[doc] 益气养阴法对肺癌患者外周血肿瘤免疫逃逸相关因子的影响

益气养阴法对肺癌患者外周血肿瘤免疫逃 逸相关因子的影响 AcTAUNIVERSITATISTRADITIONISMEDICALISSINENSISPHARM ACOLOGIAEQUESHANGHAIVo1.21No.3May.2007 益气养阴法对肺癌患者外周血肿瘤 免疫逃逸相关因子的影响 黄云胜?施志明z丁金芳z 1.上海市南汇区中心医院肿瘤科(上海201300) 2.上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科(上海200032) 【摘要】目的:观察益气养阴法对肺癌免疫逃逸的干预作用.方法:采用前瞻性随机对照研究方法,将60 例中晚期非小细胞肺癌气阴两虚型患者随机分为治疗组(n=30)和对照组(n=30),观察治疗前后外周血CD4+ CD25~r,CD8~CD28*Te,IL一10,sIL-2R,VEGF,sCD44v6,TGF~I表达的水平变化,并从肺癌患者瘤体变化,KPS 评分,中医证候疗效方面评价肺积方临床疗效.结果:与对照组相比,治疗组外周血CD4+CD25~r,VEGF, sCD44v6,TGF~I,IL一10,sIL一2R水平降低,CD8~CD28~c水平升高;在瘤灶的稳定率方面,治疗组优于对照 组:治疗组Kamofskv评分改善情况明显优于对照组;治疗组气阴两 虚证候改善明显优于对照组.结论:益气 养阴法可干预肺癌免疫逃逸,恢复机体的免疫监视作用,提高临床疗 效. 【关键词】肺肿瘤;益气养阴法;免疫逃逸;临床研究 【中图分类号】R730.52;R734.2【文献标识码】A【文章编号】 1008—861X(2007)03—0048—04 Bumet于1967年提出了免疫监视学说,认为机 体免疫系统通过细胞免疫机制能识别并特异地杀 伤突变细胞,使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清 除I1].但是,肿瘤细胞能够逃避宿主免疫系统的攻击 而在机体内进行性生长.肿瘤逃逸是决定肿瘤生 长,进展和转移的主要生物机制[z.因此,通过抑制 肿瘤逃逸相关因子,干预肿瘤逃逸,可能为中医药 治疗肿瘤的有效作用靶点之一.本课 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 采用前瞻性 随机对照方法,观察益气养阴法治疗非小细胞肺癌 fNSCLC1的临床疗效及其对外周血肿瘤逃逸相关因 子的影响. 1资料与方法 1.1病例选择 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 1.1,l纳入标准?符合原发性支气管肺癌诊断 标准与原发性支气管肺癌分期标准l6j以及气阴两 虚证诊断标准者[];?经病理学诊断证实;?年龄在 l8,75岁之间;?初次化疗;?卡氏评分>70分; ?无严重肝肾功能损害;?预计生存期在5个月以 上;?签署知情同意 书 关于书的成语关于读书的排比句社区图书漂流公约怎么写关于读书的小报汉书pdf ,自愿参加本研究,遵从试验 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 者. [作者简介]黄云胜(1970一),男,江西鄱阳人,博士,主治医 师,主要从事肿瘤病的中西医结合临床研究. 1.1.2排除标准?不符合诊断和纳入标准者; ?有严重的心脑血管系统疾病,血液系统疾病,泌 尿系统疾病,消化系统疾病,不能耐受试验研究者; ?精神障碍疾病者;?合并其他肿瘤,活动性结核 及其他严重感染性疾病者;?妊娠或哺乳期妇女; ?依从性差者. l_1.3剔除标准有以下情况之一者应退出:?试 验过程中患者要求退出试验者;?化疗及肺积方治 疗未达到疗程,剂量要求或资料不全者;?试验期 间进行了如生物治疗等其他治疗者(升白药除外); ?试验过程中出现严重的其他并发疾病者,病情恶 化,必须采取紧急措施者应退出试验.剔除病例应 进行相应的临床评价. 