切除修复交叉互补基因1在预测食管鳞癌放化疗反应及预后中的意义

切除修复交叉互补基因1在预测食管鳞癌放化疗反应及预后中的意义 切除修复交叉互补基因1在预测食管鳞癌放 化疗反应及预后中的意义 3494实用医学杂志2010年第26卷第19期 ? 临床研究? 切除修复交叉互补基因1在预测食管鳞癌 放化疗反应及预后中的意义 张兴杨浩贤罗孔嘉傅剑华 摘要目的:研究切除修复交叉互补基因1(ERCC1)在食管鳞癌中的 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达及其与食管鳞癌患者临 床病理特征,食管鳞癌原发灶放化疗反应及预后的相关性.方法:采用免疫组织化学S-P法检测同期放 化疗之前内镜下活检的食管鳞癌原发灶中ERCC1表达情况,并用x:检验或Fisher精确概率方法分析 ERCC1表达与临床病理特征之间的关系及其与食管癌放化疗反应的关系,Kaplan.Meier法计算生存率 和绘制生存曲线并行log.rank检验.结果:食管鳞癌组织中ERCC1高表达47例(48.0%),低表达51例 (52.0%).ERCC1表达水平与临床病理特征均无关(均P>0.05);ERCC1高表达组放化疗缓解率(CR+ PR)为53.2%,低表达组放化疗缓解率(cR+PR)为58.8%,两组间的放化疗有效率无统计学差异(P= 0.575):根治性放化疗组中.ERCC1高表达患者中位总生存期为15个月,ERCC1低表达患者中位总生存 期为21个月,两组患者的总生存期无统计学差异(P=0.141);术前放化疗组中,ERCC1高表达患者中位 总生存期为15个月.ERCC1低表达患者中位生存期为41个月,两组患者的总生存 期无统计学差异(P= 0.431).结论:ERCC1表达情况可能与食管鳞癌临床病理特征,放化疗反应及预后无 明显相关性,ERCC1 在食管鳞癌中的预测及预后作用有待进一步研究. 关键词食管肿瘤;ERCC1;放化疗;预后 TheclinicalsignificanceofERCC1inpredictingtheresponset0platinum-basedchemoradiotherapyand prognosisofesophagealsquamouscellcarcinomaZHANGXing,YANGHao— xian,LUOKong~ia,FU肌一 mDepartmentof~oraciCSurgery,SunYat— senUniversityCancerCenter,Guangzhou510060,China Correspondingauthor:FUJian—huaE—mail:fujh@sysucc.org.cn 【Abstract】 ObjecfiveToinvestigatetheexpressionofERCC1inesophagealsquamouscellcarcinoma (ESCC),andtostudytherelationshipbetweenERCC1andtheclinicalpathologiccharacteristicsandprognosis ofESCCpatientswhoreceivedchemoradiotherapyfCRT).MethodsTheexpressionofERCC1inESCCwas determinedbyimmun0hist0chemistry(IHC).ResultsERCC1washighlyexpressedin47(48.0%)patientsand lowlvexpressedin51(52.0%)patients.ThelevelofERCC1wasnotcorrelatedwithclinicalpathologic characteristics(A1lP>0.05).Theremissionratewas53.2%inERCC1higher-expressedgroupandwas58.8% inERCC1lower-expressedgroup(P=0.575).InthedefinitiveCRTgroup,themedianoverallsurvivalof ERCC1higher.expressedpatientswas15months.andthatofERCC1lower— expressedpatientswas21months(P =0.141).IntheCRTfollowedbysurgicalgroup,themedianoverallsurvivalofERCC1higher —expressed patientswas15months.andthatofERCC1lower-expressedpatientswas41months(P=0.431 ).Conclusion TheexpressionofERCC1maynotbecorrelatedwithclinic0path0logicfactors,theresponse ofESCCtoCRT, andprognosis.1'hepredictingandprognosticsignificanceofERCC1inESCCshouldbefurth erexplored. 【Keywords】Esophagealneoplasm;ERCC1;Chemoradiotherapy;Prognosis 食管癌在中国是一种常见的恶性肿瘤. 新辅助放化疗和根治性的同期放化疗 (chemoradiotherapy)已成为食管癌 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 治疗中的 doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2010.19.012 基金项目:十一五国家科技支撑课题(编号:011001) 作者单位:510060广州市,中山大学肿瘤防治中心胸科/华 南肿瘤学国家重点 实验室 17025实验室iso17025实验室认可实验室检查项目微生物实验室标识重点实验室计划 通信作者:傅剑华E—mail:fujh@sysucc.org.en 重要手段[1_z-.但食管癌患者对放化疗反应存在明 显异质性.相同临床分期的患者预后有很大差异, 有关研究[,4]表明只有对放化疗有反应的患者才 能获益因此.寻找可能的分子标志物预测食管癌 放化疗反应,可为指导食管癌个体化治疗提供依 据.切除修复交叉互补基因1(ERCC1)作为人体核 苷酸切除修复途径的限速酶,在维持基因组稳定 性和肿瘤发生发展中起重要作用.ERCC1基因位 于染色体19q13.2一q13.3,包含10个外显子,长约 实用医学杂志2010年第26卷第l9期 15kb.ERCC1基因编码一种含有297个氨基酸的 蛋白质,分子量32500E.研究表明ERCC1在非 小细胞肺癌,胃癌,头颈部癌等肿瘤中与铂类药物 放化疗反应及预后有关,但在食管鳞癌中的相关 报道较少.本研究采用免疫组化法检测食管鳞癌 中ERCC1蛋白表达水平,探讨其在预测食管鳞癌 同期放化疗反应及预后的临床意义,现 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 如下. 1材料与方法 1.1材料中山大学肿瘤防治中心2001年1月 至2009年1月连续收治的98例食管鳞癌同期放 化疗病例,均无远处器官转移,包括69例根治性 放化疗患者和29例术前放化疗加手术患者.全组 男86例,女12例,年龄37,76岁,平均(56.22-4- 9.39)岁.采用1997版食管癌TNM分期,?A期 23例,?B期2例,?期55例,?期18例(IVA7 例.?B11例);T分期中,T2期4例,T3期74例, rr4期20例;N分期中,NO期37例,N1期61例; M分期中.M0期80例,Mla期7例.Mlb期11例 (M为非区域淋巴结转移);高分化15例,中分化 52例.低分化31例;颈段肿瘤13例,胸上段肿瘤 23例,胸中段肿瘤50例,胸下段肿瘤8例,多发 肿瘤4例.患者化疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 为顺铂+5.vu/J~铂+ 诺维本/JJ顷铂+紫杉醇,术前放化疗组采用常规分 割放疗,共放射40Gv,手术方式为放化疗结束后 3,5周经右胸食管癌切除,腹正中切口游离胃, 胃经胸骨后路径左颈部食管胃吻合术(三切口)或 经左胸食管切除主动脉弓上胃食管吻合术.,行常 规二野淋巴结清扫:根治性放化疔组放射剂量为 60Cy.于放疗剂量达到4OGy及完成2程化疗后 进行放化疗疗效评价,采用实体肿瘤治疗效果评 价标准(responseevaluationcriteriainsolidtumors, RECIST),食管吞钡观察肿瘤基线长度变化,CT了 解肿瘤外侵及周围淋巴结情况.