抗肿瘤药物的研究进展

抗肿瘤药物的研究进展 院系:护理学院 班级:10医美本 龙子江 老师: 徐阳子 学生: 10811030 学号: 成绩: 安徽中医学院 抗肿瘤药物的研究进展 徐 阳 子 (安徽中医学院，合肥 230000) 【摘要】 恶性肿瘤是当今世界严重威胁人类生命健康的常见疾病之一。随着 医学理论及临床实践的不断发展，抗肿瘤药物的研发也取得了长足的进步。本文通 过查阅图书馆资料、电子浏览室、咨询专家老师等搜集资料，针对近年来抗肿瘤药 物的研究进展，予以综述。 【关键词】抗肿瘤;化学预防;拓扑异构酶;信号转导;多靶点抑制;天然产 物;中药抗癌; Progress of antitumor drugs XU Yang-zi (Anhui University of Traditional Chinese Medicine，Hefei230000，China) 【Abstract】 Malignant tumor is one of the serious threat to the health and life of human being one of the common diseases. With the development of medical theory and clinical practice of continuous development, the research of the anticancer drugs has also made great progress. This article through access to library materials, electronic browsing room, consulting experts and teachers to gather information, according to the recent progress of antitumor drugs, review. 【Key words】Anti tumor; Chemical prevention ;Topoisomerase; multiple target inhibition; Natural products; Anticancer Chinese medicine; 肿瘤(Tumor)是当今世界危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。根据世界卫生组 织2003年公布的数据，2000年全球共有恶性肿瘤患者1000万，其中男性530万，女性470万;因 恶性肿瘤死亡者高达620万，占总死亡数的12%，在多数发达国家这一数字可达25%。如果这一趋 势得不到改善，预期到2020年，全球每年新发病例将达1500万;肿瘤病人总数，在发展中国家 将增长73%，而发达国家增长29%。我国每年约有160余万人发生癌症，130余万人因癌死亡，目前现症癌症病人常年保持在200万人以上。肿瘤治疗的 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 有手术治疗、放射治疗和药物治疗等，但就目前情况而言，药物治疗仍是肿瘤治疗的重要手段。近年，随着分子肿瘤学和分子药理学的不断发展，加速了新型抗肿瘤药物的研发，在临床治疗有较大的进展，取得了较好的治疗效 笔者结合近年来国内外抗肿瘤药物研究的相关文献，对抗肿瘤药物的研究进展予以综述。 果。 ? 肿瘤药理学研究新动态(Cancer pharmacology research trends) 近年来，随着肿瘤分子生物学及相关科学的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质可能是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增值，抗肿瘤药物的研发理念发生了重大转变，从传统细胞毒类药物转移到针对多环节作用的新型抗肿瘤药物上来，如针对细胞受体、关键基因和调控分子等多靶点抗肿瘤、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成等药物开始从实验室进入临 [1]床。 ? 肿瘤化学预防药物研究进展(Cancer chemopreventive drug research) 化学预防是利用天然或者合成的化合物来阻止，减缓，或者逆转癌症发生发展过程。作为癌症预防研究的热点，目前至少有400多种化合物在作为化学预防药物研究，已有近两百临床试验完成，并有超过一百个临床试验正在进行。 癌症化学预防的策略:阻断试剂(一级预防)、抑制试剂(二级预防)、预防癌症(三级预防)。其中阻断试剂通过改变致癌物代谢、增强致癌物解毒、淬灭ROS、增强DNA修复等方面发挥作用，而抑制试剂则通过淬灭ROS、改变基因表达、减轻炎症反应、抑制增殖、诱导分化、促进凋亡、抑制血管生成、增强免疫等途径抗癌，一定程度上和化疗药物相似。 从毒性和安全性方面考虑，可食植物成分是化学预防药物的首选来源，也是化学预防的一个突破。