肾上腺髓质素在缺血性心血管病与治疗性血管新生中的作用

肾上腺髓质素在缺血性心血管病与治疗性血管新生中的作用 肾上腺髓质素在缺血性心血管病与治疗性 血管新生中的作用 中国微循环2007年2月第11卷第1期 文章编号:1007.8568(2007)01-0061-04 肾上腺髓质素在缺血性心血管病与 治疗性血管新生中的作用 杨传胜,孔祥泉 中图分类号:R54文献标识码:A 肾上腺髓质素(Adrenomedullin,ADM)是1993 年由Kitamura等…从人类嗜铬细胞瘤组织中提取 的一种生物活性肽.近年来,在外周血管阻塞性疾 病,缺血性心脏病,缺血再灌注损伤以及预防血管 成形术后再狭窄等方面进行的科学研究均显示,通 过ADM治疗诱导血管新生可获益,而且,ADM加强 了细胞移植对这些疾病的治疗性血管新生作用. 同时,测量ADM水平可对这些疾病提供重要的预 后信息.随着溶栓,血管成形术,血管搭桥等技术 的应用,缺血性血管疾病治疗已取得长足的进展, 但血管弥漫性病变或微小血管病变的病人并不能 从这些传统方法中受益.因而,人为的刺激血管新 生的方法就应运而生:本文就近年来肾上腺髓质素 与治疗性血管新生的相关研究进行简要的综述. 1概况 ADM在哺乳动物体内广泛分布.在肾上腺髓 质,血管平滑肌细胞,血管内皮组织,心肌组织,肾 脏,肺脏,脾脏,下丘脑,垂体前叶,胰岛及胃肠道等 均有ADM的存在.人血液循环中的ADM主要来 源于血管内皮细胞和血管平滑肌细胞,而以血管内 皮细胞为主.Sugo等发现血管内皮细胞合成的 ADM,98%以固有分泌方式释放到血液中,ADM通 过与组织细胞膜上的特异性受体结合,使血管平滑 肌细胞内环磷酸鸟苷增高,血管舒张.其余2%则 以旁分泌的形式在局部起作用. 人ADM基因位于第11号染色体,其基因组 DNA包含4个外显子及3个内含子,ADM可介导 蛋白激酶C及cAMP诱导的转录活性J.因此, ADM基因的 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达可能受这些信号传导途径的支配. 基金项目:山东省医药卫生科技发展计划基金资助课题(编号: 2005HZ016);山东省科技厅科技攻关计划课题(编号_,2005GG440~) 作者单位:252000山东聊城,泰山医学院聊城临床学院 第一作者简介:杨传胜(1980一),男,汉族,山东省聊城市人,在读 硕士研究生.从事专业:老年医学,心血管. 通信作者:yesemail@yahoo.eom.ell ? 综述? 另外,在内含子,有cAMP调节的增强子系列,这亦 可能与cAMP的反馈调节ADM基因表达有关. ADM的前体由185个氨基酸残基组成,成熟的 ADM是其前体的第95到146个氨基酸残基,由52 个氨基酸组成,ADM与降钙素基因相关肽(calcito. ningenerelatedpeptide,CGRP)间的同源性为24%, 属于CGRP家族. ADM通过CGRP受体和(或)特异的ADM受 体发挥其多种生理效应.近年发现ADM受体表型 受一种受体活性修饰蛋白(receptoractivitymodib yingprotein,RAMPs)的调控,ADM通过ADM22,52 敏感ADM受体(由降钙素受体样受体和受体活性 调节蛋白2组成)或降钙素基因相关肽敏感ADM: 受体(由降钙素受体样受体和受体活性调节蛋白3 组成)调节其作用J.ADM受体活化后通过多种 信号转导通路实现其功能.其主要的通路是腺苷 酸环化环磷酸腺苷(cAMP)系统.此外,还有细 胞内钙离子(Ca2)通路,一氧化氮(NO)信号途径, 丝裂原活化激酶(MAPK)通路和ATP依赖的K通 路等. 从目前看,ADM的体内外主要生物学作用包括 (1)舒张血管;(2)正性肌力作用;(3)抑制血管平 滑肌的增殖;(4)抑制内皮细胞凋亡;(5)诱导血管 生成;(6)抑制心肌细胞凋亡;(7)抗炎活性;(8)抗 氧化剂活性;(9)抑制醛固酮代谢产物;(1O)利尿和 尿钠增多. 