患者治疗结束后 第一年每3个月随访一次,以后每6个月随访一 次.全组98例石蜡包埋标本均取自同期放化疗之 前内镜下活检标本,常规病理切片,分别行HE染 色和免疫组化染色. 1.2方法 1.2.1免疫组化检测ERCC1表达的主要步骤 免疫组化试剂盒及显色试剂,ERCC1(8F1)小鼠抗 人多克隆抗体均购自北京中杉金桥生物技术公 司.石蜡切片烤片,二甲苯脱蜡,梯度酒精和蒸馏 水水化.pH9.0EDTA抗原高压修复,3%H20孵 育10min,PBS浸洗.一抗4?孵育过夜,PBS浸 洗,滴加辣根过氧化物酶标记的二抗,37?孵育 30min,PBS浸洗.DAB显色剂显色,自来水冲洗, 3495 苏木素复染1min,自来水冲洗,1%盐酸乙醇分化 2遍,自来水充分冲洗,反蓝,脱水透明,中性树胶 封片. 1.2.2结果判定扁桃体上皮细胞胞核强阳性 染色作为阳性对照.显微镜下观察肿瘤细胞染色 情况,ERCC1主要表达于细胞核内,强阳性者胞 核呈深棕色.参照Kim等的评价方法,观察肿 瘤细胞染色强度和阳性细胞比例.肿瘤细胞染色 强度评分:0分,阴性(无染色);1分,弱染色(淡 黄色);2分,中染色(淡棕色);3分,强染色(深棕 色).阳性细胞比例评分:0分,无阳性细胞;1分, l%,9%;2分,10%,49%;3分,>50%.总评分 为阳性细胞染色强度评分×阳性细胞比例评分. 取全组评分的中位数为cutoff点,评分大于此中位 数为ERCC1高表达组,评分小于此中位数为 ERCC1低表达组.全组评分的中位数为3(评分范 围为0,9),评分>3为ERCC1高表达组,评分? 3为ERCC1低表达组. 1.3统计学方法采用SPSS16.0统计学软件进 行统计学处理,以P<0.05为差异有统计学意义. 2结果 2.1随访结果29例术前放化疗加手术患者随 ,中位随访时间16.5 访截止日期为2009年12月 个月(2,101个月),截止到末次随访,全组2l例 仍然生存,8例失访,随访率为91.8%. 2.2同期放化疗疗效结果全组接受根治性同 期放化疗69例,术前同期放化疗29例,无治疗 相关性死亡.放化疗后临床疗效评估CR9例, PR46例,sD40例,PD3例,有效率(CR+PR)为 56.1%. 2.3ERCC1表达与食管鳞癌临床病例特征的 关系xz检验或Fisher精确概率检验结果表 明,在不同分化程度,肿瘤部位,T分期,N分 期,M分期中,ERCC1表达水平未见统计学差 异,见表1. 2.4ERCC1表达与食管鳞癌放化疗反应的关 系xz检验结果表明ERCC1高表达组的放化 疗有效率为53.2%.ERCC1低表达组的放化疗 有效率为58.8%,两组的有效率无统计学差异(x =0.315,P=0.575).见表2. 2.5生存分析全组共98例患者的3年生存率 为30.7%,中位总生存期为l9个月.根治性放化疗 组共69例,3年生存率为25.3%,中位总生存期为 18个月.其中ERCC1高表达患者33例,中位总生 存期15个月,ERCC1低表达患者36例,中位总生 存期21个月,两组患者的总生存期无统计学差异 表1ERCC1表达与食管鳞癌临床病理特征的关系例 表2ERCC1表达水平与食管鳞癌放化疗反应的关系例 (尸=0.141);术前放化疗组共29例,3年生存率为 45.2%,中位总生存期为31个月,其中ERCC1高表 达患者l3例,中位总生存期15个月,ERCC1低表 达组16例,中位生存期41个月,两组患者的总生 存期无统计学差异(P=0.431).见图l. 3讨论 晚期食管癌的化疗目前尚无标准方案,但 NCCN推荐方案多为铂类药物联合化疗方案如5一 l. .8 霆. ? n2 0 实用医学杂志2OlO年第26卷第19期 020406080l000204060B0100 时问(月)时I可(胃) 注:A,根治性放化疗组;B,术前放化疗组 图1ERCC1表达水平分别在根治性放化疗组和术前放化 疗组与总生存率的关系 Fu,紫杉醇等,以往研究报道也多为铂类药物为基 础的联合化疗方案.可能会对放化疗疗效评价产 生影响. Kim等报道的108例新辅助治疗的食管鳞 癌患者ERCC1低表达患者是病理缓解的独立预 测因子(P<0.001).Warnecke.Eberz等RT.PCR 法检测36例食管癌患者的ERCC1表达情况,发 现ERCC1高表达患者对放化疗反应不敏感(P< 0.001).