【2017年整理】不同月龄人脐带间充质干细胞移植梗死心肌的血运重建

【2017年整理】不同月龄人脐带间充质干细胞移植梗死心肌的血运重建 中国组织 工程 路基工程安全技术交底工程项目施工成本控制工程量增项单年度零星工程技术标正投影法基本原理 研究 第17卷 第49期 2013–12–03出版 www.CRTER.org Chinese Journal of Tissue Engineering Research December 3, 2013 Vol.17, No.49 doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.49.009 [] 武丽萍，蔡力，陶剑虹，曹玫，朱一帆，李进嵩，王艳. 不同月龄人脐带间充质干细胞移植梗死心肌的血运重建[J]. 中国组织工程研究，2013，17(49):8520-8526. ?不同月龄人脐带间充质干细胞移植梗死心肌的血运重建** 2314 1234111，朱一帆，李进嵩，王 艳(四川省人民医院～心内科～临床中心实验室～器官移植中心～血武丽萍，蔡 力，陶剑虹，曹 玫 液科～四川省成都市 610072) 文章亮点: 武丽萍?～女～1985年生～1 实验特征性地选择小月龄及足月人脐带间充质干细胞移植至兔心肌梗死模型，4周后在心肌梗死区域山西省侯马市人～汉族～发现BrdU标记的间充质干细胞。 遵义医学院在读硕士～医2 相比于足月人脐带间充质干细胞组，小月龄人脐带间充质干细胞更能显著促进梗死区新生毛细血管的师～主要从事干细胞移植生成，降低心肌纤维化程度，缩小心肌梗死面积，提示HLA-G含量较多的小月龄人脐带间充质干细胞能成为基础研究及冠脉介入的临心肌细胞移植更理想的来源。 床研究。 wlp3124558@ 3 作者推测人脐带间充质干细胞移植后的免疫耐受，在梗死区细胞移植后血运重建中所发挥的作用可能yahoo.com.cn 由HLA-G介导产生所致。 关键词: 通讯作者:蔡力～硕士～干细胞;干细胞移植;人脐带间充质干细胞;HLA-G;心肌梗死;血运重建;省级基金;干细胞图片文章 教授～硕士生导师～四川主 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 词: 省人民医院心内科～四川省成都市 610072 间质干细胞;脐带;间质干细胞移植;心肌梗塞 scsrmyyyb@163.com 基金资助: 四川省应用基础研究项目(2009JY0094)*;四川省青年基金资助(2011JQ0018)* 中图分类号:R394.2 文献标识码:B 文章编号:2095-4344 摘要 (2013)49-08520-07 背景:干细胞移植有利于心肌梗死后的心肌血运重建及改善心功能，HLA-G分子在免疫耐受状态的形成及维 持中具有重要作用。 修回日期:2013-09-14 目的:观察不同月龄有HLA-G 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达差异的人脐带间充质干细胞移植后对急性心肌梗死兔血运重建的影响。 (201302009/M〃W) 方法:健康新西兰大白兔30只，随机数字表法分为小月龄细胞移植组、足月龄细胞移植组及对照组。建立兔 心肌梗死模型后2周，将小月龄人脐带间充质干细胞和足月人脐带间充质干细胞分别标记BrdU，多点注射心 肌梗死的交界区和中心区，对照组注射无血清培养基。 结果与结论:移植后4周，小月龄和足月龄细胞移植组在心肌梗死区均发现有BrdU示踪细胞，且两组梗死 区心肌纤维化程度、心肌梗死面积均少于对照组(P < 0.01)，两移植组间差异也有显著性意义(P < 0.05)。? 因子染色见小月龄细胞移植组毛细血管密度高于足月龄细胞移植组(P < 0.01)，且两移植组与对照组比较差异 也有显著性意义(P < 0.05)。提示HLA-G表达量较高的小月龄脐带间充质干细胞能更好促进梗死区血管新生， 改善血运重建，有潜力成为心肌细胞移植的更理想来源。 Transplantation of human umbilical cord mesenchymal stem cells at different gestational age for myocardium revascularization after myocardial infarction 11123141 Wu Li-ping, Cai Li, Tao Jian-hong, Cao Mei, Zhu Yi-fan, Li Jin-song, Wang Yan (Department of 234Wu Li-ping?, Studying for Cardiology, Clinical Laboratory, Organ Transplantation Center, Department of Hematology, Sichuan master’s degree, Physician, Provincial People’s Hospital, Chengdu 610072, Sichuan Province, China) Department of Cardiology, Sichuan Provincial People’s Abstract Hospital, Chengdu 610072, Sichuan Province, China BACKGROUND: Transplantation of stem cells has a beneficial effect on myocardium revascularization and wlp3124558@yahoo.com.cn improving cardiac function after myocardial infarction, and HLA-G protein contributes to the formation and maintenance of the immune tolerance. Correspondence to: Cai Li, OBJECTIVE: To investigate the transplantation effects of human umbilical cord mesenchymal stem cells at Master, Professor, Master’s different gestational age with different HLA-G expression levels on myocardium revascularization after myocardial supervisor, Department of infarction in rabbits. Cardiology, Sichuan Provincial METHODS: Thirty healthy New Zealand rabbits were selected and were randomly divided into human small People’s Hospital, Chengdu gestational age umbilical cord-derived mesenchymal stem cells transplantation group, human full-term umbilical 610000, Sichuan Province, cord-derived mesenchymal stem cells transplantation group and control group. After the rabbits models of acute China myocardial infarction had been established, the former two groups were infused different umbilical cord-derived scsrmyyyb@163.com human umbilical cord mesenchymal stem cells labeled with 5-bromo-2-deoxyuridine into the edge and center of Accepted: 2013-09-14 myocardial infarct region by multipoint injection. Rabbits in the control group