掌跖角化病及其致病基因研究进展

掌跖角化病及其致病基因研究进展 掌跖角化病及其致病基因研究进展 国外医学皮肤性病学分册2004年1月第30卷第1期FMedSciSecDermato[Venereol,January2!!.129 掌跖角化病及其致病基因研究进展 殷鑫浈张宝荣 摘要掌跖角化病是一组遗传方式不同,临床表现多样化的遗传性皮肤病.针对掌跖角化病 进行的连锁 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 和基因定位揭示了掌跖角化病的多种表型与基因型之间的相互 关系,为尚未解决 的相关遗传性皮肤疾病的基因研究提供思路,并为掌跖角化病的基因诊断和治疗提供依据. 关键词皮肤角化病,掌跖 随着分子生物学技术和分子遗传学的发展,多 个与掌跖角化病(palmoplantarkeratoderma,PPK)相 关的基因已经被定位;并在多个家系中检测到不同 的突变基因,提示了各种表型与基因型之间存在非 常复杂的关系.现将几型主要的PPK及其相关基 因情况作如下综述. 一 ,松解性掌跖角化病(EPPK) EPPK是一种常染色体显性遗传性皮肤病,常 表现为弥漫性,斑块状,有清晰红色边缘的角质增 厚,表面光滑,色黄,局限在掌跖处.1992年Reis 等…通过对一EPPK家系进行的家系连锁分析,将 该家族性EPPK的相关基因定位在染色体17ql1. q23上;此后对位于该区域的角蛋白9基因进行克 隆和序列分析,检测到该基因第1号外显子存在一 错义突变,导致角蛋白9第162位精氨酸被色氨酸 所替换即P.R162W.目前已明确角蛋白9基因突 变是发生EPPK的遗传基础J.已有的研究报道了 角蛋白9基因存在多种点突变形式,所有这些点突 变都发生在角蛋白9基因第1号外显子编码区,而 且这些突变都产生相似的临床表现.2002年Rugg 等对4个源自英国的EPPK家系进行研究,发现 其中3个家系存在P.M156V,P.R162W和P.R162Q 突变,而在另一个家系中存在p.V170M突变,这4 个点突变都位于角蛋白9螺旋杆状区1A片段内, 该片段在角蛋白中间纤维丝聚合过程中起重要作 用.此外,也有报道在EPPK家系中检测到角蛋白9 基因的第1362个碱基处发生3个碱基的插入,该 作者单位:310009杭州,浙江大学医学院第二附属医院神经内 科 本文主要缩写:PPK:掌跖角化病,EPPK:松解性掌跖角化病, PLS:Papollin—Lefevre综合征,DPPK:弥漫性掌跖角化病,MDM:Me[e— da病 ? 综述? 突变产生的表型与角蛋白9编码基因第1号外显子 突变所产生的表型相似J.这些发现都进一步确 证了角蛋白9基因突变与EPPK有直接关系.但最 近的一项研究报道了EPPK与角蛋白1基因突变有 关,该基因被定位在染色体12q13上,此类患者仅表 现为轻度的EPPK,从而推测疾病的严重程度可能 与突变位点有关. 二,Papollin-Lefevre综合征(PLS) PLS是一种少见的常染色体隐性遗传性皮肤 病,表现为弥漫性掌跖角化过度以及严重的牙周炎 所致的乳牙和恒牙过早脱落.Fischer等将本病 的遗传座位定位在染色体11q14上,与组织蛋白酶 c编码基因所在区域相同.Toomes等在8例PLS 患者中检测到组织蛋白酶C基因的突变,所有的患 者均为纯合的突变体,这些突变导致组织蛋白酶c 的活性几乎完全丧失,提示本病与11q14上组织蛋 白酶C的等位基因突变有关.最近Zhang等对3 个PLS家系的先证者进行组织蛋白酶C基因突变 分析,检测到包括C.96T>G(染色体第96位碱基胸 腺嘧啶被鸟嘌呤所替换)在内的4个突变;在一个 高加索家系患者中检测到C.415G>A和 C.1141delC突变;而在300个隐性对照者中未发现 有C.415G>A突变,提示该突变可能是该PLS家系 发病的原因,并排除相应核苷酸的人群多态性(指 基因组内特定核苷酸位置上存在两种不同的碱基, 其中最少一种在群体中的频率不小于1%)分布的 可能,明确该突变的特异性.上述研究报道均证实 PLS与组织蛋白酶C基因突变有苴接关系. 