一方面饮食结构与肿瘤发生密切相关，另一方面传统中药等民族医药也是化学预防药物的宝库。 目前癌症化学预防研究已经从分子层次到整体动物模型乃至于临床试验的研究体系。 ? DNA拓扑异构酶抑制剂研究进展(DNA topoisomerase inhibitors: research advances) DNA拓扑异构酶(DNA topoisomerase，Topo)是细胞内重要的核酶，主要通过催化作用改变DNA的拓扑结构。真核细胞的拓扑异构酶主要分为拓扑异构酶?(Topo?)和拓扑异构酶? [2](Topo?)。 3.1 DNA拓扑异构酶?抑制剂研究进展(DNA topo I inhibitors: research advances) DNA拓扑异构酶?是生物体内广泛存在的一类必须酶，参与DNA复制、转录、重组和修复等 所有关键的核过程。研究发现Topo?的含量在多种肿瘤细胞中远远高于正常细胞，Topo?抑制剂就成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向。喜树碱类化合物对Topo?有明显的抑制作 [3]用，目前已经成为全世界抗肿瘤药物研究的热点。 喜树碱类化合物在临床上有广泛的应用，但存在水溶性较差、代谢不稳定性、毒副作用大且种属差异大等缺点。研究过程中发现，将喜树碱类的六元α-羟基内酯环改变为七元β-羟基内酯环后，即将喜树碱改造为高喜树碱(homocamptothecin,hCPT), 该类化合物显示出了更多 [4]的优越性，为喜树碱类抗肿瘤药物的研究提供了一个崭新的方向。 3.1.1 hCPT类化合物的研究现状 由于hCPT类化合物有更高的研发价值，科学家们一直致力于寻找有效的hCPT类化合物。目前，通过半合成或者全合成等手段，人们已经获得了一系列的hCPT类化合物，部分化合物已经进入临床研究的不同阶段。 3.1.1.1 氟替康(diflomotecan,BN80915) 氟替康(9，,10-二氟代高喜树碱)是第一个进入临床研究阶段的hCPT类化合物，目前正处于?期临床试验阶段。专家们认为，由于氟替康在一期和二期临床研究中显示出相对较高的血液毒性和有限的抗肿瘤活性，所以不适合进一步的临床评价。但是口服给药的高生物利用度及体内持久的药物暴露等优点还是值得进一步的临床评价。未来最大的挑战是怎样将氟替康和化疗结合起来;此外，加强队基于基因特征的病人选择的了解和治疗监测用的生物标识物，以及采用联合疗法对拓扑异构酶?下游信号的抑制都是必要的。总之，氟替康的临床研究仍然处于早期阶段，它的治疗效果还需要在二期和三期临床研究中进一步验证。 3.1.1.2 BN80927 BN80927是第二个进入临床研究的hCPT类化合物。体内外研究表明，BN80927对Topo一以及活细胞株的作用都大于伊立替康活性代谢物，同时它对Topo一的抑制作用是通过一种独立的途径，所以它对SN-38(CPT-11的活性成分)耐药的突变细胞系KB/STP2也有效。体外的细胞生长实验显示，不论是对休眠期肿瘤细胞还是与其相关的耐药株，BN80927的活性都大于SN-38。总之，BN80927具有Topo一和二的双重抑制作用，抗瘤谱更广，抗瘤活性更强。它将被开发用于广谱适应证，目前正处于一期临床研究阶段。 3.1.1.3 TOP-0618 初步的药效学和毒理学研究表明，TOP-0618具有活性高、毒性低的特点，对肺癌、结肠癌的抑制活性都优于对照药伊立替康。目前该药已经进入临床前研究。 3.1.2 hCPT类化合物的优点 3.1.2.1 血浆稳定性好，毒副作用小，细胞毒活性高 hCPT类化合物的β-羟基内酯环结构，由于羟基和羧基之间有亚甲基的插入，抑制了20位羟基和羧基之间的分子内氢键的作用， 从化学角度来看，更利于该环的稳定。体内外研究表明β-羟基内酯环不仅稳定，它的水解过程也是不可逆的，从而减少了泌尿道出血等毒副作用。研究表明，与光学纯的喜树碱类化合物相 类衍生物均有更强的细胞毒活性。 比，hCPT 3.1.2.2 对Topo一和Topo二有双重抑制作用 这种双重抑制作用是喜树碱类化合物研究过程中从未发现的。并且其对多种细胞株的IC50均低于Topo一和Topo二的抑制剂SN-38和依托泊苷。其细胞毒活性也明显高于DACA、茚托利辛(intoplicine)等正在进行临床研究的Topo一和Topo二双重抑制剂。 Topo一复合物的稳定性 研究发3.1.2.3 增强DNA断裂程度，增加断裂位点，提高DNA- 现，喜树碱及hCPT均能直接通过Topo一促进DNA链的裂解，但是hCPT有更强的促进T-G位点和C-G位点断裂的效力，特别是对于含有AACG片段的DNA，其效力更强。 3.1.2.4 对多重耐药肿瘤株有较强的活性 目前，耐药细胞株的出现严重影响了肿瘤的临床治疗效果。作为肿瘤化疗一线药物的喜树碱类药物，现在也已经出现了对其耐药的细胞株。拓扑替康与SN-38均为乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和P糖蛋白的底物，部分肿瘤已经对其产生耐药性。