were subjected to an equal volume of 8520 . www.CRTER.org 武丽萍，等不同月龄人脐带间充质干细胞移植梗死心肌的血运重建 serum-free culture medium. RESULTS AND CONCLUSION: Four weeks after cell transplantation, 5-bromo-2-deoxyuridine-positive cells were found surrounding the infarct site in both transplantation groups. Myocardial fibrosis and myocardial infarct size were significantly lower in both transplantation groups than those of the control group (P < 0.05), and there was a significant difference between the two transplantation groups (P < 0.01). The positive staining of factor VII indicated that capillary density was increased significantly in the small gestational age umbilical cord-derived mesenchymal stem cells transplantation group as compared with the full-term umbilical cord-derived mesenchymal stem cells transplantation group (P < 0.01), and a sstatistical difference was found between two transplantation groups and the control group (P < 0.01). Transplantation of human umbilical cord mesenchymal stem cells with high HLA-G expression increases new capillary vessels and improves myocardium revascularization. All indicate that human small gestational age umbilical cord mesenchymal stem cells have the potential to become the better source of cardiomyocytes transplantation. Subject headings: mesenchymal stem cells; umbilical cord; mesenchymal stem cell transplantation; myocardial infarction Funding: the Applied Basic Research Program of Sichuan Province, No. 2009JY0094*; the Youth Foundation of Sichuan Province, No. 2011JQ0018* Wu LP, Cai L, Tao JH, Cao M, Zhu YF, Li JS, Wang Y. Transplantation of human umbilical cord mesenchymal stem cells at different gestational age for myocardium revascularization after myocardial infarction. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2013;17(49):8520-8526. 的足月新生儿的脐带组织，由四川省医学科学院•四川 0 引言 Introduction 省人民医院器官移植中心提供。 人脐带间充质干细胞对心肌梗死后血运重建影响实验所 介入技术的普及延长了心肌梗死患者的生存期，但用主要试剂与仪器: 由于坏死的心肌细胞不能再生，心肌梗死后引起的心力 来源 试剂及仪器 衰竭仍然严重影响着患者的生存质量。研究表明人脐带 [1-2]间充质干细胞有向心肌细胞分化的潜能，与近年来研 改良型α-MEM培养基、胎牛血清、 Gibco 胰蛋白酶 究较多的骨髓间充质干细胞在移植治疗方面有很多相 青链霉素双抗溶液 PAA [3][4-7][8]同特征，且细胞更原始、来源更广泛，无伦理学 BrdU、TTC Sigma [9-11]小鼠抗?因子一抗、小鼠抗BrdU一抗、 Abcam 争论，为心肌细胞移植的理想干细胞来源。 小鼠抗人HLA-G一抗 HLA-G在移植免疫中的抑制作用一直被中外学者 通用型免疫组织化学二抗试剂 北京中杉金桥生物技术有限公司 热切关注，且作为一个免疫抑制分子参与间充质干细胞 SABC(小鼠Ig-G)-FITC试剂盒、 武汉博士德公司 [12]SABC-F(小鼠IgG)-PoD Kit 的免疫抑制效应，已得到证实。其蛋白表达特点为: CO孵育箱 Thermo 2在胎盘形成期，即早孕及妊娠四五个月时强表达，胎盘 倒置荧光显微镜 Nikon [13]形成后即弱表达或不表达。实验通过移植不同月龄有 HLA-G表达差异的人脐带间充质干细胞，探讨HLA-G在实验方法: 兔急性心肌梗死血运重建影响中的可能机制。 人脐带间充质干细胞的培养及标记:第2代细胞株水浴 复苏后接种于含体积分数为10%胎牛血清、1%青链霉 1 材料和方法 Materials and methods 素双抗溶液的α-MEM完全培养液中，放入37 ?、体积 分数为5%的CO饱和湿度孵箱中培养。贴壁48 h后换2 设计:随机对照动物实验。 液，以后每3 d更换培养液，待细胞增殖到80%时传代， 时间及地点:实验于2012年2至10月在四川省医学第3代细胞冻存备用。另取增殖到80%的第3代细胞，移 科学院•四川省人民医院临床医学中心实验室完成。 植前48 h用含BrdU(10 μmol/L)培养液标记。 材料: 心肌梗死模型的建立:经兔耳缘静脉注射3%戊巴比妥 实验动物:两三个月龄新西兰大白兔30只，雌雄不钠(30 mg/kg)麻醉后，保持兔自然呼吸状态，仰卧位固 限，由四川省医学科学院•四川省人民医院动物实验中定手术台上。剪除胸前区毛，连接心电图机进行检测。 心提供，体质量(2.0?0.5) kg。按随机数字表法分为小月胸骨左缘切口切断三四肋软骨，眼科开睑器撑开胸廓， 眼科剪纵行切开心包，眼科镊轻夹心尖部脂肪垫，结扎龄细胞移植组、足月龄细胞移植组及对照组，每组10只。 [14]细胞株:小月龄第2代人脐带间充质干细胞株，来左室支。心肌梗死成功标志:结扎血管远端心肌颜色变 源于流产的两三个月龄人胚胎的脐带组织，由四川省医为暗紫色及相应导联出现ST段持续性抬高。术后在胸腔 学科学院•四川省人民医院临床医学中心实验室提供。 内、胸壁及皮下撒入适量青霉素粉及地塞米松，防止感 足月龄第2代人脐带间充质干细胞株，来源于顺产染及减少粘连程度，逐层关胸。术后肌注头孢唑啉钠 ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 8521 www.CRTER.org . 武丽萍，等不同月龄人脐带间充质干细胞移植梗死心肌的血运重建 0.5 g/次，连续3 d。 组织病理及免疫化学检测:细胞移植后4周处死动物， 人脐带间充质干细胞移植:造模成功2周后再次开取含梗死区的心肌组织经体积分数为10%甲醛溶液固定、 石蜡包埋、厚约4 µm切片后，分别行:?苏木精-伊红染胸，小月龄细胞移植组和足月龄细胞移植组注射BrdU10-1标记的含2×10 L人脐带间充质干细胞悬浮液，分多色。?SABC法行BrdU免疫组化染色。?SABC法行?点注射到心肌梗死的交界区和中心区，1 mL/只。对照因子免疫组化染色(一抗为小鼠抗?因子一抗，工作浓度组相同部位注射等量α-MEM培养基。关胸后肌注头孢为1?400)、DAB显色、苏木精复染、脱水及透明中性唑啉钠3 d。 树脂封固后，镜下观察并照相。