1.2临床资料全部病例来自2004年l1月至 2006年4月上海中医药大学附属龙华医院住院患 者.共观察了60例气阴两虚型非小细胞肺癌初次 化疗患者.将患者按入组序号以随机数字表法分为 治疗组和对照组.治疗组30例,其中男性l8例,女J『生 l2例,中位年龄58岁;分期为?A期8例,?B期 l0例,?期l2例;鳞癌l0例,腺癌l7例,腺鳞癌3 例.对照组30例,其中男性l7例,女性l3例,中位 年龄63岁;分期为?A期6例,?B期ll例,?期 l3例;鳞癌l2例,腺癌l6例,腺鳞癌2例.两组患者 上海中医药大学第2l卷第3期2007年5月 一 般情况比较,差异无显着性(P>0.05),具有可比 性. 1.3治疗方法两组患者均予常规及对症治疗, 如:疼痛者按WHO三级阶梯原则给药;干咳者予联 邦止咳露,痰咳者予复方甘草合剂,咳剧者予可待 因;骨髓抑制达?度及以上者,予集落细胞刺激因 子(G—CSF)至恢复正常;化疗前均予镇吐药物.治疗 组应用化疗同时口服益气养阴中药(肺积方),对照 组单纯应用化疗.化疗采用NP方案:长春瑞宾 25mg/m2dl,d8,顺铂80mg/m2.肺积方组方为:生黄 芪15g,北沙参30g,麦门冬12g,天门冬12g,茯苓 15g,石上柏30g,石见穿30g,鱼腥草15g,蚤休24g, 冰球子30go两组均接受相同的化疗方案,以28d 为1个疗程,连用2个疗程. 1.4观察指标及疗效评定标准 1.4.1近期疗效评定以病灶最大直径作为标准, 治疗开始前及完成两次化疗疗程后进行测定.近期 疗效:根据RECIST疗效评价标准[,分为完全缓解 (CR),部分缓解(PR),无变化(NC),进展fPD). 1.4.2生存质量评定参照《中药新药临床研究指 导原则》[]按Kam0fskv体力状况计分标准为指标. 1.4.3中医证候疗效评定参照《中药新药临床研 究指导原则》[]按症状轻重分为无,轻,中,重4级, 分别计0分,1分,2分,3分. 1.4.4肿瘤逃逸相关因子及检测方法观察指标 包括CD4+CD25+调节性T细胞(CD4+/CD25~rr), 血管内皮生长因子(VEGF),转化生长因子一B1 (TGF—B1),可溶性CDd4v6(sCD44v6),白介素一10 (IL一10).治疗前,后分别于清晨空腹抽取静脉血检 测各指标.其中外周血IL一10,VEGF,TGF一[31, sCD44v6,VEGF采用ELISA方法检测,CD4+CD251’r 表4两组肿瘤逃逸相关因子变化比较Ln:30,?s) 采用流式细胞仪检测. 1.5统计学方法采用SPSS11.5统计软件进行统 计分析.计量资料采用t检验,计数资料采用x检 验,等级资料组间比较采用Wilcoxon秩和检验. 2结果 2.1近期疗效两组间有效率无显着性差异(P> 0.05);治疗组瘤灶稳定率优于对照组(P<0.05).见 表1. 2.2中医证候改善情况治疗组气阴两虚症状总 改善率优于对照组(P<0.01).见表2. 2.3KPS评分治疗组KPS改善情况优于对照组 (P<0.01).见表3. 2.4肿瘤逃逸相关因子干预情况与对照组比较, 治疗组能显着降低外周血CD4CD25err,VEGF, TGF一[31,IL一10,sCD44v6水平(P<0.05或P< 0.01).见表4. 表1两组近期疗效比较(例) 组别nCRPRSDPD有效率(%)稳定率(%) 治疗组230414517.3978.26 对照组220381113.6350.00 注:与本组治疗前比较,AP<0.05:与对照组比较,P<0.05,$$P< 0Ol.下同! 表2两组气阴两虚证候改善情况比较(例) 3讨论 肿瘤逃逸是指肿瘤细胞逃脱机体免疫系统的 识别与杀伤.其机制涉及多种途径,多个环节.其中 可通过肿熘逃逸相关子(PHCD25CD4Crr,TGF— B1,IL一10,VEGF与sCD44v6等)逃脱机体的免疫监 视作用[10.