而对hCPT的活性研究显示，hCPT不是上述两种蛋白质的底物，因此hCPT对这样的耐药细胞株仍保持明显的活性。 3.1.3 结 论 总之，hCPT类化合物是一类活性高、代谢稳定性好、抗瘤谱广的喜树碱类衍生物。目前，世界上还有很多研究机构正在深入研究和开发hCPT类衍生物，相信在不久的将来会有越来越多的hCPT类化合物进入临床前及临床研究，从而推进抗肿瘤药物的研究进展。 3.2 DNA拓扑异构酶?抑制剂研究进展(DNA topoisomerase II inhibitors: research advances) 拓扑异构酶?抑制剂Voreloxin(sns-595)是日本住友制药开发的一种抗肿瘤新药，能在肿瘤细胞周期的S期造成复制依赖性DNA损伤，，使肿瘤细胞不可逆停滞在G2期，最终发生凋亡。住友制药现已授权Sunesis制药开展本品治疗多种实体瘤和恶性血液病的研究，目前正在进行本 [5]品与其他细胞毒药物联用治疗急性骨髓性白血病的临床试验。 ? 端粒酶及其抑制剂的研究进展(Progress in research on inhibitors of telomerase and its) 端粒酶是唯一一种以自身RNA序列为模板将端粒重复序列复制添加到染色体3`末端的核蛋白酶。许多研究结果表明:人类85%~90%的肿瘤细胞的端粒酶活性呈阳性，端粒酶的激活及端粒 长度的稳定与肿瘤、衰老的发生、发展有密切关系，针对端粒酶基因的调控可以通过抑制端粒酶的活性来抑制肿瘤的生长并促进其凋亡，具有对肿瘤细胞特异性的作用，是肿瘤靶向治疗的一个新的研究方向。端粒酶活性与恶性肿瘤之间的高度相关性使端粒酶成为近年来肿瘤治疗研 [6]究的新热点，对于端粒酶抑制剂的研究和开发为肿瘤治疗提供了新的思路。 4.1 核苷类逆转录酶抑制剂 (Nucleoside reverse transcriptase inhibitors) 端粒酶是一种高度特异化的逆转录酶。序列比对的结果显示，逆转录酶的聚合酶位点与端粒酶的催化亚基具有高度同源性，由此想到可以利用逆转录酶抑制剂来抑制端粒酶活性。 等)通过与三磷酸单核苷酸竞争与端粒酶的结合位点发挥作用。逆转录酶抑制剂(ddG和AZT AZT在治疗T细胞白血病(T-cell leukemia)上取得的结果揭示了核苷类逆转录酶抑制剂作为抗肿瘤药物的成功。最近的一项研究显示，AZT还可以作为放射疗法中的增敏剂。 非核苷类小分子抑制剂 (Small molecule inhibitors of nucleoside) 4.2 这类小分子主要是与端粒酶的催化亚基-端粒酶逆转录酶hTERT相互作用。 MKTO77是一种毒性丹菁染料的类似物，能够选择性累积于肿瘤细胞，发挥其端粒酶抑制功能。以MKTO77为先导化合物开发出了活性更强的FJ5002。在人白血病细胞系U937的培养液中加入亚急性浓度的FJ5002，长时间培育后，观察到细胞出现衰老和死亡的迹象，其端粒的长度由实验前的10kb缩短到了4kb。 BIBR1532被认为是一种很有前景的端粒酶混合型抑制剂，可分别与脱氧核糖核苷酸及DNA引物的位点相结合，并抑制端粒酶活性。经研究发现，在30~80μm浓度下，BIBR1532可在几天之内诱导出细胞毒效应，并在数种白血病细胞系中得到了证实。通过对照实验发现，BIBR1532确实能够降低肿瘤细胞的增值速度，但不能使其生长完全停滞;BIBR1532只对端粒酶为阳性的细胞株有效，而对ALT型细胞无效。将BIBR1532与顺铂联合用药发现，BIBR1532并不能增强肿瘤细胞对顺铂的敏感性，这显示BIBR1532对端粒酶活性的抑制程度仍不够高，因为端粒酶呈阴性的肿瘤细胞对化疗药物的敏感性会增加。同时也发现BIBR1532能够增强耐药性肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。 4.3 核苷类似物 (Nucleoside analogues) 有研究发现，7-脱氮-2`-脱氧腺嘌呤核苷酸(7-deaza-dATP)和70脱氮-2`脱氧鸟嘌呤核苷(7-deaza-dGTP)对端粒酶活性有抑制作用，在端粒合成端粒重复序列时可掺入端粒DNA序列从而导致端粒不稳定甚至缩短，这为端粒抑制剂的 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 提供了新的研究思路。 4.4 G-四联体稳定剂(G-Quadruplex Stabilizers) 端粒中富含鸟嘌呤G，在K+、Na+等离子的存在下很容易形成G-四联体结构 (G-quadruplexes,G4)。现已发现体外存在多种G-四联体结构。它的形成使得端粒酶不能与端粒很好地结合，也就失去了其延长端粒的作用，并且这类药物不仅能作用于端粒酶阳性的细胞， 细胞也能产生作用。因此，设计一种能够促进G-四联体的形成或者稳定G-四联体结构而且对ALT 的化合物，将是肿瘤治疗研究的方向之一。 Telomestatin(SOT-095)是从Streptomyces anulatus中分离得到。其主要作用机制是高度特异性的与分子内G-四联体相结合，并稳定其结构。