治疗性血管新生(therapeuticangiogenesis)是 指将外源性血管新生诱导因子转人组织中增强缺 血区的侧支毛细血管新生.侧支血管新生一般有 三种方式:?在切应力作用下微血管原位膨大.? 原先存在的微血管延长和扩张.?血管新生诱导 因子作用下毛细血管芽生式(sprouting)生长.最后 导致新的成熟的毛细血管网形成.目前治疗性血 管新生主要处于实验研究阶段,并已有缺血性血管 ? 62? 疾病临床治疗成功的报道. 2ADM在缺血性心血管疾病中的变化 Hotbauer等研究发现,将斯普拉.道来氏雄性大 鼠暴露在常压性低氧(8%0.)或功能性贫血(0.1% CO)环境下,核糖核酸酶保护测定显示,ADMmRNA 水平在常压性低氧(8%0)或功能性贫血(0.1% CO)条件下在所有的检查器官(大脑,心脏,肾脏, 肝脏,肺)升高约15倍.同样,除肝脏以外其它器 官ADM.RmRNA水平均升高.放射免疫法检测显 示,缺氧亦显着提高所有器官ADM蛋白含量,而 且,缺氧和CO吸入将ADM血浆水平提高了两倍. 这些发现表明,组织缺氧导致ADM系统广泛激活, ADM系统在组织缺氧的病理生理学中发挥重要作 用.研究表明,外周动脉阻塞性疾病血浆ADM浓 度升高与疾病的严重性成正比,并与血管的炎症有 关.外周动脉阻塞性疾病ADM升高可以对晚期动 脉粥样硬化发挥保护作用.ADM是外周动脉疾病 和缺血性心脏病的独立预测因子,血浆ADM是具 有动脉粥样硬化危险因素病人发生血管病变的新 的敏感标记物. 不稳定型心绞痛患者和稳定型心绞痛患者冠 状动脉粥样斑块中ADM表达增加,ADM与人类冠 状动脉粥样硬化和斑块不稳定性的发生发展有 关"J.急性心梗时,血浆ADM水平升高,症状发生 后24h内达高峰,4周后恢复到基线水平,ADM水 平与肌酸激酶水平和左室舒张末期指数(1eftven— tricularenddiastolicvolumeindex)成正比,与左室 搏出量成反比(1eftventricularejectionfraction).12 — 48h内,与全身血管阻力指数(systemicvascular resistanceindex)成反比.此结果表明,ADM在急 性心梗的发生发展中起着重要作用,血浆ADM水 平可以预测急性心梗的预后.冠状动脉造影术并 不明显改变血浆ADM水平,经皮冠状血管成形术 明显提高血浆ADM水平. 3ADM促进血管新生 ADM是一种血管舒张肽,与血管平衡的调节和 缺血性血管疾病的病理生理学有关.近来,越来越 多的证据表明,ADM在血管紧张度,血管重塑和血 管形态发生学等方面发挥关键作用.血管新生指 先前存在血管以出芽的方式形成新的毛细血管. 此过程包括:内皮细胞的增殖和迁移,细胞外基质 的建立和新生管样结构的功能成熟J.研究显示, ADM明显促进人脐静脉内皮细胞的增殖能力,而 ADM拮抗剂ADM22—52和降钙素基因相关肽8— 37抑制了这种刺激作用.这些结果表明,ADM通 JChinMicrocircFeb.2007,V0】+1】.No.1 过cAMP/PKA促进内皮细胞增殖和迁移,发挥有益 于血管再生的作用.Kato等?人发现ADM可以 抑制大鼠内皮细胞凋亡.ADM可以促进体外损伤 人脐静脉内皮细胞单层的再内皮化和小鼠体内的 新生血管化.这种作用也可以被ADM拮抗剂和 PKA或PI3K抑制剂所抑制.这表明,ADM在血管 再生中起着重要作用,此与内皮细胞PICA和PI3K 依赖的Akt激活有关,ADM亦可治疗血管损伤和组 织缺血??.ADM通过激活内皮细胞上的Akt, MAPK和黏着斑激酶发挥血管新生作用. ADM水平在孕期胎儿胎盘循环血液中明显升 高,ADM对于胚胎发育期脉管形成和通过刺激一氧 化氮产物调节出生后的血压是必不可少的?引. Iimuro等?研究指出,ADM刺激大鼠后肢缺血模 型的血流恢复,这种作用部分是由于ADM促进缺 血后肢血管内皮生长因子的表达和提高了的侧枝 循环血管密度.ADM基因敲除小鼠与野生型同窝 出生小鼠相比,血流恢复情况,侧支循环发展情况 以及VEGF的表达均较差.