低倍视野(100倍)下定位 细胞免疫化学检测: 组织，转高倍视野(400倍)下随机选取5个视野，分别计 HLA-G在人脐带间充质干细胞中表达的检测:第3算其染色阳性的毛细血管平均数。 代细胞培养融合至培养瓶底80%时消化分离，合成培主要观察指标:HLA-G在人脐带间充质干细胞中的8-1养基重新悬浮细胞，以0.5×10 L注入二孔腔室载玻表达;兔心肌组织中的BrdU标记细胞阳性率;各组兔心[16]片，入孵箱爬片24 h，分别经40 g/L多聚甲醛固定、肌梗死面积及切片中新生毛细血管计数。 体积分数为3%过氧化氢封闭内源性过氧化物酶、小鼠统计学分析:由第一作者采用SPSS 17.0软件进行_抗人HLA-G一抗滴加(1?100)、SABC(小鼠统计分析，结果以x?s表示，若数据服从正态分布且方Ig-G)-FITC试剂盒避光孵育后，湿片滴加荧光抗淬灭差齐，则多组间比较采用单因素方差分析及q 检验，否剂封固，立即荧光显微镜下观察。阴性对照为PBS代则采用秩和检验。以P < 0.05为差异有显著性意义。 替的特异性一抗。 BrdU标记细胞阳性率检测:滴加一抗前需加3 mol/L2 结果 Results 的HCl变性30 min，余步骤同上，一抗为小鼠抗BrdU一 抗(1?200)，湿片滴加荧光抗淬灭剂封固，立即荧光显2.1 人脐带间充质干细胞的培养和标记 第2代细胞微镜下观察。阴性对照为未加BrdU标记的细胞爬片。 株水浴复苏24 h后，可见贴壁生长、形态均一类似于成 心肌梗死面积检测:细胞移植后4周处死动物，迅速纤维细胞的人脐带间充质干细胞，3-5 d可铺满培养瓶取下心脏，冰生理盐水行主动脉加压灌洗去除残余血底，见图2A，B。荧光显微镜下BrdU标记阳性细胞发绿液，剪除心房及残余大血管，沿心脏长轴切为2 mm左色荧光，标记率达95%以上，见图2C。 右的心肌短轴切片。将切片放入1%TTC溶液，37 ?水 [15]浴孵化10 min，即见白色梗死区及红色非梗死区。捞 出切片滤纸吸干水分后数码相机拍摄，Image-Pro Plus 6.0软件计算心肌梗死面积，见图1。 心肌梗死面积(%)=切片梗死区面积/切片总面积×100% A:第3代小月龄组人脐带间充质B:第3代足月龄组人脐带间充质 干细胞培养3 d时细胞形态:贴壁干细胞培养3 d时细胞形态:贴壁 生长、形态均一，类似于成纤维细生长、形态均一，类似于成纤维细 胞 胞 C:荧光显微镜下BrdU标记阳性细胞发绿色荧光，标记率达95%以上 图2 第3代体外培养的人脐带间充质干细胞及BrdU标记阳 性细胞(×200) 图1 Image-Pro Plus 6.0软件计算心肌梗死面积演示图 Figure 2 Passage 3 human umbilical cord mesenchymal stem Figure 1 Demo map of myocardial infarction area using cells cultured in vitro and 5-bromo-2-deoxyuridine- Image-Pro Plus 6.0 positive cells (×200) P.O. Box 1200, Shenyang 110004 www.CRTER.org 8522 . www.CRTER.org 武丽萍，等不同月龄人脐带间充质干细胞移植梗死心肌的血运重建 2.2 HLA-G在不同来源人脐带间充质干细胞中的表达 不同来源的第3代细胞爬片经HLA-G免疫荧光显色后显 示:小月龄组人脐带间充质干细胞胞浆荧光信号阳性， 足月组人脐带间充质干细胞胞浆荧光信号微弱阳性或 阴性，见图3。 A: Image-Pro Plus 6.0软件计算B:Image-Pro Plus 6.0软件计算 得出小月龄组心肌梗死面积:得出足月龄组心肌梗死面积: (9.77?2.43)% (15.87?1.23)% 图3 小月龄组人脐带间充质干细胞胞浆荧光信号阳性 (×400) Figure 3 HLA-G expression in the cytoplasm of human small gestational age umbilical cord-derived mesenchymal stem cells (×400) D:白色梗死区及红色非梗死区对比 C:Image-Pro Plus 6.0软件计 算得出对照组心肌梗死面积: (24.29?3.48)% 2.3 心肌梗死模型的建立 心肌梗死成功标志:左室 支完全结扎后，左心室前壁、心尖部变为暗紫色，搏动 图5 细胞移植4周后各组新西兰大白兔心肌组织的TTC特 殊染色 减弱及相应导联出现ST段持续性抬高，见图4。 Figure 5 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride staining of myocardium tissue in each group 4 wk after cell transplantation A:结扎血管远端心肌颜色变为暗B:相应导联出现ST段持续性抬 紫色 高 图4 结扎新西兰大白兔左室支成功制造心肌梗死模型 Figure 4 The rabbit model of myocardial infarction prepared by A:小月龄细胞移植组心肌组织梗B:足月细胞移植组梗死区中亦有 ligation of the left ventricle 死区中有较多心肌细胞存活，心肌较多心肌细胞存活，出现脂肪变性 纤维化程度低，仅见少量炎细胞浸现象，心肌纤维化程度较低，见多2.4 各组心肌梗死面积 细胞移植4周后心肌组织的 润 量炎细胞浸润 TTC特殊染色显示:小月龄细胞移植组心肌梗死面积 (9.77?2.43)%和足月细胞移植组心肌梗死面积(15.87? 1.23)%均小于对照组(24.29?3.48)%(P < 0.01)，两移植 组间差异有显著性意义(P < 0.05)，见图5。 2.5 心肌组织的苏木精-伊红染色 人脐带间充质干 细胞移植后4周各组心肌组织的苏木精-伊红染色，可 见:小月龄细胞移植组心肌组织梗死区中有较多心肌细 C:对照组心肌组织梗死区中肌纤维结构消失，代之纤维瘢痕组织，大量炎胞存活，心肌纤维化程度低，仅见少量炎细胞浸润。足 细胞浸润 月细胞移植组梗死区中亦有较多心肌细胞存活，出现脂 图6 细胞移植4周后各组心肌组织的苏木精-伊红染色(×200) 肪变性现象，心肌纤维化程度较低，见多量炎细胞浸润。 Figure 6 Hematoxylin-eosin staining of myocardial tissue in 对照组心肌组织梗死区中肌纤维结构消失，代之纤维瘢 each group 4 wk after cell transplantation (×200) 痕组织，大量炎细胞浸润，见图6。 ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 8523 www.CRTER.org . 武丽萍，等不同月龄人脐带间充质干细胞移植梗死心肌的血运重建 2.6 移植组中BrdU细胞示踪 人脐带间充质干细胞移 植后4周各移植组心肌组织切片均可见BrdU阳性示踪细3 讨论 Discussion 胞，核粗大，形态学幼稚，见图7。 缺血性心肌病由于其高发病率，现已成为导致人类 [17] 死亡的主要原因之一。急性心肌梗死后心肌细胞再生 能力有限，因而近十年来，中外学者一直致力于研究除 传统治疗外新的治疗策略:促进心肌再生及改善左室功 能的干细胞移植。间充质干细胞因其具有多向分化潜能 及良好的异体移植免疫耐受性，成为目前的研究热点。 有研究运用细胞片技术，将单层的间充质干细胞移植至[18] 心肌梗死后的瘢痕组织部位。结果显示:移植薄片逐注:细胞核粗大，形态学幼稚。 渐变厚，移植细胞促进新血管形成，从而具有阻止心室图7 移植组心肌梗死区组织中的BrdU阳性示踪细胞 壁变薄的趋势，且改善了心脏功能。其他研究小组亦得(×400) [19] 到类似结果。间充质干细胞移植可能为心肌梗死后的Figure 7 5-Bromo-2-deoxyuridine-positive tracer cells scattered in myocardial infarction tissue of 治疗带来新的希望。 [20]transplantation groups (×400) 近年来Hsu等研究指出:前列腺素E2可加强间充+++ 质干细胞诱导的白细胞介素10γ-干扰素CD4调节性T [21]2.7 心肌组织毛细血管密度分析 人脐带间充质干细细胞，以控制移植动脉硬化。