体内实验也证实了其能使富含鸟嘌呤G的核酸链长度缩短，而且只对端粒酶呈阳性的细胞有抑制作用。 [Pt(dppz-COOH)(N?C)]CF3SO3是新近合成的一种platinum(?)类化合物。它能使端粒的G-四联体结构折叠293倍，其体外实验显示对人端粒酶IC50为760nM。该化合物对G-四联体的亲 25倍的亲和力。 和力比对正常的双链DNA高800倍左右，远远高出BRACO-19的 这类药物的主要问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 是安全性:活性的G-四联体稳定剂可以影响正常细胞的端粒结构以及基因组中富含鸟嘌呤G的区域的稳定性。 4.5 结 论(Conclusion) 虽然目前的研究表明，各种端粒酶抑制剂对肿瘤细胞增殖有抑制效应，但仍有许多问题需要进一步的探索与解决，相信通过不断的努力，未来端粒酶抑制剂必将成为一类有效的抗肿瘤药物发挥其应有的重要作用。 ? 信号转导与抗肿瘤药物研究(Signal transduction and anticancer drug research) 细胞信号转导贯穿在整个生命过程中，细胞信号转导过程的异常会导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为障碍，进而引起各种疾病乃至肿瘤的发生。在各种因素参与的信号转导过程 [7]中，蛋白酪氨酸激酶介导的信号转导与肿瘤的发生发展有直接相关。 5.1 以酪氨酸激酶信号通路为靶点的抗肿瘤药物(In order to tyrosine kinase signaling pathways for targeted anti tumor drugs) 蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)在细胞内的信号转导通路中占据了十分重要的地位，最主要的受体酪氨酸激酶信号转导通路是PI-3K/AKT/mTOR信号通路和Ras/MARK信号通路，其与肿瘤的发生、发展、浸润及转移密切相关，已成为当前抗肿瘤药物研究的重要靶点。 5.1.1 作用于PI-3K/AKT/mTOR信号通路的抗肿瘤药物 5.1.1.1 雷帕霉素 雷帕霉素(rapamycin)是一种拥有大环内酯结构的抗真菌药，它通过特异性地抑制mTOR，阻断PI-3K/AKT/mTOR信号通路介导的增殖信号，造成细胞周期停滞，是 肿瘤生长受抑制。实验证实，雷帕霉素具有抑制内皮细胞增殖、生长及迁移的作用，产生抗肿瘤内皮病理性血管形成的效应。在联合应用雷帕霉素和盐酸尼莫司汀治疗胶质瘤细胞的研究中发现，与单用盐酸尼莫司汀组相比，联合用药组对胶质瘤细胞的抑制效应更显著。雷帕霉素还可与生长抑素及化疗药物联用，产生协同抗肿瘤作用。 5.1.1.2 替西罗莫司 替西罗莫司(temsirolims,cell cycle inhibitor-779,CCI-779)代谢形成的复合物能结合mTOR的结构域，阻断mTOR信号，从而抑制蛋白的合成而导致肿瘤细胞发生G1期细胞阻滞，进而调节细胞循环和血管发生的进程，抑制肿瘤的生长及增殖。?期临床试验表明替西罗莫司具有良好的安全性和耐受性。最常见的不良反应为痤疮样皮疹、恶心、黏膜炎等。 5.1.1.3 依维莫司 依维莫司[everolimus,40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，RAD-001]是雷帕霉素的羟乙基醚衍生物，是新型的口服mTOR抑制剂。目前，依维莫司已通过美国FDA的快速审批，可作为晚期肾细胞癌接受酪氨酸激酶抑制剂治疗失败后的二线治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 。临床试验显示依维莫司对多种肿瘤有抗肿瘤活性。此外，依维莫司还具有抗肿瘤新生血管生成的作用，可选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)以来的血管生成，从而有效延缓了肿瘤的进展。 5.1.1.4 AP-23573 AP-23573(deforolimus)是由计算机辅助设计出来的一种半合成小分子药物，可口服或静脉给药，具有广泛的抗肿瘤作用。其作用机制是通过与免疫亲和蛋白FKBP12(相对分子质量12000，immunophilin FK506-binding protein)结合形成复合物，该复合物可特异性与mTOR的FRB结构域(FKBP12-rapamacin binging)结合，抑制mTOR的活性，从而阻断PI-3K/AKT/mTOR信号通路，使细胞周期在G1~S期被阻滞，最终抑制肿瘤细胞的增殖。AP-23573现已进入各期临床研究，在治疗肾癌、淋巴瘤和肉瘤等领域体现出较好的治疗效果。 5.1.2 作用于Ras/MARK信号通路的抗肿瘤药物 Ras蛋白是Ras/MARK信号通路中最重要的元件之一，在法尼基转移酶(famesyltransferase,FTase)的作用下Ras蛋白经过一系列 翻译 阿房宫赋翻译下载德汉翻译pdf阿房宫赋翻译下载阿房宫赋翻译下载翻译理论.doc 后修饰的过程，最终定位在细胞内侧，使其活化进而转导信号。