甲状腺激素对成年脑的作用

甲状腺激素对成年脑的作用 中华老年多器官疾病杂志2007年2月第6卷第1期 ChinJMultOrganDisElderlyFeb2007Vol6No1?67? 甲状腺激素对成年脑的作用 童慧朱德发综述周江宁审校 甲状腺激素对胚胎及新生儿期脑的发育具有关 键作用,但对成年后大脑的作用存在争议.近年来 甲状腺激素对成年和老年期脑的作用越来越受到人 们的关注,现就此方面的研究现状综述如下. 1甲状腺激素的存在形式 三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine,T3)和四 碘甲状腺原氨酸(thyroxine,T)构成甲状腺素,主 要储存于甲状腺胶质细胞,在促甲状腺激素(thy— roid—stimulatinghormone,TSH)的作用下释放入 血液,T.和T的释放比例约为1:10,20.进入血 液以后的T3,T4以游离型和结合型(与血浆蛋白结 合)两种形式存在,游离型占很小部分(正常约 0.03T.和0.3T),对机体代谢起作用的甲状 腺素是游离型.由于血浆中与甲状腺素结合球 蛋白(thyroidbindingglobulin,TBG)结合较松,更 新较T4迅速,所以T.是甲状腺素的主要功能部 分.约8O的T4在脱碘酶的作用下,变为T.,这 是T.的主要来源.血浆T半衰期为7d,T.半衰 期为1.5d.20的T与T.在肝脏降解,经胆汁排 入小肠,在小肠内重吸收极少,绝大部分由小肠液进 一 步分解,随粪排出. 甲状腺素进入中枢神经系统的路径和机制尚不 完全清楚,以前的观点认为一种与T结合的转甲 状腺素蛋白(transthyretin,TTR)在甲状腺素穿过 血脑屏障进入中枢神经系统的过程中起到关键的作 用,但是Palha等n]的一项放射自显影研究却推翻 了这一论点,他们发现在不 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达TTR的小鼠与正 常小鼠的中枢神经系统内,甲状腺素的分布在统计 收稿日期:2006—10—30 作者单位:230022合肥市,安徽医科大学老年病学研究所(童慧,朱 德发),230026合肥市,中国科技大学生命科学院神经生物学 系(周江宁) 作者简介:童慧,女,1972年11月生,安徽凤台人,在读博士研究生, 副主任医师 通迅作者:周江宁,E-mail:jnzhou@ustc.edu.cn,Tel:0551— 3607658,Fax:055l一3600408 ? 综述? 学上是一致的.在中枢系统中,甲状腺激素的代谢 主要受2型脱碘酶(type1Iiodothyroninedeiodi— nase,D2)和3型脱碘酶(typeIniodothyronine deiodinase,D3)的调节.D2使T4一T3,和反T3 (reverseT3,RT3)一二碘甲状腺原氨酸(3,5一diio— do—L,thyronine,T2),D3使T4一RT3,和T3T2. D2在脑中主要定位在神经胶质细胞中,负责将T4 转化为]r3,脑中7O,8O的T.由此途径得到, 2O,3O的T.直接来自血液.D3主要存在于 神经元中,保护神经元不受过量的甲状腺激素的破 坏.相对于外周血液,脑组织中甲状腺激素的浓度 更为稳定,尤其是游离T.的水平. 2甲状腺激素发挥作用的分子机制嘲 一 般认为甲状腺激素是脂溶性激素,通过被动 扩散进入细胞膜和核膜.也有人认为]r3是被特殊 的转运蛋白通过主动运输方式由细胞外转运至细胞 内和核膜内,他们称这种转运蛋白为单羧酸转运体 8(monocarboxylatetransporter8,MCT8).1960 年以后人们注意到T.通过核受体作用于目的基因 在几乎所有组织里发挥作用.甲状腺激素受体 (thyroidhormonereceptors,TRs)有TRal,TRa2, TRt31,TRt32四种亚型.TRa2不能结合T3.TRs 与DNA上最靠近基因启动子区的一段对T.有反 应的区域(thyroidhormoneresponseelements, TRE)产生作用.目前认为TR与TRE结合为异二 聚体,首先形成核甾醇类激素受体(nuclearreceptor retinoidXreceptor,RXR).TR与TRE的结合无 论T.存在与否都会发生,在T.存在的情况下表现 为联合促进子(coactivators),在T.不存在的情况 下表现为联合抑制子(corepressors).另外,在神经 细胞,红细胞和血管平滑肌细胞上发现甲状腺激素 尤其是T还可以通过非核受体途径发挥作用,具 体途径不清楚,推测是经过细胞膜上信号转导系统, 快速地在数秒到数分钟内产生作用. 3甲状腺激素对成年实验哺乳动物脑的影响 成年脑中甲状腺激素直接作用的基因目前还没 ? 68?