【,】采用,,,,,,,的强饲法测定氨基酸的 ,,,(, ,;,,,,,,; ,,,,,,, ,, ，,,,,,,,,, ,,,,,,,,, 消化率，并通用无氮日粮法、梯度回归法及饥饿法 ,,等【,】使用单向肠灌流模型研究瑞香素在大 测定内源氨基酸的排泄量，证实了该法的在测定氨 鼠肠道吸收特性，结果表明瑞香素(,,,,,”,,,,) 基酸真消化率及内源氨基酸排泄量的可行性。的吸收机制为被动扩散，在小肠内无特定吸收部位， 该方法不需要给动物做手术，对动物本身无生并推断瑞香素不是,(,,底物。 理影响，方法简单。但是，该方法较粗略，在研究 该法即可以在不同时间测定灌流液内药物浓度 有机物质如氨基酸时易受到动物肠内细菌及内源性的变化，又可以从血液中取样，以获得药物透过肠 物质的影响而产生误差。上皮细胞的情况，但该法只限于溶液状态给药，,, ,体外法值、药物浓度、吸收部位等因素均有可能影响其测 体外法简便易行，重复性好，实验环境和条件便于控制，使影响因素单化、简单化，但小能反映药物在机体的实际吸收状态，因此多用此法研究肠吸收机制等，该法主要包括外翻肠囊法、肠片孵 蕈?育法、膜囊泡，细胞培养模型法、平行人造膜通透性 ，,,测定法、,, ,,,,;,、药物溶出,吸收动态仿生系统法等。, ，外翻肠囊法(,,,,,, ,,, ,,;,),, 自从,,,,年,,,,,,和,,,,,,,,,采用此法研究肠道吸收功能以来(一真被广泛应用。陵法是麻 圈, ,,,,,, ,,,,,,扩散池装置,意圈醉动物(扦腹取出小肠，将肠段套于玻璃棒上外翻， ,导, ,,,,,,,,;,婶?,,,,,,,, ;,,,,,,,,,?,,, ,,,,置下含有药物的,,,,,—,,,,,,?,溶液中(定时从肠 ,,,,,,衄等““为验证肠片孵育法是研究药物管内外掰侧取样，测定药物浓度的变化(如图,所 代谢、转运的良好模型，将部分结肠安装,,,,,,槽小。考虑刊组织活性，实验时间小,过长。 上，结果,,史了,,,细胞是模拟肠粘膜的有利模型 体系，井日多酚璺能够增加,,,细胞的,皮电阻。 馈注在试验过程,,,可以测定小肠膜的电阻以判 断小肠的存活情况;,,比较不同小,捞部位对药物吸 收的影响:所需药物数量相对较少,样品干净易于 分析:也适合,人体小肠的研究，用于比较种间差 异。但陵沽缺乏血液及神经供应(在手术厦镶嵌过 等然搽麓 程中易遣成形态学破坏。 ,(,膜囊泡(,,,,,,,, ,,,,;,,)”“ 图,卦??重浩装置示孽田 最早在,,,,年,,, ,,,,,,,“,报道，该法是将膜 ,,, , ,;,,,,,,; ,,,,,,, ,,,,,,,, ,,, ,,;, 囊泡混悬在含药缓冲液中，摄取药物，从而模,,,【药 ,,,等”…应川外翻肠囊渍和,,;,。,细胞膜型法 物吸收的过程(用于岍究药物的吸收或代谢，包括计价,一峭牲喜树碱的转运机制， 结果轻小,,硝基喜 刷状缘膜囊泡和基底膜囊泡。树碱的吸收和外排受,,和外排转运体的调节，这 ,,,,卸,,,等””应用刷状缘膜囊泡法研究,,种也是影响,(情基喜纣碱经口吸收苣的主要影响因 化合物的啦收特性，结粜与人口月,哦收情况柑关性索。 良好，相关系数为, ,,,(,(,,,,)(证明该法用于 本法是一种广泛川于研究肠吸收的方法，可用 预测药物啦收的可行性。,研究生物膜的转,耋机制，另外(浆膜侧的体积相 该法实验时问比较短:所篙的药物比较少:膜对较小，药物积累较快，便十样品的分析。但该法 囊泡制备比较方便(精确度高，可以用于群，研究,能观察药物透过肠壁的浓度，尤法计算较详辟的 药物的特性、营养物质的转,耋。但是，膜囊泡不是吸收动力学参数，并且凼其缺乏血液及神经供应， 很纯，可能古有其他碎,;在制备膜囊泡的过程中，组织易死亡:翻转小肠时易造成形态学破坏。 因为使用了消化渡，可能对蛋白质造成损伤:制备,，,肠片孵育法(,,,,,, ;,,,,;,),,” 膜囊泡的重现性并不好;缺少细胞代谢，因此小能 该法需要一种称为,,,,,,槽或孵育槽的装置， 用于研究,,,依赣性转运，以及细胞旁路转运。这种方法是,,,,,,等…,在研究蛙皮腱对钠离,主 , ,细胞培养模型法动转运机制时提出的;其方法是将，小台适的肠片 为了在细胞，分子水平吏深入的研究药物吸收或黏膜阿定于互币相通的分别古育黏膜液和浆膜液 机制(多种细胞模型应运而生，主要有,,;,,,、,,,、的槽之间的孔上(孵育一定时间后，测定膜两侧研 ,,,,等细胞模型。其中,,,,,,细胞模型作为研究药物的量(计算出研究药物从黏膜剑浆膜的吸收 究小肠表皮细胞药物转运和代谢的体外模型，已广率，如图,所而。还可利用,,,,,,槽通过控制膜两 泛应用于口服药物的筛选和研究药物肠吸收的过侧的膜电位而求出药物被 说牧俊?程(成为了研究药物殁收较适合的模型。《曲碍？研危 第,,卷第,期,,,,年,月 ((,,,(,(,(, ,,;,(,细胞模型法【,, ,(,(, ,,,,(,,,,,,(,,,,, ;,,,,, ,,,,,,)细胞模 ,,;,(,细胞来源于人体结肠腺癌细胞。该法由 型法〔,,】,,,,,,,等【,,〕在,,,,年最初提出。,,;,(,细胞单层 ,,,,细胞系由,,,,,,,,等【,,】首先建立起来。模型(图,)应用于研究药物双向转运情况，通过 ,,,,细胞是在遗传学方匝及细胞的脂质、蛋白质考察时间、药物浓度及抑制剂等影响因素，计算其 组成方面最为理想的上皮细胞系。制药公司也经常表观渗透系数，研究药物吸收机制。 应用它监控肠内药物转运。,,,,细胞具有极性， 基底侧贴于瓶底，面向液层由微绒毛形成，并形成 圆顶，研究表明这些细胞与肾远曲小管很接近。 ，,,,,,掣,,,研究表明:,,;,(,细胞和,,,,细 胞的渗透性有良好的相关性，亲水分子在,,;,(, 细胞中的渗透性通常比,,,,细胞低，这同,,;,(, 细胞电阻稍高一致。 ,,,,细胞比,,;,(,细胞的培养时间短，跨 上皮电阻低，接近于小肠。但该细胞单层只能用于 预测肠上皮细胞的被动转运，不能用于研究透过制 图, ,,;,,,细胞模型示意图 或预测经肠上皮细胞主动吸收或外流。 ,,,(, ,;,,,,,; ,,,,,,, ,, ,,,,,, ;,,, ,,,,, .