法尼基转移酶是法尼基化修饰的一种必须酶，而抑制法尼基转移酶，则可阻止Ras蛋白的法尼基化、裂解和羧甲基化修饰，Ras蛋白就失去转化细胞的功能，甚至细胞停止分裂。法尼基转移酶抑制剂(famesyltransferase inhibitor,FTI)作用于Ras/MARK信号传递途径，可以阻断Ras蛋白翻译后修饰过程，抑制肿瘤细胞的生长，同时对正常细胞无抑制作用。 5.1.2.1 lonafarnib lonafarnib(SCH-66336，Sarasar)是一个三环类的FTI，也是第一个进入临床试验的FTI。Lonafarnib口服吸收快，呈线性动力学，MTD为150mg，bid,在?期临床试验中出现的不良反应主要是恶心、呕吐、腹泻以及乏力。目前，lonafarnib联合吉非替尼(gefitinib)、吉他西滨、紫杉醇等化疗药物的一系列临床试验正在展开，有望在治疗乳 和非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)等方面发挥作用。 腺癌、CML 5.1.2.2 tipifarnib tipifarnib(R115777，Zarbestra),具有口服抗肿瘤活性，骨髓抑制和神经毒性是其主要的剂量限制性毒性。体外实验已证明单用tipifarnib或与嘌呤核 forming 苷类似物合用，均能明显抑制白血病祖细胞集落形成单位(colony-unit-leukemia,CFUL)的生长，并对急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)细胞有促凋亡作用，且联合用药比单用tipifarnib或嘌呤核苷类似物有显著差异，凋亡率也明显增长。 目前，已经进入临床试验的FTIS还有BMS-214662、AZD3409和L2778123。 5.1.3 结 论 以受体酪氨酸激酶信号通路为靶点的抗肿瘤药物，通常只有在该信号通路发生异常的肿瘤细胞上才能取得较好的疗效，但在肿瘤的治疗过程中，仅仅抑制了某些发生异常的信号转导，则其他一些信号通路仍可能会产生代偿而上调，从而影响治疗效果。因此，抑制信号转导的抗肿瘤治疗还应联合其他作用途径的药物以取得更好的疗效。 5.2 多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物(Multiple target protein tyrosine kinase inhibitors antineoplastic agents) 蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，可分为受体型(RTKs)和非受体型(nrPTKs)两类，RTKs受体主要分为以下几类:表皮生长因子受体(EGFR)家族，它与结肠直肠癌、头颈鳞状上皮细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌的发病有关;血小板衍生生长因子受体(PDGFR)家族，它的激活与人类许多疾病有关，如血管再狭窄、动脉粥样硬化和肿瘤等;血管内皮生长因子受体(VEGF)家族，它是生理或病理性血管生成的主要调节因子;成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族，它可调节多种细胞过程，包括细胞生长、分化、迁移和生存，在血管生成、伤口愈合和肿瘤发生中起重要作用;胰岛素受体家族，它在血细胞肿瘤中常见。RTKs受体还包括肝细胞生长因子受体(HGFR)、神经细胞生长因子受体(NGFR)、Trk受体和Tie受体等等。nrPTKs有Src激酶家族和其他酪氨酸激酶如Jak、FAK、Ack、Fes、Rak、Brk等，他们能催化ATP上磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化，从而激活下游的信号转导途径，调控细胞的增殖、分化和死亡等一系列生命活动。酪 氨酸激酶的活性过高，受体磷酸化导致下游信号途径激活，导致细胞转化、增殖、对抗细胞凋亡、促进细胞生存，最终导致肿瘤的形成。近年来，多靶点酪氨酸激酶抑制剂以其相较于单靶点的酪氨酸激酶抑制剂更多靶点、更高效率、安全性更好、抑制肿瘤效果更明显等优势成为抗 [8]肿瘤药物的新的研究热点。 5.2.1 甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate,Gleevec) 甲磺酸伊马替尼作为首个上市的分子靶向治疗抗肿瘤药物，可用于慢性粒细胞白血病(CML)治疗，也可用于无法切除的或转移性的恶性胃肠道间质肿瘤。本品还可用于治疗骨髓纤维化、胃肠基质瘤等。它的抗肿瘤机制是作为ATP竞争性抑制剂，阻滞酪氨酸激酶的磷酸化，从而阻止细胞的增殖和肿瘤形成。 5.2.2 索拉菲尼(sorafenib,Nexavar) 索拉菲尼是第一个口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，用于晚期肾细胞癌、肝细胞癌的治疗，对于黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤也有抗癌作用。