同样,经过ADM22—52 的处理(一种ADM的竞争性抑制剂),毛细管样结 构生成减少.而VEGF或ADM注入显着的改善了 ADM基因敲除或ADM22—52处理小鼠的血流恢复 和侧支循环形成情况.Okumura等?研究发现静 脉内注入ADM显着减少了心肌梗死面积和降低左 心室舒张末期压以及心肌凋亡.ADM注入显着促 进了心脏组织的Akt磷酸化作用,而渥曼青霉素明 显减弱了ADM诱导的Akt磷酸化作用.而且,渥曼 青霉素预处理终止了ADM对缺血和再灌注的有益 作用:减少梗死面积,降低左心室舒张末期压和心 肌凋亡.由此说明,ADM短期输注显着削弱了心肌 缺血和再灌注损伤.这种心血管保护作用主要是 由于ADM通过PI3K/Akt通路的抗凋亡作用. 在心肌缺血和再灌注损伤模型大鼠,ADM基因 转染明显改善了心肌梗死,凋亡,过氧化物产物释 放等情况,而且,局部ADM基因送递显着抑制了动 脉增厚,促进了大鼠大动脉气囊血管成形术的再内 皮化和提高了血管cGMP水平.这些结果表明u, 人ADM基因送递通过cGMP信号通路改善了动物 模型的心肌梗死和心血管重塑情况.Abe等?发 现ADM的过度表达可以提高缺血组织的侧支循环 血流,将表达人ADM的质粒或空载体注入缺血组 织.ADM显着改善血流恢复情况并提高毛细血管 密度.ADM的这种血管新生作用在内皮型一氧化 氮合酶缺失的小鼠中消失,说明ADM可以通过激 活内皮型一氧化氮合酶促进缺血时的侧枝循环生 中国微循环2007年2月第11卷第1期 长.Tokunaga等研究证实,ADM基因转染诱导 慢性后肢缺血大鼠的治疗性血管生成.ADM组和 ADM明胶复合物组缺血后肢侧枝循环形成和后肢 血流灌注明显增加.有趣的是,缺血后肢血流灌注 和毛细血管密度在ADM明胶复合物组最高,该组 肌肉ADM含量最高,后肢肌肉的坏死情况最小. 作为非病毒载体的生物降解明胶的应用可以提高 ADM的表达和加强ADM基因转染的治疗性血管新 生作用,明胶介导的ADM基因转染可能成为治疗 缺血性血管疾病的新的有效治疗策略. 4ADM加强细胞移植的治疗性血管生成作用 研究发现,间充质干细胞移植可以改善大鼠脑 卒中模型的神经学缺陷.ADM加强间充质干细胞 的治疗潜力.Hanabusa等副研究证实ADM通过 抑制间充质干细胞凋亡和诱导血管新生加强间充 质干细胞的治疗能力.(1)ADM注入或间充质干 细胞移植诱导血管新生和抑制缺血半影区神经细 胞的凋亡;(2)ADM注入增强MSC移植的血管新生 能力和抗凋亡作用;(3)ADM抑制移植的MSC凋亡 并增加移植MSC的数量;(4)在神经功能恢复方 面,ADM和MSC联合治疗组优于单独ADM组和单 独MSC组. ADM加强后肢缺血大鼠模型骨髓源单核细胞 (MNC)诱导的血管新生能力.1wase等?随机对 后肢缺血大鼠分别进行ADM注入和MNC移植 (ADM+MNC组),单独ADM注入(ADM组),单独 MNC移植(MNC组)和载体注入(对照组).激光 多普勒微循环血流仪的检测显示,ADM组和MNC 组显着高于对照组,说明ADM和MNC具有血管生 成潜力,更重要的是,ADM+MNC组血流灌注升高 更为显着,毛细血管密度最高.在体外,ADM抑制 血清缺乏诱导的单核细胞凋亡,促进单核细胞黏附 单层HUVEC,提高单核细胞源内皮祖细胞的数量. 在体内,ADM注入不仅加强MNC分化为内皮细胞, 也促进含有平滑肌细胞的脉管成熟.总之,联合 ADM注入和MNC移植较单独MNC移植更明显的 改善了后肢缺血,而这种作用主要得益于ADM本 身的血管新生潜力和ADM对移植MNC生存,黏 附,分化的促进作用.Fujii等【20研究证实,ADM注 入加强MNC移植对大鼠心肌梗死模型的治疗性血管 新生作用.ADM加强了MNC移植的血管新生潜力, 改善了急性心梗小鼠的心脏功能,这种作用得益于 ADM本身的血管新生能力和其对MNC的抗凋亡作 用. 5总结与展望 综上所述,ADM在缺血性血管疾病的病理生理 中发挥着重要作用,而且有望成为缺血性血管疾病 的—项独立的预后预测因子.ADM及其参与的治 疗性血管新生作用亦可能为缺血性血管疾病的治 疗提供新的方法,故进一步探索ADM与缺血性血 管疾病的关系以及ADM及其参与的治疗性血管新 生作用在缺血性血管疾病诊治中的应用具有重要 意义. 