中华老年多器官疾病杂志2007年2月第6卷第1期ChinJMultOrganDisElderlyFeb2007Vol6No1 有确认.采用微列阵技术分析成年大鼠脑甲状腺激 素诱导的信使RNA的表达变化,发现磷酸二酯酶 (ectonucleotidepyrophosphatase/phosphodiesterase2, Enpp2),髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白(myelinoligo— dendrocyteglycoprootein,MOG),微管相关蛋白2(Mi— crotubuleassociatedprotein2,MAP2),生长激素 (growthhormone,GH),Ca2/钙依赖蛋白激酶口亚 单位(calmodulin-dependentproteinkinase13-subunit, CaMKID,神经特异蛋白PEP-19(Purkinjecellpro— tein,Pc?p4),一种钠依赖的神经转换器和髓磷脂相 关糖蛋白(asodium-dependentneurotransmitter andthemyelin-associatedglycoprotein,S-MAG) 的表达都显着增加.活化神经转换器诱导早期基 因一1和-7(activityandneurotransmitter—induced earlygenes一1and一7,ANIA一1和ANIA-7)以及鸟 嘌呤核苷结合蛋白1(theguaninenucleotide-bind- ingproteinone,Gnb1)的表达减低I3].也有其他文 献报道甲状腺激素不影响MAP2和CaMK?口的表 达,而影响Ca/钙依赖蛋白激酶4的表达_4].成 年鼠脑中一种脑特异性蛋白质的神经颗粒素(neu- rogranin,RC3)的基因表达受甲状腺激素的调控. RC3以钙离子作为第二信使在突触后事件中发挥 作用,与学习认知功能密切相关_5]. 成年大鼠的脑中,几乎所有部位都可以见到T. 的分布,TRal和TRa2也广泛分布在脑的各部分, 以海马,大脑皮层的颗粒层,嗅球为多.TR8主要 分布在垂体前叶,下丘脑室旁核为主,在新皮质和海 马区相对较少.脑中也有少量细胞不表达任何甲状 腺激素受体_6].大脑皮质,海马,纹状体是甲状腺激 素发挥作用的主要区域.而甲状腺激素对成熟小脑 的作用则不明显.具体表现在:(1)甲状腺功能减退 (甲减)时大鼠前额叶与颞叶神经细胞数目减少,海 马齿状回的神经细胞总数减少,CA1(CornuAm— monis1)区锥体细胞树突棘的密度减低,CA3(Cor— nuAmmonis3)区神经细胞出现数目减少和形态异 常l_7].大脑皮质突触蛋白的磷酸化也受甲状腺激素 的调控,T.浓度在100,1000nmol/L之间时增强 蛋白磷酸化最明显I8].甲减时大脑皮质的突触小泡 内的腺嘌呤核苷酸水解增加].甲减的大鼠海马内 基础总蛋白水平降低;钙调蛋白,CaMK?,RC3减 少,NMDA(N-methyl—D-aspartate)受体数目减少; 钙调磷酸酶含量增加.这些改变直接导致海马 CA1区长时程增强效应(1ong-termpotentiation, LTP)产生障碍I1.海人藻酸刺激后,甲减大鼠的 海马细胞兴奋性突触后电位和长时程增强电位减 弱口.纹状体,杏仁核内RC3的表达同样受甲状 腺激素的影响,这是甲状腺功能紊乱时出现情绪精 神障碍的物质基础. 甲状腺激素对成年脑中不同类型的细胞作用也 不同.神经干细胞和少突原始胶质细胞生长和分化 需要甲状腺激素,外源性地给予甲状腺激素会使成 年大鼠神经干细胞的数目增多,分化加快.成熟神 经细胞,神经胶质细胞上都有甲状腺激素受体的表 达,但甲状腺激素具体所起的作用不清楚.甲状腺 激素能够刺激髓鞘蛋白的产生,甲状腺激素注射能 使脱髓鞘病人脱失的髓鞘部分再生. 4成年后甲状腺功能异常对人大脑影响的临床研究 临床研究发现甲状腺激素与认知功能之间存在 密切联系.成年后发病的甲状腺功能异常的患者大 部分存在精神神经症状,如抑郁,焦虑,头痛,失眠, 注意力分散,记忆和学习能力下降,这些异常在甲状 腺激素恢复到正常水平后会明显减轻甚至消失.轻 度甲状腺功能减退的患者在神经心理测定评分试验 中的反应时间,词汇,数字广度,图形拼凑的分值较 对照组为低,即轻度甲状腺功能减退主要表现为需 要高度集中注意力的任务完成障碍.重度甲状腺功 能减退常具有典型的认知功能减退包括智力,记忆 力,注意力,理解力和计算力,听力,多种记忆量表检 查异常,严重者昏迷,并且有神经系统以外症状. 认知功能受损程度与甲状腺功能减退的严重程度和 病程长短成正比.轻度甲状腺功能亢进的患者主要 表现为注意力减退, 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 和实施任务出现困难.