三,弥漫性掌跖角化病(DPPK) DPPK又称Thost-Unna综合征,属常染色体显 30国夕卜医学皮肤眭堂盟笙1月j鲞笙塑i!lol!!竺!!!!: 性遗传,多从婴儿期开始发病,常在掌跖处出现有红 色边缘的弥漫的过度角化,临床上很难与EPPK区 别,部分患者可合并鱼鳞病.Kimonis等将该疾病 基因定位在染色体12q上,与?型角蛋白基因族所 在区域相同,并检测到该区角蛋白1基因编码区有 一 点突变(P.K731I).奇怪的是角蛋白1基因在全 身各个组织都有表达,但是该家系的患者除脐周,乳 晕和乳头处角化过度及膝,肘部皮肤轻度异常外,病 损主要集中在掌跖处.随后Kelsell等?进一步确 定本病的遗传座位是在染色体12ql1一q13上,但与 既往报道的?型角蛋白编码基因所在的染色体区域 不同. 四,残毁性掌跖角化病 残毁性掌跖角化病又称Vohwinkel综合征,是 一 种罕见的常染色体显性遗传病.临床表现为掌跖 部皮肤呈弥漫性角化过度,表面呈蜂窝状小凹,手足 背皮损呈特殊海星状角化或条纹角质增生;趾(指) 发生纤维性收缩窄带,呈进行性趾(指)断症改变; 可以伴发先天性鱼鳞病,高频性耳聋,听觉丧失等. 通过基因组扫描,现至少已发现2个Vohwinkel综 合征相关位点.Maestfini等?对3个典型家系进 行家系连锁分析,将引起Vohwinkel综合征的相关 基因定位在染色体13ql1一ql2上,接近连接蛋白26 基因编码区,在这3个家系所有患者中都检测到 P.D66H突变,提示该编码区是发生点突变的热点 区域.最近另一基因位点被定位在染色体1q21上, 接近兜甲蛋白基因编码区,可能与鱼鳞病致病基因 存在一定连锁关系.A~strong等?对该区域的基 因进行突变分析,检测到该区第209位密码子处单 个碱基T插入,使得相应终止密码子发生错义突 变;随后0Dfiscoll等?对该区域的兜甲蛋白基因 进行连锁分析和突变位点研究,发现在兜甲蛋白羟 基末端单个G碱基插入导致其后的甘氨酸环及高 谷氨酰胺一赖氨酸区翻译编码框移位.上述研究说 明连接蛋白26或兜甲蛋白基因突变都可能导致 Vohwinkel综合征,但是前者常有听力损害,后者多 伴发鱼鳞病. 五,条纹状角化病 条纹状角化病是一种少见的常染色体显性遗传 性疾病,临床特征为条纹状皮损,多发生在手部,但 有时足趾部也可受累.本病遗传基因最初被定位在 染色体18q12.1一q12.2上,与桥粒芯糖蛋白,桥粒糖 蛋白等编码基因所在区域相同;此后研究发现在桥 粒芯糖蛋白编码基因中存在一剪接点突变;Hunt 等?对5个散发病例研究发现该基因存在显性遗 传突变,进,步证实本病与桥粒芯糖蛋白基因突变 有直接关系.而最近A~strong等?对另一家系进 行家系连锁分析发现一新的位点在染色体6p12上, 相关患者都携带有桥斑蛋白编码基因突变.上述研 究结果提示至少有两种亚型的条纹状角化病存在, 分别与桥粒芯糖蛋白基因和桥斑蛋白基因突变有 关. 六,Meleda病(MDM) MDM又名转移性掌跖角化病,属常染色体隐性 遗传.一般在出生时或婴儿早期发病,弥漫性皮损, 伴发红,扩展至手足背,持续多年或终生,体格与智 能发育障碍,常伴发多汗,短指,甲变化等.Fischer 等?通过对两大源自阿尔及利亚家系的10例患者 进行连锁分析,将该疾病基因定位在染色体8q上一 约3cM(cM是指遗传图谱上遗传距离的单位;在遗 传图谱上将表现为1%重组的两个基因座的距离定 义为1厘摩即1cM)的区域内;随后对多个源于阿 尔及利亚和克罗埃西亚患者的研究发现该区域存在 3种不同的突变形式包括点缺失突变,点插入突变 和点转换突变,相关患者都为纯合的突变体,且这些 突变都位于8q上一自动复制序列内,该自动复制序 列编码分泌性Ly一6/uPRA相关蛋白一1.最近 Ward等对两个MDM家系进行连锁和突变分析, 在该自动复制序列内除检测到已报道过的突变外, 还发现一新的错义突变.说明MDM和位于染色体 8q上的自动复制序列突变有着密切关系. 七,掌跖角化病伴发食管癌 掌跖角化病伴发食管癌属常染色体显性遗传, 表现为10岁以后在手掌和脚掌的受压处角化过度, 成年后发生食管癌,癌肿大多位于食管的下2/3处. 