凝血－炎症网络与抗凝幻灯

null凝血－炎症网络与抗凝蛋白的抗炎作用 凝血－炎症网络与抗凝蛋白的抗炎作用 中南大学湘雅医学院止血生理研究室　　 贺石林一.炎症与凝血同属宿主反应　 一.炎症与凝血同属宿主反应　 　　　　　　　　　　　　　促炎性介质 　　　　　　　激活免疫相关细胞 　　　　　　　炎症 　　　　　　　　　　　　　诱生性TF表达 病原微生物入侵 　　　　　　　　　　　　　补体激活 　　　　　　　　　　接触激活 　　　　　　激肽生成 　　　　　凝血 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　XIIa生成 炎症与凝血在抵入侵中的作用 　炎症：非特异性免疫－吞噬与降解病原微生物。 　凝血：纤维蛋白网―限制病原微生物迁徙。 促炎性介质与凝血因子的结构同源性 　TF与细胞因子受体 　EPCR与MHC-1类/CD1家族分子 炎症与凝血过度反应　　　SIRS & DIC 　　炎症与凝血在抵入侵中的作用 　炎症：非特异性免疫－吞噬与降解病原微生物。 　凝血：纤维蛋白网―限制病原微生物迁徙。 促炎性介质与凝血因子的结构同源性 　TF与细胞因子受体 　EPCR与MHC-1类/CD1家族分子 炎症与凝血过度反应　　　SIRS & DIC 　　二.炎症介质促进凝血 致病成分：①内毒素→LPSBP→CD14→TLR4 　　　　②肽聚糖和脂磷壁酸　→ TLR2 　　 NF-κB    　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 促炎性细胞因子　(TNFα,　IL-1ß,　IL-8等)　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 TF表达二.炎症介质促进凝血 致病成分：①内毒素→LPSBP→CD14→TLR4 　　　　②肽聚糖和脂磷壁酸　→ TLR2 　　 NF-κB    　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 促炎性细胞因子　(TNFα,　IL-1ß,　IL-8等)　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 TF表达促炎物质　　TF表达图促炎物质　　TF表达图促炎物质 　膜磷脂转位：自身毒素问题 　　　　　血小板反应性增高 　　　　　急性期正性蛋白包括Fbg和PAI增加 　　　　　　　　负性蛋白包括TM和EPCR减少 　　　　　内皮细胞与白细胞表达AM，相互反应　 　 (E- & P-selectin-PSGL-1,ICAM-CD11/CD18)　 VEC受损　　　　促炎物质 　膜磷脂转位：自身毒素问题 　　　　　血小板反应性增高 　　　　　急性期正性蛋白包括Fbg和PAI增加 　　　　　　　　负性蛋白包括TM和EPCR减少 　　　　　内皮细胞与白细胞表达AM，相互反应　 　 (E- & P-selectin-PSGL-1,ICAM-CD11/CD18)　 VEC受损　　　　null三.凝血促进炎症三.凝血促进炎症丝氨酸蛋白酶　　蛋白酶活化受体（PAR） 　（凝血酶，FXa等）　 　　　　　　促炎性细胞分子和 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　黏附分子表达 　PAR分布：大多数细胞，尤与炎症有关细胞 　PAR分型： 分型　　　基因定位　　主要激活物 　　　　　　PAR-1 5q13 IIa PAR-2 5q13 trypin.tryptase.Xa,VIIa/TF PAR-3 5q13 IIa(为PAR-4辅因子） PAR-4 19q12　　　 IIa FXa 效应器蛋白酶受体（EPR） null N synthetic receptor activating peptides protease N’ G protein C cell cellular responses四.抗凝蛋白的抗炎作用四.抗凝蛋白的抗炎作用败血症时血浆中抗凝蛋白减少 　① 血管内凝血对抗凝蛋白消耗 　②炎症细胞释放蛋白酶与继发性纤溶对抗　凝蛋白的降解 　③肝和内皮细胞功能不全引起抗凝蛋白合　成减少 全身炎症反应综合征时补充抗凝蛋白有利于 机体维持稳态 null抗凝血酶Ⅲ的抗炎机制 　①灭活丝氨酸蛋白酶，抑制PAR与EPR活化    　②AT与GAG结合刺激PGI2生成，抑制 　　　白细胞－内皮细胞相互反应    　③抗溶酶体蛋白酶 　④减轻缺血/再灌引起的组织损伤 动物实验与II期临床试验疗效肯定， III期需重做 用量：第一天1000-3000单位，第二，三天多　　　500-1000单位，静脉滴注 null组织因子途径抑制物（TFPI）的抗炎机制 　①灭活FVIIa/TF和FXa,抑制PAR与EPR活化 　②抑制IL-6表达与释放 　动物实验与II期临床试验疗效肯定，III期不够满意 　 争论：Sepsis时TFPI不一定降低 　　　促炎介质并不引起TFPI下调 　　　对Ⅱa与其他Serpase无作用 null活化蛋白C（APC） 　　　　　　　　　　Ⅱa TM 　　　　C4bBP.PS 　　　　　　　　 　　　　　　　　　　Ⅱa/TM 　　　　　　　　　　　　　　灭活FVa　 　PC 　　　　　　　　　　　　　　　　　PS 　　　　　　PC/EPCR 　　　APC/EPCR 　　　APC/PS 　灭活FVⅢa 　EPCR 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　结合PAI-1 　蛋白C途径受抑突出： 　⑴PC因消耗与合成障碍而减少 　⑵促炎介质引起TM与EPCR表达下调 　⑶C4bBP增加引起游离PS减少 null    APC抗炎机制 ⑴通过灭活FVa和FVⅢa，使Serpase生　成减少，抑制PAR与EPR活化 ⑵通过结合PAI-1与TAFI活化，促进纤溶 ⑶APC与EPCR结合后进入核内，直接抑制NF-κB依赖性基因表达 ⑷促进抗凋亡基因（A1Bcl-2等）表达　抑制凋亡基因（TRMP等）表达 nullCoagulation TNF Cascade APC ICAM-1 Xase E-selectin IκB / NF- κB VCAM-1 IIase cxc-3 APC Adhesion IIa Increased gene expression proteins (BCL2-A1,LAP,PCNA,A201,…) NF-κB Decreased gene expression (TRMP,calreticulin) NF-κB- mediated gene transcription cell apoptosis cell survival null　III期临床试验对rhAPC防治败血症的疗效肯定 用量与用法：Xigris(drotrecoginalfa[activated].rhAPC), 　Eli Lilly&Co. 　 败血症，成人24μg/kg/h, 静脉滴注，连续96h 副作用：出血倾向，故不宜推注，防量过大 　　　　以APTT监测 null