严 重的甲状腺功能亢进的患者会出现痴呆.因为病程 较短的轻度甲状腺功能亢进患者一般不存在记忆障 碍,所以轻度甲状腺功能亢进所导致的智力下降应 是过量甲状腺激素长期作用于脑的结果_1. 甲状腺功能紊乱引起认知功能减退的机制目前 还没有定论.影像学手段的不断丰富有助于人类本 身在体机制的研究.计算机断层扫描(Computed tomography,CT)和核磁共振(magneticresonance imaging,MRI)研究发现甲减病人的脑体积缩小,皮 质萎缩,脑沟增宽,脑室扩大;甲亢时脑体积增大, 认为与细胞渗透压和血液动力学改变有关_1. Constant等_1应用正电子发射计算机断层扫描 (positronemissiontomography,PET)分析1O例 甲状腺癌患者的脑皮质葡萄糖代谢,手术切除其全 部甲状腺组织而未用甲状腺素替代,既往无心理障 中华老年多器官疾病杂志2007年2月第6卷第1期 ChinJMultOrganDisElderlyFeb2007Vol6No1?69? 碍疾患,与正常对照组比较显示T.,T下降,TSH 升高,记忆量表得分降低23.4,其中2例脑皮质 血流量降低,皮质葡萄糖代谢降低.Forchetti等[1] 用单光子发射计算机断层扫描(SinglePhotonE— missionComputed,SPECT)对1例59岁患慢性淋 巴细胞性甲状腺炎合并甲状腺功能减退症患者研究 发现,Ta波幅度减低,测SPECT显示大脑和小脑 半球皮质血流灌注明显减少,应用左旋甲状腺素替 代治疗16d,TSH恢复正常,神经系统,身体症状, 体征,言语困难基本恢复,简易智力状态检查量表 (mini—mentalstateexamination,MMSE)得分恢复 至27/30,脑电图显示a波幅度部分恢复,SPECT 显示其血流灌注明显改善.我们用功能磁共振成像 (functionalmagneticresonanceimaging,fMRI)研 究证实甲状腺激素的不正常可以引起工作记忆的脑 功能的改变.不同甲状腺激素水平对工作记忆的脑 机制的影响不同.在亚临床甲状腺功能减退症 (subclinicalhypothyroid,SCH)病人中,相对低的甲 状腺水平导致整体性的工作记忆和注意力资源的整 体水平下降,工作记忆的下降主要表现在中央执行 系统.经过甲状腺激素替代治疗后,SCH病人的成 绩上升,脑功能表现正常,表明治疗可以改善SCH 病人的工作记忆,提示SCH需要治疗口. 5老年期甲状腺激素的作用特点 动物实验显示大鼠甲状腺随着年龄的增长,分 泌甲状腺激素的功能逐渐下降,血清总T和游离T浓度减低,T转化T.增多,T.浓度的改变还存 在争议.血清白蛋白结合甲状腺激素的能力减弱. 但年龄相关的甲状腺激素核受体和受体后改变的数 据较少.T注射后机体耗氧量随着年龄的增加而 减低.肝苹果酶是公认的甲状腺激素作用标志,不 管是基础状态还是T.注射后肝苹果酶都有随着年 龄增长而减少的趋势.另外也有一些依赖于甲状腺 激素的酶,如肝甘油磷酸盐酶,血清血管紧张素转换 酶也随着年龄的增加而减少,但这种减少与甲状腺 功能无关.甲状腺激素引起的心肌细胞肥大效应在 老年大鼠体内减弱,老年大鼠体内对Ta敏感的肌 质钙一ATP酶及肌球蛋白重链信使RNA的表达水 平也比青年大鼠低.但是也有人报道生理情况下, 年龄对心脏对甲状腺激素的敏感度没有影响.在细 胞培养情况下,老年脑细胞对T.的吸收度减低. 但在体情况下吸收率不变口. 同啮齿类动物不同的是,老年人的T降解减 慢,血清T浓度无改变,T3浓度下降.关于老年人 靶器官对甲状腺激素的敏感性的报道很少,其所起 的作用还处在推测阶段.有报道说老年男性外周血 红细胞钙离子一ATP酶对甲状腺激素的敏感性减 弱,在人外周血单核细胞上观察到随年龄减弱的T. 和T特异性的核结合能力下降[1.甲状腺功能异 常在老年人中常见,老年人甲状腺功能减退症的患 病率是0.5,5,而SCH的患病率是5, 20,多数为老年女性.甲亢在老年人群中的发病 率为0.5,2.3.老年甲状腺疾病的临床表现 与年轻人不同,起病隐袭,症状不明显.老年人患甲 状腺功能减退时最常见的症状是高血脂,便秘,充血 性心力衰竭,大细胞性贫血,神经系统症状如晕厥, 抽搐,小脑功能障碍,腕管综合征,模糊不清的关节 疼痛等也常见.60的人有抑郁,但很少出现精神 病.虽然多数作者认为甲状腺功能减退患者的注意 力,运动速度,记忆,视觉一空间识别能力明显减退, 老年人比年轻人更明显[2.但老年患者常多种疾 病共同存在,衰老,某些疾病或是药物既可以引起甲 状腺激素水平下降,本身也可导致智力下降,难以确 定导致智力下降的直接原因.而且相对于认知能力 的减退,老年甲状腺功能减退患者的精神症状如淡 漠,抑郁,焦虑症状更明显[2?.