胰高血糖素样多肽1的胰腺外作用

胰高血糖素样多肽1的胰腺外作用 胰高血糖素样多肽1的胰腺外作用 医学综述2011年4月第17卷第7期MedicalRecapitulate,ADr2011.V01.17.No.7 胰高血糖素样多肽1的胰腺外作用 张芳芳(综述),徐向进,,陈频'(审校) (1.福建医科大学福总临床医学院,福州350025;2.南京军区福州总医院,福州350025) 中图分类号:R587.1文献标识码:A文章编号:1006-2084(2011)07—1011-03 摘要:胰高血糖素样多肽1(GLP一1)是一种由肠道内分泌L细胞摄取营养素后分泌的肠促胰素. 它通过胰腺内分泌及胰腺外分泌两方面作用来发挥降低血糖,调节体内葡萄糖稳态作用.在胰腺, GLP一1促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌及合成,抑制胰高血糖素分泌,并且促进B细胞增殖再生,抑制 B细胞凋亡;在胰腺外,GLP一1抑制食欲,减慢胃排空,减少糖原合成,增加外周葡萄糖利用.此外, GLP一1还具有其他生物学作用,包括改善心肺功能,促进垂体激素分泌等.由于GLP一1作用的多效 性,使得其在糖尿病治疗中具有重要作用,并且在其他退行性疾病治疗中也可能具有潜在作用. 关键词:胰高血糖素样多肽1;胰腺外作用;2型糖尿病;治疗 ExtrapancreaticEffectsofGlucagon-likePepfide1ZHANGFang-fang,XUXiang-jin,CHE N Pinl'.(1.FuzhouGeneralHospital,FujmnMedwalUniversity,Fuzhou350025,China;2.Dep artmentofEn- docrinology,FuzhouGeneralHospitalofNanfingCommand,P,Fuzlmu350025,China) Abstract:Glueagon—likepoptide一1(GLP一1)isallineretinhormonewhichissecmtedfromentero-endo— crineLcellsinresponsetonutrientingestion.IthasshownimPortanteffectsonregulationofglucosehomeo— stasisbybothpancreaticandexn.a—pancreaticactions.suchasstimulatingglncose— dependentinsulinsecretion andinsulinsynthesis,enhancingperipheralstucoseoxidationandutilization,increasingl~cellproliferation andneogenesis,decreasinggceUaPoptosisandsluc~sonssecretion,andinhibitingappetiteandgastricempty— ing.Additionally,GLP一 1hasalsoshownotherbiologicalactivitiesincludingimprovementofcardiopulmonary systemfunctionandmod~ationofsomepituitaryhormonessecretion.AllthesepleiotropieactionsofGLP一1 havesuggestedithaveasignificantandPotentialeffectinthetreatmentofType2Diabetesandotherdegen— emtivediseases. K盯words:GLP一1;Extrapancreaticeffects;Type2diabetes;Treatment 胰高血糖素样多肽1(glucagon-likepeptide一1, GLP一1)是一种肠促胰素,在体内通过与GLP一1受体 结合而发挥作用.已证实,GLP一1在胰腺中具有促进 胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,刺激p细胞增殖 再生,抑制B细胞凋亡等作用,从而发挥糖代谢调节 功能.多年来各国研究者对GLP一1的研究多集中于 其在胰腺内的降糖作用,而近年来,随着GLP一1受体 在胰腺外多组织中(胃肠,心,肺,脑,肾等)被发现, 证实了GLP一1还存在一系列胰腺外作用.