陈可实验结果证实:人胞移植后4周对各组心肌组织切片行?因子免疫组化染脐带间充质干细胞发挥免疫抑制作用，主要通过前列腺色可见:小月龄细胞移植组毛细血管密度[(98.60?9.56)素E2介导。新近报道显示:间充质干细胞可通过旁分泌个/400倍视野]高于足月细胞移植组[(59.60?6.88)个/ 信号(胰岛素样生长因子1、前列腺素E2等细胞因子)上400倍视野](P < 0.05)，且两组与对照组[(34.00?9.22)调间隙连接蛋白43，促进梗死区及交界区血管再生，改 [22]个/400倍视野]比较差异亦有显著性意义(P < 0.01)，见善心脏传导功能。 [23-27]图8。 现阶段间充质干细胞的主要来源为骨髓。但骨 髓中间充质干细胞含量低，细胞数量和增殖分化能力随 年龄增长显著下降，往往需要抽取患者大量骨髓，增加 患者取材痛苦，且骨髓容易受到病毒感染，随之带来异 [28-29] 体移植中的病毒传染等问题，都限制了骨髓成为最 佳的间充质干细胞移植细胞源。人脐带间充质干细胞与 骨髓间充质干细胞在移植治疗方面有很多相同特征，且 取材方便，细胞含量更丰富。其相对的免疫不成熟性， A:小月龄细胞移植?因子免疫组B:足月细胞移植组?因子免疫组较骨髓具有更多原始祖细胞，使之有可能成为间充质干 [30]化染色，低倍视野(100倍)下定位，化染色，低倍视野(100倍)下定位， 细胞移植治疗的新选择。 高倍视野(400倍)计算染色阳性的高倍视野(400倍)计算染色阳性的 HLA-G作为一种非经典的MHC分子，主要分布在孕毛细血管平均数为(98.60?9.56)个 毛细血管平均数为(59.60?6.88)个 期母胎界面上，其蛋白分子在胎盘形成期强表达，之后逐 渐减弱。法国巴黎的Hematologie大学生化实验室通过研[31] 究发现，能够抵抗NK细胞及细胞毒性T细胞(CTL)的靶 [32-33] 细胞上有HLA-G分子的表达。进一步的研究表明:膜 结合蛋白亚型及可溶性蛋白亚型(sHLA-G)同样能抑制 [34][35] NK细胞及细胞毒性T细胞的溶细胞活性。Creput等++ 报道HLA-G不仅抑制CD4T细胞的增殖，并能诱导CD8TC:对照组?因子免疫组化染色，低倍视野(100倍)下定位，高倍视野(400 细胞的凋亡，从而抑制细胞毒性T细胞的杀伤功能。 倍)计算染色阳性的毛细血管平均数为(34.00?9.22)个 HLA-G还可抑制抗原提呈细胞的抗原递呈功能。以[36-38] 图8 细胞移植4周后各组心肌组织毛细血管密度分析(×400) 树突状细胞为例，Horuzsko等体内试验证明:Figure 8 Immunohistochemical analysis for capillary density HLA-G可抑制树突状细胞的分化成熟，从而抑制细胞免(anti-VIII immunostaining) after 4 wk transplantation 疫反应，使移植物存活时间延长。 (×400) [39] Kanai等研究发现:HLA-G阳性细胞可激活外周 P.O. Box 1200, Shenyang 110004 www.CRTER.org 8524 . www.CRTER.org 武丽萍，等不同月龄人脐带间充质干细胞移植梗死心肌的血运重建 血单核细胞，通过增加白细胞介素4、白细胞介素3、白织直接或间接的经济或利益的赞助。 细胞介素1的释放，同时降低γ-干扰素、肿瘤坏死因子α伦理要求:实验过程中对动物的处置符合2009年《Ethical 的表达，调节外周血单核细胞释放细胞因子的能力，诱issues in animal experimentation》相关动物伦理学标准的条[40][41]导朝分泌Th2型细胞因子的转化，即Th2极化作用。例。 故认为HLA-G致细胞因子分泌紊乱是引起机体免疫耐学术术语:HLA-G-是由Geraghty于1987年首次克隆出 受的重要原因。 来的位于6号染色体短臂的一类免疫耐受分子～具有选择性 近年来研究显示，人脐带间充质干细胞可通过以下组织分布的特点～表达于母胎界面绒毛外滋养细胞、一些肿瘤 多种机制介导移植免疫耐受产生:?HLA-G蛋白直接或细胞系、肿瘤活检组织和一些感染及正常组织细胞～以及心脏 间接结合抑制性免疫球蛋白受体，传递抑制信号，进而移植后的移植物细胞等。 +抑制免疫细胞活性。?HLA-G还可通过直接与CD8T细作者声明:文章为原创作品～数据准确～内容不涉及泄密～+胞结合，导致被激活的CD8T细胞发生Fas/FasL程序性无一稿两投～无抄袭～无内容剽窃～无作者署名争议～无与他[42-43]死亡而除去同种异体反应性T细胞。?HLA-G可诱人课题以及专利技术的争执～内容真实～文责自负。 [44]导免疫抑制性 T 细胞产生。?HLA-G表达能促进白 细胞介素10的分泌，同时抑制γ-干扰素、肿瘤坏死因子4 参考文献 References α的分泌，有助于辅助性T细胞平衡Th2方向发展，诱导 [1] Kadner A, Zund G, Maurus C,et al. Human umbilical cord cells 免疫耐受产生，并且这种免疫抑制作用呈白细胞介素10[45]for cardiovascular tissue engineering: a comparative study. 依赖性。但确切的机制仍在继续探索中。 Eur J Cardiothorac Surg. 2004;25(4):635-641. 课题组实验为人脐带间充质干细胞移植临床治疗[2] Qian Q, Qian H, Zhang X,et al. 5-Azacytidine induces cardiac 心肌梗死提供了一定的理论和实验依据。结果显示:differentiation of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells by activating extracellular regulated kinase.Stem HLA-G在小月龄组人脐带间充质干细胞中表达强阳性，Cells Dev. 2012;21(1):67-75. 在足月组人脐带间充质干细胞中表达弱阳性或阴性。分[3] Cao FJ, Feng SQ. Human umbilical cord mesenchymal stem 别在兔心肌梗死模型上移植小月龄组人脐带间充质干cells and the treatment of spinal cord injury. Chin Med J (Engl). 2009;122(2):225-231. 细胞及足月组人脐带间充质干细胞，4周后可在心肌梗 [4] Hsieh JY, Fu YS, Chang SJ,et al. Functional module analysis 死区域发现标记的间充质干细胞。统计结果表明，相比reveals differential osteogenic and stemness potentials in 于对照组，两组人脐带间充质干细胞均能显著减少心肌梗human mesenchymal stem cells from bone marrow and 死面积(P < 0.01)，而相比于足月人脐带间充质干细胞组，Wharton's jelly of umbilical cord.Stem Cells Dev. 2010;19(12): 1895-1910. 小月龄组人脐带间充质干细胞更能显著促进梗死区新生[5] Han Y, Chai J, Sun T,et al. Differentiation of human umbilical 毛细血管的生成，降低心肌纤维化程度，缩小心肌梗死面cord mesenchymal stem cells into dermal fibroblasts in 积(P < 0.05)，提示HLA-G含量较多的小月龄人脐带间充vitro.Biochem Biophys Res Commun. 2011;413(4):561-565. [6] Wang L, Ott L, Seshareddy K,et al. Musculoskeletal tissue 质干细胞能成为心肌细胞移植更理想的来源。因此推测: engineering with human umbilical cord mesenchymal stromal 人脐带间充质干细胞移植免疫耐受在梗死区血运重建中cells.Regen Med. 2011;6(1):95-109. 