掌跖角化病伴发食管癌的致病基因被定位在染色体 17q上,遗传位置接近于I型角蛋白基因族.有研 究报道在35个散发食管鳞癌患者的基因组DNA 中,有69%在此区域内出现缺失现象,说明有一定 比例的食管癌是由该致病基因突变所致的.后来该 致病基因又被限定在染色体17q上一约4cM区间 内;最近Risk等?通过单倍体型分析将】7q25上 位点进一步缩小至一约2cM区间内,仅含0.5Mb. 0螯叠隧勰; 国外医学皮肤性病学分册2004年1月第30卷第l期 FMedSciSecDermatolVenereol,January2004,Vol30,No.1 八,PPK合并耳聋 PPK合并耳聋是一种罕见遗传性疾病,特征性 表现为感觉神经性耳聋和局限性或是弥漫性掌跖角 化病.目前已发现2个相关位点.已有的研究报 道,PPK合并耳聋与定位在13ql1-q12上的连接蛋 白26编码基因突变有直接关系;但Uyguner等在 单纯听力丧失,单纯PPK或两者兼而有之的患者中 都检测到连接蛋白26编码基因的错义突变 (P.R75Q),还发现携带p.R75W突变的个体可以 无听力丧失和/或PPK表现,故该突变作用还有待 进一步的商榷,考虑该区域可能存在至少3个有关 的疾病基因,不同基因突变型产生的临床表现存在 差异.此外有报道PPK合并耳聋患者中存在线粒 体基因突变,相关致病基因被定位在线粒体基因组 7445,7516区域内,该型属罕见x一连锁遗传. Martin等对一源自法国家系研究发现存在线粒 体基因组A7445G点突变,但是这些患者并不完全 表现为耳聋和PPK,故该型PPK合并耳聋的遗传基 因定位与突变情况还有待于进一步明确. 九,其他类型PPK 除上所述的几型PPK外,临床上还有钱币状掌 跖角化病,Olmsted综合征,播散性掌跖角化病伴角 膜营养不良,进行性掌跖角化病和症状性掌跖角化 病等,各自遗传基础不全相同,到目前为止,相关致 病基因的定位和突变情况尚不十分明确,有待于进 一 步的研究. 十,展望 利用人类基因组测序数据及生物信息学分析筛 选候选基因,通过对家系的突变检测和序列分析有 望检测到新的突变位点甚至克隆到致病基因,为基 因诊断和基因治疗提供理论基础.此外,PPK可同 时伴发耳聋,癌症等疾患,故相关PPK致病基因可 用作该类疾病的致病基因筛选的候选基因,为这类 疾病的基因研究提供新的线索. 参考文献 1ReisA,KustqrW,EckardtR,eta1.Mappingofageneforepider- molyticpalmoplantarkeratodermatotheregionoftheacidickeratin geneclusterat17q12-q21.HumGenet,1992,90(1-2):113—116 2BaleSJ,DiGiovannaJJ.Geneticapproachestounderstandingtheke— ratinopathies.AdvDermatol,1997,12:99—113. 3RuggEL,CommonJE,WilgossA,eta1.Diagnosisandconfirmation ofepidermolyticpalmoplantarkeratoderlnabytheidentificationofmu. tationsinkeratin9usingdenaturinghigh-performanceliquidchFoma- tography.BrJDermatol,2002,146(6):952—957. 4ColemanCM,MunroCS,SmithFJ,eta1.Epidermolyticpalmoplan- tarkeratodermaduetoanoveltypeofkeratinmutation,a3一bpin- sertioninthekeratin9helixterminationmotif.BrJDermatol,1999, 140(3):486—490. 