本研究结果与已有研究结果有所不同.推 断可能是由于ERCC1作为核苷酸切除修复复合 体的5核苷酸内切酶在各种肿瘤组织中表达水 平差异很大.首先,研究采用的免疫组化抗体及 染色情况差异,ERCC1表达情况评价标准不同, 年代久的标本可能会有抗原缺失,且由于内镜下 活检标本较小,可能不能替代对整块肿瘤的 ERCC1.表达水平评价.其次,采用的化疗方案不 同,病例数偏少.加之本研究同时纳入根治性放 化疗和术前放化疗,两组病例之间存在异质性, 但本研究中中期有效率ERCC1高表达患者有低 于低表达患者的趋势,下一步的研究需要排除混 杂因素.扩大样本量.由于ERCC1在食管鳞癌同 期放化疗中的相关报道较少,有待进一步深入研 究. 对一般肿瘤患者而言.肿瘤TNM分期是预测 患者生存期的一个有力和被广泛接受的标准.但 在肿瘤同期放化疗研究中.病理是否缓解也被认 为是影响预后的重要因素.因此,预测放化疗是否 缓解对预后的影响至关重要.Kim等[]研究了152 例内镜活检食管癌放化疗前标本中的ERCC1表 达情况.发现ERCC1阴性组中接受术前放化疗患 者的总生存率和无事件生存率均长于仅手术患者 (P=0.057和尸=0.042).在ERCC1阳性组中则 无.本研究中两组患者的生存曲线均显示出总生 存期在ERCC1高表达组和低表达组有分离的趋 势.两组中低表达组的中位总生存期均长于高表 一一mmaP一一一二一十十一一一 ddl— m,一百一nn4h一?删u一一 选选达选一}.表表裹表f.j一 一 二一 十十,一 1,,. r 一 实用医学杂志2010年第26卷第19期 达组.但是由于两组病例样本数较少,累积更多病 例可能会出现统计学差异,下一步需要收集大样 本同质病例进一步研究. 此外,研究表明食管癌中ERCCI的单核苷酸 多态性(singlenucleotidepolymorphism)也与放化 疗敏感性有关,Warnecke.Eberz等ll0]发现密码子 118号C/T基因型比T/T和C/C基因型更易放 化疗缓解(P<0.003).因此,对于ERCC1在铂类 药物为基础的同期放化疗食管鳞癌中的研究需 要进一步深入,本研究下一步需要加大样本数, 排除混杂因素,还可以分析ERCC1的SNP对放 化疗敏感性及预后的影响,以期准确分析ERCC1 在食管鳞癌铂类药物放化疗反应及预后中的临 床意义. 4参考文献 [1]FioricaF,DiBonaD,SchepisF,eta1.Preoperative chemoradiotherapyforoesophagealcancer:asystematicreview andmeta—analysis[J].Gut,2004,53(7):925—930. 『2]GebskiV,BurmeisterB,SmithersBM,eta1.Survival benefitsfromneoadjuvantchemoradiotherapyorchemotherapy inoesophagealcarcinoma:ameta—analysis[J].LancetOncol, 2007,8(3):226—234. [3]BergerAC,FarmaJ,ScottWJ,eta1.Completeresponseto neoadjuvantchemoradioIherapyinesophagealcarcinomais associatedwithsignificantlyimprovedsurvival[J].JClin, 2005,23(19):4330—4337. 3497 [4]BrticherBL,SteinHJ,ZimmermannF,eta1.Responders benefitfromneoadjuvantradiochemotherapyinesophageal squamouscellcarcinoma:resultsofaprospectivephase—II trial[J].EurJSurgOncol,2004,30(9):963-971. [5]龚玮华,丁红华,王理伟.切除修复交叉互补基因1的研究 进展[J].