现重点对 GLP一1在胰腺外的作用予以综述. 1GLP-1概述 GLP一1是肠道L细胞分泌的一种肠促胰素,由胰 升血糖素原基因翻译后经特异性剪切生成.人类大 部分GLP一1循环生物活性形式为GLP一1(7,36)酰 胺,少量为GLP一1(7,37)形式.肠道内吸收的营养 物质可直接刺激GLP一1释放入血.天然GLP-1(7, 36)由于其N端存在二肽基肽酶1V(dipeptidylpepfi— dase4,DPP—IV)识别位点,由肠道释放入血后可被 DPP—IV迅速降解,形成无活性的GLP一1(9-36)形式. 2GLP一1的胰腺内作用 2.1GLP一1促进胰岛素的分泌和合成,抑制胰高血 基金项目:中华国际医学交流.基金会资助项目[21309-03-06?107(国)] ? 1011? 糖素的分泌1987年,Hoist 等发现GLP一1可刺激离体猪 胰腺组织分泌胰岛素.随后 的多项体内外研究表明, GLP-1在正常人和糖尿病患 者中均具有明显的促胰岛素 分泌作用,并且这种作用依 赖于血浆葡萄糖浓度. Zander等证实在2型糖尿 病患者中持续皮下注射6周 GLP一1能显着增加胰岛素分 泌.GLP一1促进胰岛素的合 成和分泌是通过环腺苷酸 (cyclicadenosinemonophos— phate,cAMP)依赖机制完成 的:GLP一1与其受体结合后,激活腺苷酸环化酶,增加 细胞内cAMP含量,从而诱导蛋白激酶A(proteinki— naseA,PKA)和cAMP调节的鸟嘌呤核苷交换因 子?活化,细胞分泌的细胞信号转导增加. GLP一1不仅能作用于胰岛B细胞,促进胰岛素 的合成和分泌,而且还可作用于胰岛仅细胞,抑制胰 高血糖素的分泌.这种抑制作用的机制尚不明确, 可能是由胰岛素释放增加和生长抑制分泌增多间接 引起的. 2.2GLP一1增加B细胞增殖分化,抑制p细胞凋亡 2型糖尿病的主要发病机制是胰岛B细胞数量的 减少和功能的下降,因而,近年来的大量研究都集中 在GLP一1对胰岛B细胞的促增殖,抗凋亡作用上. 已经证实GLP一1可刺激胰腺B细胞增殖和再生,抑 制其凋亡,从而能有效地保护胰岛B细胞功能. 这种作用机制涉及多个方面,目前尚未完全明确. 研究证实与磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI,K)途径,丝裂原活化蛋白激酶途径,蛋白 激酶C途径的活化及cAMP/PKA介导的胰十二指肠 同源盒基因1易位等有关. 3GLP-1的胰腺外作用 近年来的研究显示,GLP一1受体除了存在于胰腺 组织外,还广泛分布于其他多种组织中,如胃肠道, 医学综述2011年4月第l7卷第7期MedicalRecapitulate,Apr2011VoI.17N0.7 心肺,脑,肾,肌肉,脂肪,肝脏等,这些组织中的 GLP一1受体与GLP一1结合后可发挥多种生物学作用. 3.1GLP一1对胃肠道功能的影响在对动物和人体 的一系列研究中发现,GLP一1具有抑制胃肠运动,减 少胃液分泌,减缓胃排空的作用,参与"回肠制动"效 应.在对健康志愿者的研究中发现,空腹状态下,合 成的GLP一1在外周剂量依赖性地增加胃底部张力及 近端胃顺应性,抑制胃排空,并且还具有很强的抑制 胃酸和胰腺外分泌的作用'. GLP一1对胃排空的抑制作用是由迷走神经介导 的,迷走神经通路在依赖GLP一1的食欲抑制信号传 递中具有重要作用.GLP一1刺激投射至丘脑下部核 的迷走神经外周传人神经纤维,如切断大鼠迷走传 人神经可消除GLP一1对胃排空的抑制作用?. 3.2GLP一1对心血管系统的作用已证明,GLP一1 对心血管系统有保护作用.一方面,体质量超标和 肥胖是重要的独立心血管危险因素,GLP一1通过中枢 和外周作用减少摄食,减轻体质量,可能改善此危险 因素,具有保护心血管的作用.另一方面,由于心肌 细胞,血管内皮上均存在GLP-1受体,GLP一1与其结' 合,具有提高心肌正性肌力,促进心肌摄取葡萄糖, 抑制心肌细胞凋亡,降低缺血/再灌注损伤,改善血 管内皮功能以及舒张血管等作用?.一项针对充 血性心力衰竭48h注射GLP-1的研究表明,GLP一1 可改善心力衰竭动物及急性心肌梗死患者的射血分 数和左心室功能?.GLP-1对缺血心肌保护作用的 机制目前尚不完全明确,研究表明主要与心脏GLP—l 激活PKA和PI3K有关,PKA和PI3K活化后,导致其 磷酸化,并促进凋亡相关基因的灭活,从而发挥抗凋 亡作用''. 