--12]. ACTAUNIVERSITATISTRADITIONISMEDICALISSINENSISPHAR MACOLOGIAEQUESHANGHAIVo1.21No.3May,2007 CD4+CD25q’r细胞的鉴定被认为是近年免疫学 领域的重大突破,也是目前免疫学领域的研究热 点.研究证实,CD4+CD25细胞可通过分泌TGF— B1,IL一1O等多种免疫抑制因子参与免疫抑制作 用,对肿瘤效应性T细胞有明显抑制作用,在抗肿 瘤免疫中介导了肿瘤逃逸[引.WooEY等[]发现,肺 癌患者的CD4+CD25q’r细胞水平升高,可选择性抑 制免疫反应,促进肿瘤进展. 近来的研究证实VEGF可通过影响树突状细 胞(DC)的分化与成熟[,阻碍DC的抗原递呈功 能,进一步影响细胞毒性T细胞的扩增,活化及对 其肿瘤细胞的杀伤功能而发生肿瘤逃逸作用. CD44分子尤其是CD44异构体(如CD44v6)可 通过Fas表达异常,自身构型改变和抗肿瘤细胞凋 亡等途径参与肿瘤逃逸,逃脱机体对肿瘤细胞的免 疫杀伤[16].最近Takahashi等?提出,非小细胞肺癌 细胞表面CD44s的降低可以保护肿瘤细胞逃避肿 瘤杀伤细胞(包括活化的巨噬细胞等)的杀伤. TGF—B是最有效的免疫抑制因子,可通过作用 于IL一12传递途经抑制IL一12介导的T细胞增殖 [-s] .最近研究发现,TGF—B1还可阻止肿瘤浸润的 DC向引流淋巴结迁移,影响其抗原提呈作用,使肿 瘤细胞发生免疫逃逸[]. IL一1O是一种免疫抑制因子,可阻抑抗原递呈 细胞(APC)在肿瘤组织的浸润,分化,成熟及对抗原 的趋化反应等作用,使细胞毒性T淋巴细胞处于免 疫无能状态,而这种无能T细胞又能产生TGF—B, 加重免疫抑制状态,从而逃脱机体的免疫监视. 肺癌属中医学”肺积”,”息贲”等范畴,其发生 主要是由于正气虚损,阴阳失调,六淫之邪乘虚而 入,邪毒蕴肺,导致肺脏功能失调,肺气阻郁,宣降 失司,气机不利,血行受阻,津液失于输布,津聚为 痰,痰凝气滞,气滞血瘀,瘀阻络脉,于是痰气瘀毒 胶结,日久形成肺积.本病是一种全身属虚,局部属 实的疾病,虚则以气阴两虚为多见,因虚致病,因虚 致实,故”养正积自除”. 肺积方是依据气阴两虚为肺癌尤其是中晚期 非小细胞肺癌主要证型而确立的经验方.既往的临 床研究发现与单纯应用化疗相比,该方联合化疗可 以降低非小细胞肺癌血清VEGF水平,抑制NSCLC 患者发生远处转移,提高生存质量[2o].方中生黄 芪,北沙参用量相对较大,益气养阴,力大为君.其 中黄芪性微温,味甘,入肺,脾二经,入走表里,为 “补气诸药之最”,生用可托毒生肌.沙参味微苦,气 微寒,体质轻清,气味微薄,具轻扬上浮之性,走上 焦,专补肺阴清肺火;且取匕”者质坚性寒,清肺热 养肺阴.与黄芪配伍可达补气而不补火,滋阴清泄 而不滋腻.二者为君,尤为相宜,为北宋徐之才《雷 公药对》所推崇.二冬中,天门冬味厚,上能入肺,下 能走肾,具清肺降火,滋阴润燥之力,有”统理肺肾 火燥为病”之说,能”主肺气咳逆,喘息急促,除热, 通肾气”(《药性论》).麦门冬味甘,性微凉,气薄而 味厚,入肺经为养肺阴之常用药.二冬相伍,金水相 生,相得益彰,所谓”麦门冬兼行手少阴心,每每清 心降火,使肺不犯于贼邪,故止咳立效;天门冬复走 于足少阴肾,屡屡滋肾助元,令肺得全其母气,故消 痰殊功……故上而止咳不胜于麦门冬,下而消痰必 让于天门冬尔”(《本草蒙筌》).茯苓药性平和,甘淡 走脾,湿去而不伤阴,脾健而痰不复生.三者合和而 为臣,彰显君药滋阴降火,益气健脾之功.不治咳而 咳自止,不化痰而痰自退,皆为治本之道,使阴精输 于脾,上归于肺,通调水道.佐助以石见穿,石上柏 清热解毒,消肿散结,针对癌瘤本身而用,实为权宜 之计.鱼腥草入肺经,清热解毒,为佐使药,引诸药 至病所.全方集甘寒清润轻清之品于一身,清而不 寒,滋而不腻,药性平和,充分考虑到肺为娇脏,位 于上焦,非轻不举,以及肺癌患者气阴两伤,癌毒难 化.该方蕴培土生金,金水相生于一体,共奏益气养 阴,清热解毒,消肿散结之功. 研究结果提示,益气养阴法可提高瘤灶的稳 定率,改善生存质量和中医证候;通过降低非小细 胞肺癌患者外周血CD4+CD25q’r,VEGF,TGF—B1, IL一10,sCD44v6水平,多途径干预肺癌肿瘤逃逸,恢 复机体的免疫监视作用,提高临床疗效.