临床使用的为索拉菲尼的甲苯磺酸盐，它具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号转导通路直接抑制肿瘤的生长，另一方面通过抑制血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子受体而阻断肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤细胞的营养供应而达到抑制肿瘤的目的。 5.2.3 舒尼替尼(Sunitinib,Sutent) 舒尼替尼是目前已知的作用靶点最多的靶向抗肿瘤药物之一，具有光谱的抗肿瘤活性。它是第一个被欧盟批准为转移性肾细胞癌一线药物。舒尼替尼的化学名称为N-[2-(二乙胺基)乙基]-5[(Z)-(5-氟-1,2-二氢-2-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酰胺。它是一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤和抗血管生成的双重作用。它是血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子受体、干细胞因子受体、酪氨酸激酶等的抑制剂。 5.2.4 拉帕替尼(lapatinib,Tykerb) 拉帕替尼是针对EGFR/ErbB-2的双靶点酪氨酸激酶抑制剂。用于治疗晚期乳腺癌、Her-2阳性晚期或转移性乳腺癌等。它是可逆的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其作用机制是抑制细胞内的EGFR(ErbB-1)/HERE(ErbB-2)的ATP位点，阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过EGFR(ErbB-1)/HERE(ErbB-2)的同质和异质二聚体阻断下调信号，从而抑制乳腺癌细胞的增生，诱导凋亡已达到抗肿瘤的目的。 5.2.5 尼罗替罗(nilotinib,Tasigna) 尼罗替罗是一种口福酪氨酸激酶等的抑制剂，主要用于治疗对伊马替尼耐药不能耐受的慢性期或加速期的慢性粒细胞性白血病(CML)的成年患者。其作用机制是选择性的抑制酪氨酸激酶Bcr-Abl，并对干细胞因子受体Kit和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)激酶有拮抗作用。 5.2.6 达沙替尼(dasatinib,Sprycel) 达沙替尼是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制 剂。用于治疗慢性髓性白血病患者。临床实验表明，其疗效超过使用高剂量伊马替尼治疗的效果，且未发现耐药性。基于达沙替尼的多种作用机制，研究发现对其他肿瘤也有作用。 5.2.7 结 论 多靶点酪氨酸酶抑制剂药物的研发开辟了抗肿瘤药物研究的新天地，为肿瘤患者带来了新的希望，具有广阔的发展前景。 ? 以血管内皮生长因子及其受体为靶点的抗肿瘤药物(Vascular endothelial growth factor and its receptor for targeted anti tumor drugs) 细胞的无限增殖和肿瘤血管形是肿瘤生长进程中至关重要的因素，肿瘤血管已成为抗肿瘤治疗的一个重要靶点。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可直接作用域血管内皮细胞，刺激其发生有丝分裂，从而促进新生血管的生长，是最重要的血管形成因子。因此，VEGF被视为抑制血管形成的最重要的靶向分子靶点。目前已有不少以VEGF及 [9] 其受体为药靶的抗肿瘤药物的研究，并取得了不错的效果。 6.1 VEGF单靶点抑制剂(VEGF single target inhibitors) 目前，研究最多的VEGF单靶点抑制剂包括氨基酞嗪类结构(如瓦他拉尼)、嘧啶二胺类结 [10]构(帕唑帕尼)以及萘甲酰胺类化合物等。 6.1.1 嘧啶二胺类VEGF抑制剂 帕唑帕尼是嘧啶二胺类VEGF选择性抑制的代表性化合物，目前已经进入治疗肾小细胞癌的临床试验。 6.1.2 萘甲酰胺类VEGF抑制剂 萘甲酰胺类化合物是一类VEGF小分子抑制剂，这类化合物的结构由新发现的2-芳胺基苯恶唑类和具有VEGF抑制活性的苯甲酰胺类Tie-2酶抑制剂两部分拼合而成，具有良好的酶抑制活性和选择性。 6.1.3 其他类VEGF抑制剂 近期又发现了许多具有VEGF-2抑制活性的化合物，如化合物12~15，这些化合物都具有类似的结构特征，表现出了很好的VEGF-2抑制活性和抑制血管生成作用，目前，大多数化合物仍 [11]处于临床前研究阶段。 