参考文献 1KitamumK,KangawaK,KawamotoM.et81.Adrenomedullin:a novelhypotensivepeptideisolatedfromhumanpheochromocytoma [J].BiochemBiophysResCommun,1993,192:553,560 2sIlg0S,MinaminoN,ShojiH,eta1.Interleukin一1,tumornecrosis factorandlipopolysaceharideadditivelystimulateproductionofad— renomedullininvascularsmoothmusclecells[J].BiochemBiophys ResCommun,1995,207:25,32 3IshimitsuT,KojimaM.KangawaK,ela1.Genomicstractureofuu— m8lladrenomedullingene[J].BiochemBiophysResCommun, 1994,203:631,639 4McLatchieLM,FraserNJ,MainMJ,eta1.RAMPsregulatethe transportandligandspecificityofthecalcitonin-?receptor-?likereceptor [J].Nature,1998,393:333,339 5黄健中,金学隆,安藤藤二.治疗性血管新生的研究进展[J].中 国微循环,20o5,9(2):139,141 6SuzukiY,HofioT,NonogiH,eta1.Adrenomedullinasasensitive markerforcoronaryandperipheralarterialcomplicationsinpatients w/thathemsclemficrisksU~.Pepfides,2004,25:1321,1326 7IshikawaT,HatakeyamaK,ImamuraT,et81.Increasedad— renomedullinimmunoreactivityandmRNAexpressionincoronary plaquesobtainedfrompatientswithunstableangina[J].Heart, 2004,90:1206,1210 8NagayaN,NishikimiT,YeshiharaF,eta1.Cardiacadrenomedullin geneexpressionandpeptideaccumulationafteracutemyocardialin— farctioninrats[J].AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol,2000, 278:1019,1026 9金惠铭,李先涛.血管新生的调控[J].中国微循环,2001,5(2): 85,88 10KatoH,ShichiriM,MarumoF.eta1.Adr~nomedullinasallauto- crine/paracrineapoptesissurvivalfactorforratendothelialcells[J]. 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Hg,巩膜轻度黄染,心肺无异常.腹软,右上腹压痛,肝脾肋 下未触及,肝区叩击痛(+),Murphy征(+).诊断:胆囊结 石伴急性胆囊炎,胆源性胰腺炎. 