发挥的作用可能由HLA-G介导产生所致，但HLA-G是否[7] Chen MY, Lie PC, Li ZL,et al. Endothelial differentiation of 与前列腺素E2有共同的信号通路介导人脐带间充质干细Wharton's jelly-derived mesenchymal stem cells in comparison with bone marrow-derived mesenchymal stem 胞免疫耐受产生?他们之间是否有共同促进表达的正反馈 cells.Exp Hematol. 2009;37(5):629-640. 机制?是否还有其他机制发挥免疫抑制效应?仍需进一步[8] Wang L, Tran I, Seshareddy K,et al. A comparison of human 深入研究。因此课题组下一步的 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 :在体外环境下，小bone marrow-derived mesenchymal stem cells and human 月龄组间充质干细胞分别在抗HLA-G抗体中和条件下和umbilical cord-derived mesenchymal stromal cells for cartilage tissue engineering.Tissue Eng Part A. 2009;15(8): 缺少抗体环境下与聚羟基脂肪酸酯刺激后的人外周血单2259-2266. 个核细胞共培养，然后进行细胞增殖试验与前列腺素E2[9] Wang HS, Hung SC, Peng ST,et al. Mesenchymal stem cells 及白细胞介素10及γ-干扰素检测，进一步探索HLA-G免in the Wharton's jelly of the human umbilical cord.Stem Cells. 2004;22(7):1330-1337. 疫抑制效应可能发挥的作用与机制。 [10] Karahuseyinoglu S, Cinar O, Kilic E,et al. Biology of stem cells in human umbilical cord stroma: in situ and in vitro 作者贡献:实验设计为武丽萍、曹玫～实验实施为武丽萍～surveys.Stem Cells. 2007;25(2):319-331. 实验评估为蔡力、陶剑虹、曹玫、朱一帆～资料收集为武丽萍、[11] Li TX, Yuan J, Chen Y,et al. Differentiation of mesenchymal stem cells from human umbilical cord tissue into 王艳。武丽萍成文～蔡力、陶剑虹、李进嵩审校～蔡力对文章odontoblast-like cells using the conditioned medium of 负责。 tooth germ cells in vitro.Biomed Res Int. 2013;2013: 利益冲突:课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经济组218543. ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 8525 www.CRTER.org . 武丽萍，等不同月龄人脐带间充质干细胞移植梗死心肌的血运重建 [12] Nasef A, Mathieu N, Chapel A,et al. Immunosuppressive [30] Bongso A, Fong CY.The therapeutic potential, challenges and effects of mesenchymal stem cells: involvement of future clinical directions of stem cells from the Wharton's jelly HLA-G.Transplantation. 2007 ;84(2):231-237. of the human umbilical cord.Stem Cell Rev. 2013;9(2): [13] 王炎秋,陈士岭,邢福琪.HLA-G蛋白在滋养层细胞的表达及意义226-240. [J].第一军医大学学报,2005, 25(12): 1488-1490. 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HLA-G-mediated 305. inhibition of antigen-specific cytotoxic T lymphocytes.Int [16] Garbade J, Dhein S, Lipinski C,et al.Bone marrow-derived Immunol. 1999;11(8):1351-1356. stem cells attenuate impaired contractility and enhance [34] Marchal-Bras-Goncalves R, Rouas-Freiss N, Connan F,et al. capillary density in a rabbit model of Doxorubicin-induced A soluble HLA-G protein that inhibits natural killer failing hearts.J Card Surg. 2009;24(5):591-599. cell-mediated cytotoxicity.Transplant Proc. 2001;33(3): [17] Lloyd-Jones D, Adams RJ, Brown TM,et al. Executive 2355-2359. summary: heart disease and stroke statistics--2010 update: a [35] Creput C, Le Friec G, Bahri R,et al. Detection of HLA-G in report from the American Heart Association.Circulation. 2010; serum and graft biopsy associated with fewer acute rejections 121(7):948-954. following combined liver-kidney transplantation: possible [18] Liang S, Baibakov B, Horuzsko A. HLA-G inhibits the implications for monitoring patients.Hum Immunol. 2003; functions of murine dendritic cells via the PIR-B immune 64(11): 1033-1038. inhibitory receptor.Eur J Immunol. 2002;32(9):2418-2426. [36] Horuzsko A, Lenfant F, Munn DH,et al. Maturation of [19] Kanai T, Fujii T, Unno N,et al. Human leukocyte antigen- antigen-presenting cells is compromised in HLA-G transgenic G-expressing cells differently modulate the release of cytokines mice.Int Immunol. 2001;13(3):385-394. from mononuclear cells present in the decidua versus peripheral [37] Ristich V, Liang S, Zhang W,et al.Tolerization of dendritic cells blood.Am J Reprod Immunol. 2001;45(2):94-99. by HLA-G.Eur J Immunol. 