壳聚糖!吲哚美辛缓释微囊的制备工艺及微囊的性能
李柱来"王 津"林 媚"赵传春
摘要# 目的 研究以壳聚糖和阿拉伯胶为囊材"将吲哚美辛微囊化的制备工艺$ 方法 以微囊的药物包封
率为制备工艺优化指标"利用复凝聚法"通过正交实验得出微囊的最佳制备工艺条件$ 结果 壳聚糖浓度为
%&’()成囊*+为,&%)搅拌速度为-%%./012)成囊温度为3%4为最佳工艺条件$红外与紫外光谱
分析
定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析
表
关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf
明在成囊
过程中吲哚美辛与壳聚糖发生共价结合$ 结论 以最佳制备工艺条件制备含药微囊"重现性好"工艺稳定"同时
体外溶出实验表明"该微囊具有较好的缓释作用$
关键词# 吲哚美辛5壳多糖5阿拉伯树胶5工艺学"制药5胶囊
中图分类号# 67’,8’9 文献标识码# : 文章编号#93;-!’97’<-%%=>%9!%%=’!%’
收稿日期#-%%’!%?!-3 修回日期#-%%’!9-!%,
作者单位#福建医科大学 药学院"福州 ,=%%%’
作者简介#李柱来<973%@>"男"副教授8
天然高分子材料阿拉伯胶与壳聚糖成膜性及成
型性较好"可生物降解"生物相容性好)无毒"可广泛
应用于医药材料$由于阿拉伯胶带负电荷"壳聚糖带
正电荷"两者可通过静电相互作用形成微囊"是药
物)生物制品)疫苗及细胞的良好载体$吲哚美辛为
非甾体抗炎药"自 97?%年代末期合成并应用于临
床$对炎症性疼痛和痛风性关节炎及骨关节炎疗效
较好"但是由于不良反应常引起出血性溃疡)中枢神
经系统症状)肝功能损害及过敏反应等"致使9%(@
-%(病人无法坚持长期用药A9B$本研究拟将吲哚美
辛以阿拉伯胶和壳聚糖包裹成囊"制成缓释制剂"以
降低其不良反应"拓展其应用范围"并对所制微囊的
缓释机制进行研究"为揭示缓释原理奠定基础$
C 材料与方法
C8C 材料与仪器
C8C8C 材料 壳聚糖<大连鑫蝶甲克素公司"黏度
,=DEF"脱乙酰度7-&?(>"阿拉伯胶<国药集团化学
试剂有限公司>"吲哚美辛<湖北合成药厂>"戊二醛
<天津博迪化工有限公司>"冰醋酸<上海化学试剂有
限公司>"氢氧化钠"无水氯化钙<浙江兰溪城南化工
厂>"磷酸盐缓冲液<*+?@7>等$
C8C8G 仪器 电子天平
"生物显微镜"精密E+计"紫外分光光度计<;=-型"上海精密科学仪器
厂>)超声细胞粉碎机"溶出度测定仪<6DJ!?:"天津大学精密
仪器厂>"低速大容量多管离心机"红外光谱仪<:PQRQ.,,%ST!U6"
美国尼高力公司>$
C8G 方法
C8G8C 吲哚美辛
标准
excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载
曲线绘制A-B 称取吲哚美辛
粉末9-=0V"定容于=%0O甲醇中A溶液<9>B"用移
液管准确量取溶液<9>=0O置=%0O量瓶中"用*+
3&?%磷酸盐缓冲溶液稀释至刻度"分别取稀释液
9&%"-&%",&%"’&%"=&%"3&%";&%"?&%"7&%0O于=%
0O量瓶中"加入*+3&?%磷酸盐缓冲溶液定容"以
磷酸盐缓冲溶液为空白在<,-9W->20处测定吲哚
美辛溶液光密度"以质量浓度对X回归$
YZ=%&9’3X[%&,7??<\V/0O>
]Z%&777?"^Z7
C8G8G 运用复凝聚法制备微囊A,!’B 将壳聚糖溶于
9(醋酸溶液中"加入无水氯化钙"使氯化钙在壳聚
糖!醋酸溶液中的浓度为,($另配制3(阿拉伯胶水
溶液$在不同的水浴温度下"阿拉伯胶水溶液-=0O
中加吲哚美辛%&9%V搅匀得混悬液"将阿拉伯胶吲
哚美辛混悬液缓慢滴加到等体积的壳聚糖氯化钙溶
液中"调整*+值"并不断搅拌"9=012后移开水浴"
加蒸馏水<与水浴温度相同>9%%0O不断搅拌"自然
冷却=012后"加戊二醛%&30O固化7%012"再用
’%(氢氧化钠调*+;继续搅拌,%012得微囊溶液$