有很多报道低下的 甲状腺功能改善后老年患者的智力水平显示出明显 的提高,SCH的老年患者经过甲状腺激素补充治疗 后能提高认知功能.但也有人认为激素代替治疗不 能使有临床表现的老年甲状腺功能减退患者认知功 能得到明显改善,尤其是在长时间的激素替代治疗 以后.对SCH的激素替代治疗的作用存在更大争 议[2..虽然流行病学研究表明无论是甲状腺功 能减退还是甲状腺功能亢进都与阿尔茨海默病 (Alzheimer'Sdisease,AD)相关联,但不能确定这 是一种与疾病相对应的现象还是相关的发病因素, 因为T.能够抑制淀粉样蛋白基因的表达,Dz的活 性主要表现在星型胶质细胞,而AD早期也以星形 胶质细胞的病变为主,AD可能通过星形胶质细胞 影响到甲状腺激素的代谢[243.老年甲亢有淡漠, 嗜睡等特点,临床表现不典型,常被误诊为心脏病, 胃病等其他疾病,与认知功能损害之间的关系目前 还不清楚. 参考文献 [1]PalhaJA,NissanovJ,FernandesR,eta1.Thyroid hormonedistributioninthemousebrain:theroleof ?7O?中华老年多器官疾病杂志2007年2月第6卷第1期ChinJMultOrganDisElderlyFeb2007Vol6No1 [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [93 [1O] [11] [123 transthyretin.Neuroscience,2002,113:837—847. YenPM.Physiologicalandmolecularbasisofthyroid hormoneaction.PhysiolRev,2001,81:1097—1142. HaasMJ,MreyoudA,FishmanM,eta1.Microarray analysisofthyroidhormone-inducedchangesinmRNA expressionintheadultratbrain.NeurosciLett,2004, 365:14—18. KrebsJ,MeansRL,HoneggerP.InductionofCalm— odulinKinaseIVbythethyroidhormoneduringthe developmentofratbrain.JBiolChem,1996,271: 11055—11058. IniguezMA,Rodriguez—PenaA,IbarrolaN,eta1. Adultratbrainissensitivetothyroidhormone.Regu— lationofRC3/neurograninmRNA.JClinInvest, 1992,90:554—558 ConstantinouC,MargarityM,ValcanaT.Region- specificeffectsofhypothyroidismontherelativeex— pressionofthyroidhormonereceptorsinadultrat brain.MolCellBiochem,2005,278:93—100. MadeiraMD,SousaN,Lima-AndradeMT,eta1.Se— lectivevulnerabilityofthehippocampalpyramidalneu— ronstohypothyroidisminmaleandfemalerats.J CompNeurol,1992,322:501—518. SarkarPK,DurgaND,MorrisJJ,eta1.Invitrothy— roidhormonerapidlymodulatesproteinphosphoryla— tionincerebrocorticalsynaptosomesfromadultrat brain.Neuroscience,2006,137:125—132. BrunoAN,RicachenevskyFK,PochmannD,eta1. Hypothyroidismchangesadeninenucleotidehydrolysis insynaptosomesfromhippocampusandcerebralcortex ofratsindifferentphasesofdevelopment.IntJDev Neurosci,2005,23:37—44. LeePR,BradyD,KoenigJI.Thyroidhormoneregu— lationofN-methyl-D-asparticacidreceptorsubunit mRNAexpressioninadultbrain.JNeuroendocrinol, 2003,15:87—92. AlzoubiKH,GergesNZ,AlkadhiKA.Levothyroxin