2005;35(4):1133-1142. [20] Hsu WT, Lin CH, Chiang BL,et al.Prostaglandin E2 [38] Liang S, Baibakov B, Horuzsko A. HLA-G inhibits the potentiates mesenchymal stem cell-induced IL-10+ functions of murine dendritic cells via the PIR-B immune IFN-γ+CD4+ regulatory T cells to control transplant inhibitory receptor. Eur J Immunol. 2002;32(9):2418-2426. arteriosclerosis.J Immunol. 2013;190(5):2372-2380. [39] Kanai T, Fujii T, Unno N,et al. Human leukocyte [21] 陈可.人脐带来源间充质干细胞的免疫调节作用[D]. 北京:北京antigen-G-expressing cells differently modulate the release of 协和医学院;中国医学科学院,2010:1-99. cytokines from mononuclear cells present in the decidua [22] Mureli S, Gans CP, Bare DJ,et al. Mesenchymal stem cells versus peripheral blood. Am J Reprod Immunol. 2001;45(2): improve cardiac conduction by upregulation of connexin 43 94-99. through paracrine signaling.Am J Physiol Heart Circ Physiol. [40] Easterfield AJ, Austen BM, Westwood OM. Inhibition of 2013;304(4):H600-H609. antigen transport by expression of infected cell peptide 47 [23] Charbord P. Bone marrow mesenchymal stem cells: historical (ICP47) prevents cell surface expression of HLA in overview and concepts. Hum Gene Ther. 2010;21(9):1045-1056. choriocarcinoma cell lines. J Reprod Immunol. 2001;50(1): [24] Rodriguez AM, Elabd C, Amri EZ,et al.The human adipose 19-40. tissue is a source of multipotent stem cells.Biochimie. 2005; [41] Rizzo R, Hviid TV, Stignani M,et al. The HLA-G genotype is 87(1):125-128. associated with IL-10 levels in activated PBMCs. [25] Schäffler A, Büchler C. Concise review: adipose Immunogenetics. 2005;57(3-4):172-181. tissue-derived stromal cells--basic and clinical implications for [42] Le Gal FA, Riteau B, Sedlik C,et al. HLA-G-mediated novel cell-based therapies.Stem Cells. 2007;25(4):818-827. inhibition of antigen-specific cytotoxic T lymphocytes.Int [26] Lee OK, Kuo TK, Chen WM,et al.Isolation of multipotent Immunol. 1999;11(8):1351-1356. mesenchymal stem cells from umbilical cord blood.Blood. [43] Contini P, Ghio M, Poggi A,et al. Soluble HLA-A,-B,-C and -G 2004;103(5):1669-1675. molecules induce apoptosis in T and NK CD8+ cells and [27] Crigler L, Kazhanie A, Yoon TJ,et al. Isolation of a inhibit cytotoxic T cell activity through CD8 ligation.Eur J mesenchymal cell population from murine dermis that Immunol. 2003;33(1):125-134. contains progenitors of multiple cell lineages.FASEB J. [44] Le Rond S, Azéma C, Krawice-Radanne I,et al. Evidence to 2007;21(9):2050-2063. support the role of HLA-G5 in allograft acceptance through [28] Li ZY, Chen L, Liu L,et al.Odontogenic potential of bone induction of immunosuppressive/ regulatory T cells.J Immunol. marrow mesenchymal stem cells.J Oral Maxillofac Surg. 2006;176(5):3266-3276. 2007;65(3):494-500. [45] Huang YH, Zozulya AL, Weidenfeller C,et al. T cell [29] Secco M, Zucconi E, Vieira NM,et al.Multipotent stem cells suppression by naturally occurring HLA-G-expressing from umbilical cord: cord is richer than blood.Stem Cells. regulatory CD4+ T cells is IL-10-dependent and reversible.J 2008;26(1):146-150. Leukoc Biol. 2009;86(2):273-281. P.O. Box 1200, Shenyang 110004 www.CRTER.org 8526 www.CRTER.org . 武丽萍，等不同月龄人脐带间充质干细胞移植梗死心肌的血运重建 总黄酮 生物总黄酮是指黄酮类化合物，是一大类天然产物，广泛存在于植物界，是许多中草药的有效成分。在自然界中最常见的是黄酮和黄酮醇，其它包括双氢黄(醇)、异黄酮、双黄酮、黄烷醇、查尔酮、橙酮、花色苷及新黄酮类等。 简介 近年来，由于自由基生命科学的进展，使具有很强的抗氧化和消除自由基作用的类黄酮受到空前的重视。类黄酮参与了磷酸与花生四烯酸的代谢、蛋白质的磷酸化、钙离子的转移、自由基的清除、抗氧化活力的增强、氧化还原作用、螯合作用和基因的表达。它们对健康的好处有:( 1 ) 抗炎症 ( 2 ) 抗过敏 ( 3 ) 抑制细菌 ( 4 ) 抑制寄生虫 ( 5 ) 抑制病毒 ( 6 ) 防治肝病 ( 7 ) 防治血管疾病 ( 8 ) 防治血管栓塞 ( 9 ) 防治心与脑血管疾病 ( 10 ) 抗肿瘤 ( 11 ) 抗化学毒物 等。天然来源的生物黄酮分子量小，能被人体迅速吸收，能通过血脑屏障，能时入脂肪组织，进而体现出如下功能:消除疲劳、保护血管、防动脉硬化、扩张毛细血管、疏通微循环、活化大脑及其他脏器细胞的功能、抗脂肪氧化、抗衰老。 