将其在-’%%./012大容量离心机中离心9=012"弃
去上清液"用水洗后再离心"将离心得到的沉淀物于
’=4烘箱中干燥即得微囊粉末$
C8G8_ 微囊制备工艺的实验
方案
气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载
设计A=!3B 根据前
期的探索性实验"确定以壳聚糖浓度)成囊温度)成
囊*+)搅拌速度为影响因素"每个因素选取,个水
平"以微囊的药物包封率为优化指标"用正交表O7
<,’>安排实验<表9>$
表C 成囊因素水平
水平 :
<(> H
D
<./012>
‘
<4>
9 %8- ’8% -%% ,%
- %8’ ’8= ’%% ’=
, %83 =8% 3%% 3%
:#壳聚糖浓度5H#成囊*+5D#搅拌速度5‘#成囊温度<下表同>8
’= 福建医科大学学报 -%%=年9月 第,7卷第9期
万方数据
! 结 果
!"# 包封率的测定及微囊最佳工艺的确定 精密
称取微囊适量 $%&’(理论含药量为 )%&’*+用 ,-
./01磷酸盐缓冲溶液提取+经超声粉碎+抽滤得提
取液+定容至211345以,-./01磷酸盐缓冲溶液为
空白+在%67287’93处测定:+根据回归方程计算;
%<&=34’+再计算包封率和载药量5正交实验及方差
分析表见表7+65
包封率>
微囊中吲哚美辛质量
投药量 >
;?21@
) ?211A
表! 成囊正交实验
实验号 B C D E
平均包封率
%A’
平均载药量
%A’
2 2 2 2 2 F0"61 27".2
7 2 7 7 7 70"GF F"GG
6 2 6 6 6 62"G@ ."@6
@ 7 2 7 6 .F".F H"HF
F 7 7 6 2 @0"70 F"H7
. 7 6 2 7 @7"H1 @".2
H 6 2 6 7 @1".6 6".@
0 6 7 2 6 F2"H1 6"07
G 6 6 7 2 6@"60 7"H0
I 22G"2G2.@"F02F7"H12@1"G.
J 2F.".6270"G6270"G0227"70
K 27."H221G"16271"0.2@G"61
L 27"F 20"F 21". 27"6
表M 方差分析表
离差来源 平方和 自由度 均方 N值 O值
B 7.2"F 7 261"H 2@"6 P1"12
C F7G"1 7 7.@"F 70"0 P1"12
E 7F7"6 7 27."2 26"0 P1"12
误差%DQR’ 206"@ 71 G"7
S1/1F%7+71’>6/@G"S1/12%7+71’>F/0F
对于四个因素来说+搅拌速度对微囊的药物包
封率影响相对较小+故选搅拌速度作为方差分析的
误差来计算5表6分析结果可见+最佳制备工艺条件
是B7C2D2E6+即壳聚糖浓度为1/@AT成囊,-为6/1T
搅拌速度为711U=3V9T成囊温度为.1W+因为最佳
制备工艺条件在实验号中没出现+所以根据最佳工
艺制备微囊并测定其包封率为H2/@.A5由最佳工艺
条件下制得的微囊的包封率+在所有条件下所得微
囊的包封率中为最高+而笔者正是以微囊的药物包
封率为优化指标+这就说明最佳制备工艺可靠+并且
所得的壳聚糖X吲哚美辛微囊均为球形单囊且囊形
圆整T分散较好T不粘连+囊强度也较好5
!"! 微囊形状及粒径分布 在显微镜下观察大部
分微囊为球形单囊+当成囊,-较大或壳聚糖浓度
较大时+存在少量不规则囊及少量粘连5用校正过的
带目镜测微尺的显微镜测微囊的囊径大小与分布+
计数6批+每批711个5发现搅拌速度较小条件下制
得的微囊粒径相对较大+搅拌速度较大条件下制得
的微囊粒径相对较小5其中根据最佳工艺制备得到
的微囊粒径Y6./6<3占 2/FAT粒径 7@/7Z6./6
<3占67/FAT粒径27/2Z7@/7<3占@7/FAT粒径
7/@Z27/2<3占26/FAT粒径P7/@<3占21A+符
合高斯分布+平均囊径为2G/67<35
!"M 回收率实验 分别精密称取适量配成吲哚美
辛标准液+加入一系列含药量已知的吲哚美辛微囊
样品中+按上述药物包封率的测定方法+以下式计算