6.2 VEGF多靶点抑制剂(VEGF multiple target inhibitors) 6.2.1 苯胺喹唑化合物 凡德他尼(vandetanib)是一种经口给药的小分子酪氨酸激酶抑制剂，它可同时作用于肿 瘤细胞EGFR、VEGFR和原癌基因RET(rearranged during transfection)等酪氨酸激酶，不仅可以抑制由EGFR诱导的肿瘤细胞增殖，还可以通过下调肿瘤细胞的血管生成因子以及抑制EGFR对肿瘤血管内皮细胞的信号转导，使其具有抗血管生成作用。 6.2.2 苯并咪唑类化合物 2双靶点小分子抑制剂，具有抑制新生血管生长和苯并咪唑类化合物是一类VEGF-2和Tie- 破坏成熟血管的双重药理作用。 抗寄生虫药苯并咪唑氨基甲酸酯类药物(benzimidazole carbamate,BZ)近年来被证实确有卓越的抗肿瘤效果。它主要通过抑制肿瘤细胞有丝分裂和增殖、介导肿瘤细胞凋亡、抑制乏氧诱导因子和血管内皮生长因子以及抑制恶性腹腔积液形成等途径发挥作用。优效、安全、简便是BZ在抗肿瘤研究中的发光点，但在肿瘤治疗的临床应用中，仍需要进行一系列研究证实。[12] 6.2.3 喹啉类和吡啶并噻吩类化合物 化合物18和19是VEGFR-2和c-Met双靶点抑制剂。c-Met属于具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体，是细胞内信息传导的重要成分，是细胞生长、分化的重要调节者。原癌基因c-Met的高表达或结构的异常与多种人类肿瘤的发生、发展密切相关。可以预见，这种双靶点抑制剂会成为抗肿瘤药物的重要一类。 6.3 结 论(Conclusion) VEGF小分子抑制剂由于其显著的抗肿瘤活性展现出良好的开发背景，相信在不久的将来， 会有更多的VEGF小分子抑制剂应用于临床肿瘤治疗。 ? 金属配合物抗肿瘤药物(Metal complexes antitumor drugs) 金属及其化合物在医药学中的应用已有5000年的历史。目前临床使用和研究最多的是铂类和钌类化合物。 7.1 铂 类(Platinum) 塞特铂(satraplatin,M-216) 塞特铂是第一个进入临床验证的口福铂类药物，吸收良好，其口服疗效与顺铂、卡铂相近而毒性低，目前正针对一些疾病进行临床试验。 乐铂(lobaplatin,D-19466) 研究表明，该药的抗肿瘤效果与顺铂、卡铂的作用相当，与顺铂无交叉耐药，对头颈癌、宫颈癌、小细胞肺癌与非小细胞肺癌、卵巢癌等均有效。 奥沙利铂(L-OHP,草酸铂)与顺铂的抗肿瘤谱不完全相同，临床前研究表明，它对大肠肿瘤细胞株及顺铂耐药的细胞株等有显著的抑制作用，与5-FU有明显的协同作用。 奈达铂(nedaplatin,N254-S NDP)?期临床研究显示该药对多种实体瘤均有较好的疗 效，疗效高于顺铂及卡铂。胃肠道反应及肾脏毒性较顺铂轻。 7.2 钌 类(Ruthenium class) 由于钌和钌类配合物具有低毒性，容易吸收并在体内很快排泄等特点，是目前国际 [13]上公认的具有发展前途的金属抗肿瘤药物。 ? 细胞毒类药物(Cytotoxic drug) 细胞毒类抗肿瘤药物是指能够直接杀伤或抑制肿瘤细胞生长或增殖的一类化疗药物，作用机制包括抑制肿瘤细胞核酸或蛋白质的合成、干扰大分子物质代谢、干扰微管系统、抑制拓扑 [14]异构酶等。目前临床使用的抗肿瘤药物中细胞毒类抗肿瘤药物占有很大的比例。 8.1 核苷类抗肿瘤药物(Nucleoside anticancer drugs) 卡培他滨(capecitabine)是一类低毒核苷类抗肿瘤药物，可用于治疗进行性乳房肿瘤、转移性结肠直肠癌的治疗。其作用选择性很强，大大降低了对人体正常细胞的损害。卡培他滨的上市极大促进了他滨类核苷抗肿瘤药物的研发，于21世纪早期先后上市了阿扎胞苷(azacitidine)、氯法拉滨(clofarabine)、奈拉滨(nelarabine)、地西他宾(decitabine)4个同类药物。 8.2 抗肿瘤天然产物药物(Antitumor natural products drug) 近年来细胞毒类药物的研究也已天然产物类似物抗肿瘤药物的研究为主体。天然产物是药物研究中先导化合物的重要来源，通过天然产物有效成分结构修饰寻找疗效更好的药物已成为抗肿瘤药物研发的主要途径之一。 8.2.1 伊沙匹隆(ixabepilone) 埃坡霉素是一类从黏细菌纤维素堆囊菌代谢产物中分离得到的对耐药肿瘤细胞杀伤力强的天然抗肿瘤化合物。伊沙匹隆是一类新型的费嗓紫杉类抗微管蛋白聚合类抗肿瘤药物，通过直接与微观上β蛋白亚型结合，从而抑制微管活性，并且可促进蛋白聚合以及围观的稳定，从而将肿瘤细胞阻断在有丝分裂期，并导致细胞凋亡。 8.2.2 海洋天然产物的研究是近年来天然产物研究的热点 Bryostatin 1是一种不同寻常的抗癌化合物，因为它具有不同寻常的有益性质---促进骨髓的生长，骨髓又可以生产红细胞---这种性质可以抑制肿瘤的生长，这种效果与其他大多数抗癌制剂的效果相反，因而它能避免杀死骨髓细胞、降低免疫系统功能等负面影响。 最近，在英国曼彻斯特的Peterson癌症研究所，Alan McGown的研究小组发现，当按规定 [15]在玻璃容器中混合时，Bryostatin 1可以增加治疗乳腺癌的物质tamoxifen的效果。 