近年来国内外对茶多酚、银杏类黄酮等的药理和营养性的广泛深入的研究和临床试验，证实类黄酮既是药理因子，又是重要的营养因子为一种新发现的营养素，对人体具有重要的生理保健功效。目前，很多著名的抗氧化剂和自由基清除剂都是类黄酮。例如，茶叶提取物和银杏提取物。葛根总黄酮在国内外研究和应用也已有多年，其防治动脉硬化、治偏瘫、防止大脑萎缩、降血脂、降血压、防治糖尿病、突发性耳聋乃至醒酒等不乏数例较多的临床 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 。从法国松树皮和葡萄籽中提取的总黄酮 " 碧萝藏 "-- (英文称 PYCNOGENOL )在欧洲以不同的商品名实际行销应用 25 年之久，并被美国 FDA 认可为食用黄酮类营养保健品，所报告的保健作用相当广泛，内用称之为 " 类维生素 " 或抗自由基营养素，外用称之为 " 皮肤维生素 " 。进一步的研究发现碧萝藏的抗氧化作用比 VE 强 50 倍，比 VC 强 20 倍，而且能通过血脑屏障到达脑部，防治中枢神经系统的疾病，尤其对皮肤的保健、年轻化及血管的健康抗炎作用特别显著。在欧洲碧萝藏已作为保健药物，在美国作为膳食补充品(相当于我国的保健食品)，风行一时。随着对生物总黄酮与人类营养关系研究的深入，不远的将来可能证明黄酮类化合物是人类必需的微营养素或者是必需的食物因子。性状:片剂。 功能主治与用法用量 功能主治:本品具有增加脑血流量及冠脉血流量的作用，可用于缓解高血压症状(颈项强痛)、治疗心绞痛及突发性耳聋，有一定疗效。 用法及用量:口服:每片含总黄酮,,,,，每次,片，,日,次。 不良反应与注意 ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 8527 . 武丽萍，等不同月龄人脐带间充质干细胞移植梗死心肌的血运重建www.CRTER.org 不良反应和注意:目前,暂没有发现任何不良反应. 洛伐他丁 【中文名称】: 洛伐他丁 【英文名称】: Lovastatin 【化学名称】:(S)-2-甲基丁酸-(1S,3S,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基 -8-[2-(2R,4R)-4-羟基-6氧代-2-四氢吡喃基]-乙基]-1-萘酯 【化学结构式】: 洛伐他丁结构式 【作用与用途】洛伐他丁胃肠吸收后，很快水解成开环羟酸，为催化胆固醇合成的早期限速酶(HMG,coA还原酶)的竞争性抑制剂。可降低血浆总胆固醇、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白的胆固醇含量。亦可中度增加高密度脂蛋白胆固醇和降低血浆甘油三酯。可有效降低无并发症及良好控制的糖尿病人的高胆固醇血症，包括了胰岛素依赖性及非胰岛素依赖性糖尿病。 【 用法用量】口服:一般始服剂量为每日 20mg，晚餐时1次顿服，轻度至中度高胆固醇血症的病人，可以从10mg开始服用。最大量可至每日80mg。 【注意事项】?病人既往有肝脏病史者应慎用本药，活动性肝脏病者禁用。?副反应多为短暂性的:胃肠胀气、腹泻、便秘、恶心、消化不良、头痛、肌肉疼痛、皮疹、失眠等。?洛伐他丁与香豆素抗凝剂同时使用时，部分病人凝血酶原时间延长。使用抗凝剂的病人，洛伐他丁治疗前后均应检查凝血酶原时间，并按使用香豆素抗凝剂时推荐的间期监测。 P.O. Box 1200, Shenyang 110004 www.CRTER.org 8528 www.CRTER.org . 武丽萍，等不同月龄人脐带间充质干细胞移植梗死心肌的血运重建 他汀类药物 他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。 他汀类药物分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。 他汀类药物除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合征患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。延缓动脉粥样硬化(AS)程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。 结构比较 辛伐他汀(Simvastatin)是洛伐他汀(Lovastatin)的甲基化衍化物。 美伐他汀(Mevastatin，又称康百汀，Compactin)药效弱而不良反应多，未用于临床。目前主要用于制备它的羟基化衍化物普伐他汀(Pravastatin)。 体内过程 洛伐他汀和辛伐他汀口服后要在肝脏内将结构中的其内酯环打开才能转化成活性物质。 相对于洛伐他汀和辛伐他汀，普伐他汀本身为开环羟酸结构，在人体内无需转化即可直接发挥药理作用，且该结构具有亲水性，不易弥散至其他组织细胞，极少影响其他外周细胞内的胆固醇合成。 除氟伐他汀外，本类药物吸收不完全。 除普伐他汀外，大多与血浆蛋白结合率较高。 用药注意 大多数患者可能需要终身服用他汀类药物，关于长期使用该类药物的安全性及有效性的临床研究已经超过10年。他汀类药物的副作用并不多，主要是肝酶增高，其中部分为一过性，并不引起持续肝损伤和肌瘤。定期检查肝功能是必要的，尤其是在使用的前3个月，如果病人的肝脏酶血检查值高出正常上线的3倍以上，应该综合分析病人的情况，排除其他可能引起肝功能变化的可能，如ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 8529 . 武丽萍，等不同月龄人脐带间充质干细胞移植梗死心肌的血运重建www.CRTER.org 果确实是他汀引起的，有必要考虑是否停药;如果出现肌痛，除了体格检查外，应该做血浆肌酸肌酸酶的检测，但是横纹肌溶解的副作用罕见。另外，它还可能引起消化道的不适，绝大多数病人可以忍受而能够继续用药。 红曲米 天然降压降脂食品——红曲米 红曲 红曲米又称红曲、红米，主要以籼稻、粳稻、糯米等稻米为原料，用红曲霉菌发酵而成，为 棕红色或紫红色米粒。 红曲米是中国独特的传统食品，其味甘性温，入肝、脾、大肠经。早在明代，药学家李时珍所著《本草纲目》中就记载了红曲的功效:营养丰富、无毒无害，具有健脾消食、活血化淤的功效。上世纪七十年代，日本远藤章教授从红曲霉菌的次生级代谢产物中 发 现 了 能 够 降 低 人 体 血 清 胆 固 醇 的 物 质 莫 纳 可 林 K( Monacolin-k ) 或 称 洛 伐 他 汀 ， (Lovastatin) ，引起医学界对红曲米的关注。1985 年，美国科学家 Goldstein 和 Brown 进一 步找出了 Monacolin-k 抑制胆固醇合成的作用机理，并因此获得诺贝尔奖，红曲也由此名声大噪。 红曲米的医疗保健功效如下: 1.降压降脂:研究表明，红曲米中所含的 Monacolin-K 能有效地抑制肝脏羟甲基戊二酰辅酶 还原酶的作用，降低人体胆固醇合成，减少细胞内胆固醇贮存;加强低密度脂蛋白胆固醇的 摄取与代谢，降低血中低密度脂蛋白胆固醇的浓度，从而有效地预防动脉粥样硬化;抑制肝 脏内脂肪酸及甘油三酯的合成，促进脂质的排泄，从而降低血中甘油三酯的水平;升高对人 体有益的高密度脂蛋白胆固醇的水平， 从而达到预防动脉粥样硬化， 甚至能逆转动脉粥样硬 化的作用。 2.降血糖:远藤章教授等人曾直接以红曲菌的培养物做饲料进行动物试验，除确定含有红曲 物的饲料可以有效地使兔子的血清胆固醇降低 18%~25%以上外，又发现所有试验兔子在食 入饲料之后的 0.5 小时内血糖降低 23%~33%，而在 1 小时之后的血糖量比对照组下降了 19%~29%。说明红曲降糖功能显著。 3.防癌功效:红曲橙色素具有活泼的羟基，很容易与氨基起作用，因此不但可以治疗胺血症 且是优良的防癌物质。 4.保护肝脏的作用:红曲中的天然抗氧化剂黄酮酚等具有保护肝脏的作用。 P.O. Box 1200, Shenyang 110004 www.CRTER.org 8530 www.CRTER.org . 武丽萍，等不同月龄人脐带间充质干细胞移植梗死心肌的血运重建 压乐胶囊 压乐胶囊成分 压乐胶囊”唯一成分“红曲酵素”大纪事 1970:红曲米提取6种他汀，制成降脂药世界第一红曲，是寄生在红曲米上，发酵提取 压乐胶囊 的活性生物菌。70年代日本科学家远藤根据《本草纲目》上记载红曲的“活血”功效的启示，从红曲营养液中分离出优良的6种含胆固醇抑制剂和甘油三酯分解剂的红曲菌，被命名为“莫纳可林”即“他汀类”，此后30多年来，红曲米提取的“他汀”被世界医学界公认为最好的降脂药，在临床上大量使用。 