由于本次 研究标本量偏少,观察时间仅2个疗程,未观察生 存期,有待于在以后开展进一步研究. 参考文献: [1]BurnetFMT1leconceptofimmunologicalsurveillance.ProgExp TumotRes,1970,(13):1. 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[22]曹海青,李艳红,施志明.益气养阴方对非小细胞肺癌患者血管 内皮生长因子的影响[J].中国中西医结合杂志,2006,26(8):727. 编辑:刘芳 收稿日期:2007—01—07 EffectofTherapyofInvigoratingQiandNourishingYinonTumor ImmuneEscapeRelatedFactorsinPeripheralBlood ofPatientswithLungCancer HUANGYun-shengSHIZhi-mingDINGJin-fang 1.Depa~mentofOncology,CentralHospitalofNanhuiDistrict,Shanghai 2.CenterofClinicalOncology,LonghuaHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTCM ABSTRACTObjective:Toevaluatetheinterventioneffectoftherapyofinvigoratingqiandnourishingyinontumorimmune escape.Methods:Intheperspectiverandomizedcontrolstudy,sixtycasesofa smallcelllungcancer(NSCLC)with dvancednone— deficiencyofbothqiandyinwererandomlydividedintotwogroups:treatmentgroup(n=30)andcontrolgroup(n=30).Treatment groupwasven”FeijiRecipe”incombinationwithchemotherapy,andcontrolgroupreceivedchemotherapyonly.Theefficacies wereassessedbyshort—termefficacy,Karnofskyperformancescore,thechangeofsymptomsoftraditionalChinesemedicine.The changeoflevelsofCD4CD25q’r,IL一 10,VEGF,sCD44v6andTGF[31inperipheralbloodwereobserved.Results:Incompari— sonwithchemotherapy,therapyofinvigoratingqiandnourishingyindown-regulatedthelevelsofCD4CD25q’r,VEGF, sCD44v6,TGF[31,IL一 10,improvedtheshort—termefficacy,KarnofskyperformancescoresandsymptomsoftraditionalChinese medicine.Conclusions:Therapyofinvigoratingqiandnourishingyinmayinterveneintumorimmuneescapeofpatientswith NSCLConmuhi-pathway. KEYWORDSNone-smallcelllungcancer;therapyofinvigoratingqiandnou rishingyin;immuneescape;clinicalobservation