回收率5测得平均回收率为GG/6A+表明微囊的囊材
不干扰吲哚美辛的测定5
回收率%A’>[
总\[ 微囊
[ 加入 ?211A
!"] 微囊药物体外溶出(H* 溶出介质为经脱气处
理的 ,- ./0磷酸盐缓冲液 G1134T转速为 211
U=3V9T温度为%6H81/F’W5将适量微囊$%&’+装进
透析袋中+然后再放入转篮中+根据表@定时取样F
34+用微孔滤膜过滤+并补入等量介质+取滤液在
67293处测定其 :+由标准曲线回归方程查出 ;
%<&=34’+计算累积溶出百分率+并以市售的吲哚美
辛片剂作为对照5
载药量>
微囊中吲哚美辛质量
微囊总质量 >
;?21@
$
累积溶出百分率>;?G?21
@
$?载药量?211A
含药微囊及片剂的体外溶出实验结果见表@+微
囊有明显的缓释作用5
表] 吲哚美辛微囊和片剂体外溶出实验比较
取样时间%3V9’ 微囊累积溶出%A’ 片剂累积溶出%A’
F 27"6 F."0
21 2H"F H7"F
71 7."6 0@"0
61 67"F G2"H
@F 6G"0
.1 @F"2
G1 F6"1
271 .1"0
2F1 .@"7
201 .G"H
7@1 HF"1
611 01"7
6.1 02"F
@71 0@"H
@01 00"@
FF李柱来等 壳^聚糖X吲哚美辛缓释微囊的制备工艺及微囊的性能
万方数据
表! 通过威布尔分布处理得微囊与片剂"#$%&#$’
样品 " $%&(")*+ $’(")*+
微囊 &,% -% ./&
片剂 &,%% 0,/ 1,%
本研究采用正交实验设计方法综合考查微囊制
备的多项因素2得到微囊形态良好及较高的包封率3
所得微囊体外溶出实验显示有较好的缓释作用2但
微囊的体内缓释效果还有待进一步验证3
4 讨 论
4,5 成囊机制678 从红外谱图(图.+上可以发现壳
聚糖9吲哚美辛微囊并不仅仅是简单的物理包埋2存
在部分壳聚糖氨基葡萄糖残基的:;9<=;与吲哚美
辛的羧基形成仲酰胺基3在红外谱图的.17.>"?.2
.1%0>"?.2.;1.>"?.有吸收峰2此为仲酰胺基的
特征吸收峰6@82说明壳聚糖与吲哚美辛在成囊过程
中有发生酰化反应2将会使微囊中吲哚美辛缓慢释
放2导致该类制剂的生物半衰期延长3
图5 最佳条件制得的微囊的红外谱图
从紫外光谱(图;+中也可明显看出壳聚糖9吲哚
美辛微囊(A+除了;;%*"的吸收峰外2在;7&*"还
有明显吸收峰2而壳聚糖(B+只有;;%*"的吸收峰2
吲哚美辛的最大吸收峰位于0;.*"3;7&*"的吸收
峰正是壳聚糖与吲哚美辛酰化反应后引入的新峰3
因此2紫外光谱的测定结果再次证明了壳聚糖与吲
图C 最佳条件制得的微囊(A+与壳聚糖(B+的紫外谱图
哚美辛成囊时有发生化学反应3
阿拉伯胶大分子化学结构上有较多的支链而形
成粗短的螺旋结构2因此它的水溶液具有较强的黏
稠性和黏着性2并且其水溶液富含阴离子2能与二价
阳离子:D;E快速形成凝胶3壳聚糖为阳离子高分子
材料2可与阿拉伯胶发生静电相互作用2生成稳定的
聚电解质复合物膜2对药物进行包载与缓释3壳聚糖
和阿拉伯胶形成的囊材除对吲哚美辛进行物理包埋
外2且壳聚糖与吲哚美辛成囊时会形成化学键合2比
简单的物理包埋具有更高的控释作用3
4,C 成囊工艺 本研究应用复凝聚方法制备的壳
聚糖9阿拉伯胶吲哚美辛微囊2在壳聚糖浓度为
&F/G#成囊H=为0F&#搅拌速度为;&&IJ")*#成囊
温度为1&K的工艺条件下2能得到包封率高#化学
稳定性良好#球形圆整#平均粒径小#控释性能优异
的微囊3
壳聚糖浓度对微囊的成囊工艺有重要影响2主
要是因为在一定介质环境中壳聚糖的正电荷与阿拉
伯胶中的负电中心结合量2达到饱和3继续提高壳聚
糖浓度2虽然可以增加壳聚糖的荷正电单位2但是由
于阿拉伯胶所带负电已为恒定2超出的壳聚糖囊材
不能与阿拉伯胶相互凝聚成囊2因此壳聚糖浓度增
加2包封率降低2且浓度过大时2壳聚糖溶液黏稠度
增大2在溶液中很难均匀分散2形成的微囊粒径增
大2形成的球囊形态不理想3当溶液的H=0F&时2成
囊情况达到最佳3可能原因是在H=0F&时壳聚糖所
带的正电荷与阿拉伯胶所带的负电荷基本相当2溶