3.3GLP一1对神经系统的作用大脑的许多区域, 特别是下丘脑周围室旁核和弓状核中都存在GLP一1 受体.Kinzig等?证实,脑干尾部和下丘脑内的 GLP-1受体直接参与控制食物摄人量.餐后血浆 GLP-1水平增加,作用于脑内的GLP一1受体,可引起 饱腹感,这对于肥胖2型糖尿病减轻体质量具有重 要意义. 由于对神经元细胞具有促增殖,再生和抗凋亡 作用,GLP一1已被视为一种神经营养及神经保护剂. 基因剔除GLP一1受体的小鼠显示出学习缺陷和明显 增强的神经损伤?.GLP一1受体激动剂对中枢神经 系统的保护作用,使得其在中枢神经退行性疾病,包 括阿尔茨海默病,血管性痴呆,脑卒中后痴呆及帕金 森病等的治疗中具有良好的开发前景. 研究证实,结状神经节神经元细胞中也存在 GLP-l受体表达,并且,GLP—l对大鼠缺乏维生素B 引起的感觉性周围神经病变有一定预防作用,故 考虑GLP一1对周围神经系统也存在潜在影响.研究 者们认为可将GLP一1用于神经性病变的治疗,包括 糖尿病相关性神经病变. 此外,研究还显示GLP一1可在多个层面调控下 丘脑?垂体轴活性.GLP-1可促进下丘脑促性腺激素 释放激素,血浆促黄体生成素,促肾上腺皮质激素释 放激素及垂体促甲状腺激素等激素分泌释放. 3.4其他作用 3.4.1GLP—I对肝脏,骨骼肌,脂肪组织的作用 GLP-1在肝脏,骨骼肌和脂肪组织中的作用主要是促 进合成代谢,如促进糖原合成和脂肪生成,抑制内源 性葡萄糖的产生,增加外周葡萄糖的摄取和利用,这 对糖代谢的调节及葡萄糖稳态的维持有重要 意义. 3.4.2GLP一1对肺部的作用在鼠和人类的肺组织 中均证实存在GLP一1受体表达.Vara等进行的 实验中,增加肺组织标本中的GLP一1,可使收缩的肺 动脉舒张,肺泡表面活性物质量增加.因而,可以推 测GLP一1有改善肺功能的作用. 4GLP?1在临床中的应用 GLP-1是一种生理性肠促胰素.除促进胰岛素 分泌,抑制胰高血糖素分泌,刺激B细胞增殖再生, 抑制p细胞凋亡的胰腺内分泌作用外,GLP一1还可 发挥抑制食欲,减慢胃排空,增加外周葡萄糖利用, 改善心肌缺血及肺功能,营养脑神经等多种胰腺外 作用.这些胰腺外作用对于临床上改善糖尿病所带 来的胃肠道,心血管,神经系统等并发症有重要作 用.但是,由于GLP一1在体内半衰期极短,仅为 1—2min,这使得其几乎不具备临床应用价值. 近几年发展起来的GLP一1受体激动剂艾塞那肽 (exenatide,商品名"百泌达"),由于结构上不具备 DPP一1V识别位点,在体内不被DPP,IV降解,可以保持 较高的生物活性及作用时间.临床研究证实,艾塞 那肽可有效控制2型糖尿病患者血糖水平,改善胰 岛素敏感性,减轻体质量,尤其在服用其他降糖药物 无效的2型糖尿病患者中,艾塞那肽仍可以降低血 糖,减轻体质量. 2010年上市的人GLP一1类似物利拉鲁肽(1ira? glutide),将GLP一1第34位赖氨酸替换为精氨酸,并 在第26位增加一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链,与人体 内天然GLP一1保持了高度同源性(97%),并且半衰 期长达12-14h.在全球40多个国家的4000多例 糖尿病患者中进行的LEAD(LiraglutideEffectand ActioninDiabetes)研究证明,利拉鲁肽不仅能有效保 护胰岛13细胞功能,促进胰岛素分泌,控制血糖,还 医学综述2011年4月第17卷第7期MedicalRecapitulate.Apr2011.Vo1.17,No.7 具有减轻体质量,调节血脂,降低收缩压和心血管风 险等作用,并且不增加低血糖风险圳. 综上所述,临床应用的GLP一1受体激动剂艾塞 那肽与GLP一1类似物利拉鲁肽,既保留了天然GLP一1 的生理作用,又延长了其在体内的半衰期,这都使得 GLP-1在临床上具有良好的应用前景. 参考文献 [1]ZanderM,Madsbads,MadsenJL,eta1.Effectof6一weekcoui~eof glucagon-likepeptide1onglycaemiccontrol,insulinsensitivity, andbeta-cellfunctionintype2diabetes:aparallel—groupstudy [J].Lancet,2002,359(9309):824-830. 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