8.2.3 cabazitaxel 紫杉醇是20世纪60年代从太平洋杉树皮分离得到的四环二萜化合物，具有广谱的抗肿瘤活性，被誉为医学史上重大发现之一，先后研发出紫杉醇和多西紫杉醇 [16]两个抗肿瘤药物。 大量临床实践证明 ，中药或中西医能有效治疗恶性肿瘤同时减轻放化疗的毒副作用。运用现代医学手段，一些从中药中提取的天然活性物质，如生物碱、多糖、皂苷等能有效地抑制肿瘤细胞生长。因此，天然活性产物运用于临床肿瘤治疗具有广阔的前景。 ? 中医药治疗肿瘤研究进展(Research progress of TCM treatment of tumor) 中医治疗肿瘤起源于周朝，在宋朝正式以“癌”记载于医书。近40年来中医不断发展，从过去单一的辨证论治到今天利用现代的诊断手段和实验方法，应用中西医结合的方法治疗肿瘤，明显提高疗效，被越来越多的医生和患者所采用。目前，肿瘤的中西医结合治疗不但是国内肿瘤专家采取的治疗方法，而且逐渐得到了国际上学者和患者的接受和认可，中医，中西医结合防治肿瘤事业正在迅速发展。 9.1 莪 术(Zedoary turmeric) 又名山姜黄、臭屎姜等，近年研究认为其含有的莪术醇和莪术双酮为莪术抗癌的主要成分。 9.1.1 杀伤肿瘤细胞 研究认为有些重要单体有类似辅助刺激分子作用，采用中药单体对肿瘤细胞进行系列生物重建，可以有效地激发机体的抗肿瘤免疫。有研究表明，莪术醇能够增强免疫细胞的活性，增强机体的免疫力和免疫原性，达到抗肿瘤效应。莪术醇能够通过增强肿瘤的免疫原性及机体的抗肿瘤效应，来抑制肿瘤生长。 9.1.2 诱导肿瘤细胞凋亡 大量临床试验说明莪术醇通过抑制细胞生长，诱导细胞凋亡，来抑制肿瘤生长。 9.1.3 诱导肿瘤细胞分化 莪术醇通过改变某些基因的表达，进一步引起下游一些分化基因的表达，是肿瘤细胞向成熟方向分化。 9.1.4 影响细胞膜电位 莪术醇可与癌细胞膜上的受体蛋白作用，影响通道蛋白通透性，使其膜电位发生变化，进而影响细胞的代谢活动，杀死癌细胞。 9.1.5 抑制肿瘤细胞核代谢 莪术醇具有直接抗肿瘤作用，并影响核酸的合成。实验研究其机制可能是通过抑制RNA的合成，抑制肿瘤细胞的增殖。 9.1.6 抑制血管生成作用 说明莪术醇和莪术油可能是通过抑制HepG2细胞环氧化酶2和血管内皮生长因子基因表达，诱导瘤细胞凋亡，减少肿瘤血管形成等机制而发挥抗肿瘤作用。 [17] 莪术醇主要用于宫颈癌的治疗，局部瘤体注射给药，可以获得较好疗效。莪术醇瘤苗生物治疗能明显提高胃癌患者的细胞免疫功能，增强肿瘤综合治疗效果，提高生存质量。 9.2 马钱子(Nux vomica) 马钱子治疗肿瘤始载于《本草纲目》，味苦，性温，有大毒，归肝、脾经，认为其有“消痞块”的作用，说明了其治疗肿瘤的历史悠久。其主要成分为生物碱，近年来广泛应用于各种肿瘤的临床研究，取得了较好的疗效，成为研究抗肿瘤中药的热点。 目前，诱导肿瘤细胞凋亡是治疗肿瘤的重要机制和研究方向。已有报道发现一些抗肿瘤药物对肿瘤细胞的内负外正(MP)有明显影响，从而干扰其代谢活动，抑制其增值，马钱子的抗 [18]肿瘤作用可能与此有关。 9.3 雄 黄(Realgar) 中药雄黄在祖国传统医学中有悠久的历史，中医认为雄黄辛温有毒，归心、肝、胃经，具有解毒杀虫、燥湿祛痰、化瘀消积等功效。现代医学研究表明，雄黄具有抗肿瘤作用。近年来，临床上使用中药雄黄治疗肿瘤越来越普遍，取得了可喜的成果，特别是在白血病治疗方面疗效 [19]显著。此外，雄黄经过适当配伍，可治疗部分实体瘤。 9.4 半 夏(Banxia) 半夏，首载于《神农本草经》，性温，味辛，有小毒，归脾、胃、肺经。国内外对半夏的研究表明，半夏具有确切的抗肿瘤作用，其抗肿瘤的有效成分主要为半夏蛋白、多糖、生物碱等。临床上可单独或与其他药物配伍用于治疗食管癌、肝癌等。研究发现，半夏与其亲缘关系相近、作用类似的水半夏和掌叶半夏的根茎，都有诱导Bel-7402肿瘤细胞凋亡的活性，诱导细 [20]胞凋亡是它们抗肿瘤的作用机制之一。 此外近期研究发现，半夏的毒性主要表现在对黏膜的刺激作用，另也有实验表明其具有一定的生殖毒性，有致畸、致突变作用。临床治疗使用时应注意把握“量效关系”。 ? 总 结 与 心 得(Summary and comments) 抗肿瘤药物的研发近年发展迅速，无论是单靶点作用还是多靶点抑制，无论是人工合成还是天然产物，无论是西药还是中药，笔者试图在本文中尽可能涵盖到方方面面，但怎奈学问尚浅，虽费九牛二虎之力仍深感力不从心，差强人意，纵观全文不免唏嘘长叹。好在确有收获不少，有时自觉如同一叶扁舟，颠沛流离一遭于浩瀚药学之海，虽不免狼狈，倒也畅快淋漓～ 人类战胜肿瘤，指日可待～ 参 考 文 献(References) [1] 张万年，缪震元.抗肿瘤创新药物研究进展[J].Chinese JournalofNew Drugs,2010,19(24):2277-2284. 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