液呈中性状最态2相分离达佳状态3成囊时转速提高
时2胶液间的剪切速率太快2因此形成的囊平均粒径
小2形态不规整2包封率低3体系温度增加2会在一定
程度上降低高浓度的壳聚糖的黏度2更有利于微囊
的形成3
用复凝聚法制得的壳聚糖9阿拉伯胶吲哚美辛
微囊的微囊可用于注射2制备工艺稳定2生产过程简
单2有望实现的吲哚美辛缓释剂的工业化生产3
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H/,V-U$0,SUUD1E45$’,)U2 G=D=?0=&=@??=>052C26B% ’0=151CB@4@2?DFE45A4>1?=?01?>2*1C=5?>2E&451?425G1@?13=5HC1>=&=?G==545A2E=?01>4515A>04?2@15%
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*编辑,曹 延
99999999999999999999999999999999999999999999999999
+
:""#年研究生毕业论文摘要*:+
脐血造血干细胞体外分化为内皮细胞的实验研究
硕士研究生 徐建萍
专 业 临床检验诊断学
导 师 卓光生 主任医师
目的 尝试建立脐血内皮前体细胞体外诱导分化的培
养体系$寻找有效的诱导分化因子组合$以证实脐血中存在
内皮前体细胞$探讨人脐血干细胞用于治疗缺血性疾病的可
行性; 方法 采用足月妊娠<正常分娩的新鲜脐血$收集单
个核细胞$应用血管内皮生长因子*=;3>+<碱性成纤维细
胞生长因子*&>3>+<胰岛素样生长因子.%*%3>.%+的组合$
或单独应用植物血球凝集素*?/@+作为分化诱导因子进行
体外培养$在倒置显微镜下动态观察细胞生长分化的情况$
应用流式细胞仪检测培养细胞的血管性假性血友病因子
**A>+表达并在电镜下观察内皮细胞特异的A=4&=C.?1C1A=
小体; 结果 从脐血中分离出来的单个核细胞是圆形小细
胞$应用=;3>等细胞因子组合诱导分化的实验组在培养S-
0后胞体增大$形态逐渐发生改变$开始呈贴壁生长$第"天
即可出现典型的梭形细胞且数量随着培养时间的延长而增
加$第’-天达到高峰;应用流式细胞仪检测培养细胞的*A>
表达率可BTU.$电镜观察发现在细胞质中有内皮细胞特异
的A.?小体;应用?/@诱导分化S-0后细胞聚集成团$培养
TA后$即可见到大量典型梭形贴壁细胞生成;应用流式细胞
仪检测培养细胞的*A>表达率B)U.$电镜观察发现在细
胞质中有内皮细胞特异的A.?小体;无?/@及=;3>的对
照组可见明显的细胞死亡; 结论 *’+脐血中存在内皮前
体细胞$分离得到的单个核细胞能在体外定向诱导分化形成
内皮细胞;*S+=;3>是体外诱导内皮细胞产生的关键因子$
应用&>3>和%3>.%不能将脐血单个核细胞诱导分化为内皮
细胞$但是&>3>及%3>.%联合应用能与=;3>起协同作用;
*V+证实?/@能诱导脐血单个核细胞分化为内皮细胞$而且
能缩短体外诱导分化的时间$但是诱导效率低于细胞因子
组;*-+脐血有望成为治疗缺血性疾病的有效的干细胞来源;
关键词 脐血8造血干细胞8诱导分化8细胞因子8植物
血球凝集素
*现在福建医科大学医学技术与工程学院检验系+
R"李柱来等,壳聚糖.吲哚美辛缓释微囊的制备工艺及微囊的性能
万方数据
壳聚糖-吲哚美辛缓释微囊的制备工艺及微囊的性能
作者： 李柱来， 王津， 林媚， 赵传春
作者单位： 福建医科大学药学院,福州,350004
刊名： 福建医科大学学报
英文刊名： JOURNAL OF FUJIAN MEDICAL UNIVERSITY
年，卷(期)： 2005,39(1)
被引用次数： 9次
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本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_fjykdxxb200501017.aspx
浙公网安备 33021202002483