人院后实验室检查:总胆红素(iL)29.4/.,mol/L,直接 胆红素(DbiL)22.9/~mol/L,谷丙酶(ALT)544U/L,谷草酶 (AST)279U/L,谷氨酰转肽酶(一GT)894U/L,羟丁酸脱 氢酶(HBDH)及乳酸脱氢酶(LDH)正常.B超:胆囊结石伴 急性胆囊炎,胰腺炎.给予对症治疗,并予西米替丁注射液 0.4g加0.9%氯化钠注射液静注,每日2次.第5d静注西 米替丁时患者突然出现头昏,恶心,胸闷,心慌,面色苍白,El 唇发绀,腹部出现散在的黄豆大小红色皮疹,压之褪色,血 压150/90mmHg,心率120~/min,立即给予吸氧,肾上腺 素,地塞米松,琥珀酸氢化可的松静注,10min后,患者血压 下降至70/50mmHg,给予升压药治疗,3h后皮疹消退,但 血压需用升压药物维持.急查心肌酶谱,心电图及胸片正 常.第6d5:10患者胸闷,心慌,心电图示:I,avL呈qR 型,sT段抬高>0.15mV,与T波融合呈单向曲线,QI,avL> 1/4R.9:00心电图示:I,avL呈qRs型,sT段水平延长,T 波I,avL,V2一V5倒置.心肌酶谱示:AST172U/L,肌酸激 酶(CK)268U/L,肌酸激酶MB(CKMB)16.4U/L,HBDH 225U/L,LDH344U/L.诊断过敏性休克,急性高侧壁心肌 梗死,转人内科.第7d患者AMS229U/L,尿淀粉酶1701 作者单位:214044江苏无锡,中国人民锯放军101医院内科 第一作者简介:周辽军(1948一),女,山东金乡人,副主任医师. 主要从事肾脏,内分泌方面的诊治和研究. ? 个案报告? 1例 U/L,AST146U/L,CK247U/L,CKMB12.5U/L,HBDH298 U/L,LDH408U/L,肌钙蛋白T0.378g/L.血气正常.心 电图示:I呈qRs型,avL呈qR型,Q波较前加深,Q波>0. 06s,第9d患者感前额部胀痛,胸闷,心慌加重,血压靠升压 药物维持在95—110/50—65mmHg.心率85L~./min,律齐. 复查血白细胞12.1x10/L,中性0.74,AMS388U/L,TbiL 30.1/zmol/L,DbiL19.9/zmol/L,ALT198U/L,AST170U/L, ^y—GT513U/L,HBDH280U/L,LDH368U/L,CK,CKMB 正常.心电图同前.第10d3:00患者血压继续下降至 50/30mmHg,心率加快至135~/min,继而意识丧失,呼吸 微弱,心率逐渐减慢至35b~/min,氧饱和度50%以下,5:35 患者呈昏迷状态,心率,血压测不到,抢救无效6:35死亡. 讨论 患者上腹疼痛结合各项化验及B超检查结果,胆囊结 石伴急性胆囊炎,胆源性胰腺炎诊断明确.静注西米替丁 时患者出现皮疹,低血压,此后心肌酶谱升高,心电图出现 异常Q波,且动态演变,故过敏性休克,急性心肌梗死诊断 成立.发生休克的原因可能有:(1)西米替丁与相应的抗体 相互作用引起I型变态反应,使组织释放组织胺缓激肽,5一 羟色胺和血小板激活因子等导致全身毛细血管扩张和通透 性增加,血浆迅速内渗到组织间隙,循环血量急剧下降引起 休克.(2)胰腺受损,激肽释放酶被激活,使血液中激肽和 缓激肽水平上升,引起血管扩张和血管通透性增加…,血液 和血浆大量渗出使有效血容量明显降低,血压下降.(3)胰 腺缺血或坏死,血浆中存在心肌抑制因子(MDF),能抑制心 肌收缩,使心搏出量减少,从而加重休克j.(4)长时间的 应用升压药物后,血管壁肾上腺素能受体的敏感性下降,也 可能是休克难纠正原因之一.患者原有高血压可能有冠状 动脉硬化,由于休克心排血量骤降使心肌严重持久缺血,引 起心肌坏死. 参考文献 1陈灏珠.实用内科学[M].第12版.北京:人民卫生出版社, 2005,1966 2李奇林,蔡学金,宋于刚.全科急救[M].北京:军事医学科学出 版社,2001,197 (收稿:2006—06—22修回:2006-08—1O)