restoreshypothyroidism—inducedimpairmentofLTP ofhippocampalCA1:electrophysiologicalandmolec— ularstudies.ExpNeurol,2005,195:330—341. ZeitlhoferJ,SaletuB,StaryJ,eta1.Cerebralfunc— tioninhyperthyroidpatients.Psychopathology,psy— chometricvariables,centralarousalandtimepercep— tionbeforeandafterthyreostatictherapy.Neuropsy— chobiology,1984,11:89—93. [133RobertsCG.LadensonPw.Hypothyroidism.Lan— cet,2004,363:793—803. [14]DatridgeA,BarnardML,PuriBK,eta1.Changesin brainsizewithtreatmentinpatientswithhype~or hypothyroidism.AmJNeuroradiol,2002,23:1539— 1544. [15]ConstantEL,deVolderAG,IvanoiuA,eta1.Cere— bralbloodflowandglucosemetabolisminhypothy— roidism:apositronemissiontomographystudy.J ClinEndocrinolMetab,2001,86:3864—3870. [16]ForchettiCM,KatsamakisG,GarronDC.Autoim— munethyroiditisandarapidlyprogressivedementia: globalhypoperfusiononSPECTscanningsuggestsa possiblemechanism.Neurology,1997,49:623—626. [17]ZhuDF,WangZX,ZhangDR,eta1.fMRIrevealed neuralsubstrateforreversibleworkingmemorydys— functioninsubclinicalhypothyroidism.Brain,2006, 129:2923—2930. [18]MariottiS,FranceschiC,CossarizzaA,eta1.The agingthyroid.EndocrRev,1995,16:686—715. [19]FeartC,PalletV,BoucheronC,eta1.Agingaffects theretinoicacidandthetriiodothvroninenuclearre— ceptormRNAexpressioninhumanperipheralblood mononuclearcells.EurJEndocrinol,2005,152:449— 458. [2O]SmithCL,GrangerCV.Hypothyroidismproducing reversibledementia.Achallengeformedicalrehabili— tation.AmJPhysMedRehabil,1992,71:28—30. [21]GrabeHJ,VolzkeH,LudemannJ,eta1.Mentaland physicalcomplaintsinthyroiddisordersinthegeneral population.ActaPsychiatrScand,2005,112:286— 293. [22]HuestonWJ.Treatmentofhypothyroidism.AmFam Physician,2001,64:1717-1724. [233WekkingEM,AppelhcfBG,FliersE,eta1.Cogni— tivefunctioningandwell—beingineuthyroid,patients onthyroxinereplacementtherapyforprimaryhypot— hyroidism.EurJEndocrinol,2005,153:747—753. [24]SampaoloS,Campos—BarrosA,MazziottiG,eta1. Increasedcerebrospinalfluidlevelsof3,3,5"-triiodo— thyronineinpatientswithAlzheimefsdisease.JClin EndocrinolMetab,2005,90:198—202.