中外健康文摘:医药月刊,2008,5(5):305—308. [6]HwangIG,AhnMJ,ParkBB,eta1.ERCC1expression asaprognosticmarkerinN2(+)nonsmall—celllungcancer patientstreatedwithplatinum—basedneoadjuvantconcurrent chemoradiotherapy[J].Cancer,2008,113(6):1379—1386. [7]KimMK,ChoKJ,KwonGY,eta1.PatientswithERCC1- negativelocallyadvancedesophagealcancersmaybenefitfrom preoperativechemoradiotherapy[J].ClinCancerRes,2008, 14(13):4225—4231. [8]Wameeke-EberzU,MetzgerR,MiyazonoF,eta1.High specificityofquantitativeexcisionrepaircross—complementing 1messengerRNAexpressionforpredictionofminor histopathologiealresponsetoneoadjuvantradiochemotherapyin esophagealcancer[J].ClinCancerRes,2004,10(11): 3794—3799. [9]KimMK,ChoKJ,KwonGY,eta1.ERCC1predicting chemoradiationresistanceandpooroutcomeinoesophageal cancer[J].EurJCancer,2008,44(1):54—60. [1O]Warneeke—EberzU,VallbhmerD,AlakusH,eta1.ERCC1 andXRCC1genepolymorphismspredictresponseto neoadjuvantradi0chem0therapyinesophagealcancer[J:.J GastrointestSurg,2009,13(8):141l一1421. (收稿:2010—06—09编辑:袁宁) 患者男,农民,66岁.因左乳腺包 块切除8个月,包块复发,再次切除,病 检为乳腺肉瘤.于2008年9月5日入 院.患者于8个月前,因发现左乳腺外上 方有核桃大小包块,在当地医院切除包 块,术后未做病检,两周前,再次发现左 乳腺外上方又有核桃大小包块,到我院 就诊,门诊医生切除包块,行病理检查 为左侧乳腺肉瘤,为进一步治疗,收住 人院.查体:左乳腺外上像限见两条长 4am和3cm手术瘢痕.瘢痕后方触及质 韧组织,范围约2cm×3cm×3cm,左腋 集团 doi:10.3969d.issn.1o06—5725.2010.19.013 作者单位:678400云南省德宏州医疗 男性乳腺肉瘤1例 杨义明 窝可触及淋巴结数枚.大者直径约 , 1cm.患者术前胸片和腹部B超检查 未发现异常.患者于2008年9月10Et 行手术,按照乳癌改良根治术方法游离 切除左侧乳腺,游离至腋窝,触及腋窝处 直径约1am大小淋巴结数枚,将触及到 的淋巴结切除.术后病理:左乳腺恶性纤 维细胞瘤/多形细胞肉瘤:上下内外及基 底切缘均未累及,乳头部未见异常:腋 窝淋巴结未见转移(0/4枚).术后切口 愈合好,因经济原因,患者放弃化疗.于 2008年9月23日出院.出院后1年到 我院复查,未发现局部复发和远处转移. 讨论原发性乳腺肉瘤很少见.在 所有乳腺恶性肿瘤中占不到1%.这种 肿瘤多见于女性,男性乳腺肉瘤更为罕 见….该病例第一次在当地医院切除乳 腺包块,术后未做病检,导致肿瘤复发, 所以临床医生要引起注意,包块切除后 应常规病检.以免延误治疗.本病可发 生局部复发.肺转移及骨转移,尚没有 报道过出现淋巴转移.所以不建议行 淋巴切除术.本病例术前术中均可触 及到腋窝直径约1am大小淋巴结数 枚.于是将触及到的淋巴结切除,术后 病检亦未发现有淋巴结转移情况.本 病推荐的治疗方法为局部广泛切除或 全乳切除术.辅助化疗能提高无病生 存率.但对总体生存率没有明显改善. 参考文献 ,方志沂.现代乳腺疾病治 [1]宁连胜 疗学『M].北京:人民卫生出版社, 2007:679—683. (收稿:2010—04—0l编辑:王耀东)