51'e1Ton-KwiatkowskiA,PallerAS,ComptonJ,eta1.Twocasesofpri- marilypalmoplantarkeratoderlnaassociatedwithnovelmutationsin keratin1.JInvestDermatol,20o2,ll9(4):966—971. 6FischerJ,Blancher-BardonC,Prud"hommeJF,eta1.Mappingof Papillon—Lefevresyndrometothechromosomellq14region.EurJ HumGenet,l997,5(3):l56一l60. 7ToomesC,JamesJ,WoodAJ,eta1.Loss-0f_functionmutationsinthe cathepsinCgeneresultinperiodontaldiseaseandpalmoplantarkera? tosis.NatGenet,l999,23(4):42l一424. 8ZhangY,HartPS,MorettihJ,eta1.Biochemicalandmutationalal1. alysesofthecathepsincgene(CTSC)inthreeNorthAmericanfami- lieswithPapillonLefevresyndrome.HumMutat,2002,20(1):75. 9KimonisV,DiGiovannaJJ,YangJM,eta1.AmutationintheVl enddomainofkeratinlinnon-epidermolyticpalmar-plantarkerato- derma.JInvestDermatol,l994,103(6):764—769. 10KelsellDP,StevensHP,PurkisPE,eta1.Finegeneticmappingof diffusenon-epidermolyticpalmoplantarkeratodermatochromosome 12qll—q13:exclusionofthemappedtypeIIkeratins.ExpDerma- t0l,l999,8(5):388—391. 1lMaestriniE,KorgeBP,Ocana-SierraJ,eta1.Amissensemutationin connexin26,D66H,causesmutilatingkeratodermawithsensorineural deafness(Vohwinkelsyndrome)inthreeunrelatedfamilies.Hum MolGenet,l999,8(7):l237一l243. 12ArmstrongDK.McKennaKE.HughesAE.Anovelinsertionalmuta- tioninloricrininVohwinkel?Keratoderlna.JInvestDermato1.1998. 1ll(4):702—704. 130DriscollJ,MustonGC,McGrathJA,eta1.Arecurrentmutationin theloricringeneunderliestheichthyoticvariantofVohwinkelsyn. drome.ClinExpDermatol,2002,27(3):243—246. 14HuntDM,RickmanL,WhittockNV,eta1.Spectrumofdominant mutationsinthedesmosomalcadherindesmogleinl,causingtheskin diseasestriatepalmoplantarkeratoderlna.EurJHumGenet,200l,9 (3):197—203. 15ArmstrongDK,McKennaKE,PurkisPE,eta1.Haploinsufficiencyof desmoplakincausesastriatesubtypeofpalmoplantarkeratoderma. 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