2002: 降压史上历史性突破----6种他丁+2种红曲降压素=“红曲酵素” 2002年，震惊世界的生物领域重大发明，红曲中的降糖、降压、抗癌成分(GABA-GLUCOSAMINE)通过发酵提取，在原来6种他丁的基础上合成“红曲酵素(Monacolin-R)，经大量的临床试验，这种复合酵素不仅保留了生物他丁的降脂功效，而且它的降血压效果堪比任何药物，《药日新闻》撰文品论，红曲酵素的出现，将开辟降压药新时代。 2008: 6年临床证实“红曲酵素”降血压、治心脑、防猝死、能停药 随后的6年，5万名高血压ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 8531 . 武丽萍，等不同月龄人脐带间充质干细胞移植梗死心肌的血运重建www.CRTER.org 患者临床运用证实:“红曲酵素”对调理器官微血循环、帮助血液进行重新分配，迅速降压，修复受损心脑肝肾作用显著。而且“红曲酵素”降压同时、养心、护脑、清肝、活肾的功效，达到了降压药的顶峰～“红曲酵素”也被世界医学界誉为“可以媲美青霉素的旷世发现～” “红曲酵素”摘取美国医学界最高荣誉“拉斯克奖” “红曲酵素”的发现者日本Biopharm研究所所长远藤章(74岁)，因此项发明被授予美国医学界最高荣誉“拉斯克奖”，纽约市长布隆博格将颁奖理由归结于“数千万人因此得以延长生命～” 通 知 各地消费者: 为了打击假冒伪劣产品，保护消费者利益，公司从2011年4月起， 正式委托国家GMP认证企业 吉林市隆泰参茸制品有限责任公司 生产我公司产品《压乐牌鑫康延平胶囊》(以下简称压乐)。 按照国家规定，《压乐》产品盒子和说明书做以下相应调整: 1.委托生产企业由原来的“山西天特鑫保健食品有限公司”， 改为“吉林市隆泰参茸制品有限责任公司”。 2.生产地址由原来的“山西省大同县马连庄”，改为“吉林 省桦甸市经济开发区”。 3. 产品企业标准由“Q140200TTX009-2010”改为“Q/HDLTS. 09-2011”. 4.卫生许可证由“晋卫食证字(2007)140000-110039号”， 改为吉卫食证字(2008)第220282-SC4348号。 P.O. Box 1200, Shenyang 110004 www.CRTER.org 8532 www.CRTER.org . 武丽萍，等不同月龄人脐带间充质干细胞移植梗死心肌的血运重建 5.增加了食品流通许可证号SP1101051010090481(1-1)。 6.盒子上增加了“数码钞票花纹防伪”技术，包装上的花纹 清晰，仔细观看，花纹中间有“压乐”字样。 北京鑫康胜生物技术开发有限公司 2011年4月6日 本店郑重声明:不卖假货! 每天解释防伪码的问题真的很累～请顾客买之前先看完。厂家因为不让在网上出售，所以我们的防伪码都要刮掉，那个防伪码对于顾客来讲是查询真伪用的，但是对于代理来讲是厂家用来查串货用的，所以我们网上出售一定要撕掉，希望您理解～如果您不能接受的话，请不要拍，免得没有必要的麻烦～以后凡是因为防伪码被撕申请退货的顾客，本店一律不支持～请您考虑好了再拍～~ 我们盒子上的防伪挖掉了一部分，是查不了的，因为厂家严查网上低价串货，厂家可以从防伪数字查出货源，不能接受的请不要拍～绝对正品，收到可以试用几天满意在确认，不满意可以全额退款! 谁能详细给我介绍一下药品串货。谢谢～ 浏览次数:697次悬赏分:0 | 解决时间:2010-9-12 16:15 | 提问者:yanyecc 最佳答案 药品串货是一种违规操作。一般来说药品的经营，在地方都是有代理商，代理商是负责独家供货，而药品的生产厂家也会给予市场保护，每个地区不能出现同样品种的经营代理商。串货是指通过厂家发货到其他的地方，再把药品流通到有生产厂家代理商的地方市场去销售，形成了市场冲撞～ 分享给你的朋友吧: 新浪微博 回答时间:2010-9-2 22:29 药品串货对药厂有什么害处 浏览次数:607次悬赏分:0 | 解决时间:2010-10-22 11:52 | 提问者:匿名 最佳答案 首先明确什么是串货。 串货的种类有以下3种: 1.良性串货:厂商在市场开发的初期，有意或者无意地选中了市场中流通性强的经销商，使其产品迅速流ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 8533 . 武丽萍，等不同月龄人脐带间充质干细胞移植梗死心肌的血运重建www.CRTER.org 向市场空白区域和非重要区域。 2.恶性串货 :经销商为了获得非正常利润，蓄意向自己辖区外的市场倾销商品。 恶意串货形成的5个大的原因: 1.市场饱和; 2.厂商给予的优惠政策不同; 3.通路发展的不平衡; 4.品牌拉力过大而通路建设没跟上; 5.运输成本不同导致经销商投机取巧。 对厂家来说:——害处 可追溯性差，出了事搞不清状况。 价格体系混乱长远看影响品牌发展。 消费者得不到应有保证，经销商受到打击，不利于渠道建设。 当然也有好处。所以窜货屡禁不止 这里学问不小，可以慢慢交流。 新浪微博 回答时间:2010-10-22 10:20 | 我来评论 压乐胶囊”唯一成分“红曲酵素”大纪事 1970:红曲米提取6种他汀，制成降脂药世界第一 红曲，是寄生在红曲米上，发酵提取的活性生物菌。70年代日本科学家远藤根据《本草纲目》上记载红曲的“活血”功效的启示，从红曲营养液中分离出优良的6种含胆固醇抑制剂和甘油三酯分解剂的红曲菌，被命名为“莫纳可林”即“他汀类”，此后30多年来，红曲米提取的“他汀”被世界医学界公认为最好的降脂药，在临床上大量使用。 2002:降压史上历史性突破----6种他丁+2种红曲降压素=“红曲酵素” 2002年，震惊世界的生物领域重大发明，红曲中的降糖、降压、抗癌成分(GABA-GLUCOSAMINE)通过发酵提取，在原来6种他丁的基础上合成“红曲酵素(Monacolin-R)，经大量的临床试验，这种复合酵素不仅保留了生物他丁的降脂功效，而且它的降血压效果堪比任何药物，《药日新闻》撰文品论，红曲酵素的出现，将开辟降压药新时代。 2008:6年临床证实“红曲酵素”降血压、治心脑、防猝死、能停药 随后的6年，5万名高血压患者临床运用证实:“红曲酵素”对调理器官微血循环、帮助血液进行重新分配，迅速降压，修复受损心脑肝肾作用显著。而且“红曲酵素”降压同时、养心、护脑、清肝、活肾的功效，达到了降压药的顶峰～“红曲酵素”也被世界医学界誉为“可以媲美青霉素的旷世发现～” •“红曲酵素”摘取美国医学界最高荣誉“拉斯克奖” “红曲酵素”的发现者日本Biopharm研究所所长远藤章(74岁)，因此项发明被授予美国医学界最高荣誉“拉斯克奖”，纽约市长布隆博格将颁奖理由归结于“数千万人因此得以延长生命～” P.O. Box 1200, Shenyang 110004 www.CRTER.org 8534 www.CRTER.org . 武丽萍，等不同月龄人脐带间充质干细胞移植梗死心肌的血运重建 “压乐胶囊”1粒见效，当天停服所有西药 6个月血压彻底稳定，并发症消失，实现终身停药。 “压乐胶囊”是目前世界上第一个纯生物制剂降压新品，独含的“红曲酵素”成分能调理心脑肝肾器官微循环，帮助血液进行重新分配，减少心脏压力，清除血液垃圾，软化血管，达到不让血压升起来的目的，修复受损心脑肝肾，达到源头治疗高血压的目的。 1粒见效，当天可停服降压西药，3—7天平稳血压 头痛，头晕，耳鸣，胸闷，乏力等症状逐渐改善，7天后，睡的香了，眩晕症状消失，脑供血不足，心肌缺血等症状明显好转，可减少服用量。 1个月内，逐渐减少“压乐胶囊”的服用量， 3天服一粒 血液流动越来越通畅，血压平稳，血脂，血粘度降低。高血压各项指标逐渐恢复正常，腿脚有力，精神好，脑中风、冠心病、心肌梗塞等危险解除。 6个月内，60%高血压患者可停掉“压乐胶囊” 随着患者心、脑、肝、肾器官得到全面修复，心脑肝肾功能恢复年轻态，血液分布完全正常，血液干净，血管有弹性，血压持续平稳，6个月内1期高血压患者达到临床治愈，即可停药。2期高血压患者只需5-10天服用1粒，即可保持血压持续平稳，冠心病、心绞痛等临床症状消失。3期高血压患者冠心病、心梗、中风后遗症得到良好治疗，2-3天服用1粒，不再担心血压高、心梗、中风反复发作，并发症恶化。 根源阻击高血压，不让血压升起来 全面逆转并发症，拯救心脑肝肾 ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 8535